T. C ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ

1 T. C ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ TÜMÖR BELİRTEÇLERİ VE KLİNİK KULLANIMLARI Hazırlayan Hanife DURSUN Danışman Yrd. Doç. Dr. Behzat ÇİMEN Biyokimya Anabilim Dalı Bitirme Ödevi Mayıs 2013 KAYSERİ

i BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK Bu çalışmadaki tüm bilgilerin, akademik ve etik kurallara uygun bir şekilde elde edildiğini beyan ederim. Aynı zamanda bu kural ve davranışların gerektirdiği gibi, bu çalışmanın özünde olmayan tüm materyal ve sonuçları tam olarak aktardığımı ve referans gösterdiğimi belirtmek isterim. Hanife DURSUN

ii Tümör belirteçleri ve klinik kullanımları adlı Bitirme Ödevi Erciyes Üniversitesi Lisansüstü Tez Önerisi ve Tez Yazma Yönergesi ne uygun olarak hazırlanmış ve Biyokimya Anabilim Dalında Bitirme Ödevi olarak kabul edilmiştir. Tezi Hazırlayan Hanife DURSUN Danışman Yrd. Doç. Dr. Behzat ÇİMEN Biyokimya Anabilim Dalı Başkanı Prof. Dr. İlhan Demirhan ONAY: Bu tezin kabulu Eczacılık Fakültesi Dekanlığı nın. tarih ve. sayılı kararı ile onaylanmıştır.. Prof. Dr. Müberra KOŞAR Dekan

iii TEŞEKKÜR Bu bitime ödevinin gerçekleştirilmesinde tavsiye ve yönlendirmeleri yapan, karşılaştığım sorunların çözümünde deneyimlerinden yararlandığım danışman hocam Sayın Yrd. Doç. Dr. Behzat ÇİMEN katkılarından dolayı teşekkür ederim. Hanife DURSUN Mayıs 2013, Kayseri

iv TÜMÖR BELİRTEÇLERİ VE KLİNİK KULLANIMLARI Hanife DURSUN Erciyes Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi Biyokimya Anabilim Dalı Bitirme Ödevi, Mayıs 2013 Danışman: Yrd. Doç. Dr. Behzat ÇİMEN ÖZET Tümör belirteçleri kan, idrar, dışkı, diğer vücut sıvıları veya bazı kanserli hastaların dokularında bulunan maddelerdir. Tümör belirteçleri kanserin tanısında, tedaviye hastanın cevabının tesbit edilmesinde, takipte kullanılabilir. Tümör belirteçleri tek başına kanserin mevcut olduğunu göstermek için yeterli değildir. Bazen, kanserin olmadığı hastalık durumlarında da tümör belirteçlerinin düzeyleri normalden yüksek olabilir ve kanserli her kişi bir tümör belirteci yüksek düzeyde sahip olmayabilir. Bu çalışmada birçok tümör belirteçleri ve klinik kullanımları sunulmuştur. Anahtar Kelimeler: Tümör Belirteçleri, Tümörler

v TUMOR MARKERS AND CLINICAL USES Hanife DURSUN Erciyes University, Faculty of Pharmacy Department of Biochemistry Final Project, May 2013 Superviosr: Asst. Prof. Behzat ÇİMEN ABSTRACT Tumor markers are substances found in the blood, urine, stool, other bodily fluids, or tissues of some patients with cancer. Tumor markers may be used to help diagnose cancer, predict a patient s response to certain cancer therapies, check a patient s response to treatment, or determine whether cancer has returned. Tumor markers alone are rarely enough to show that cancer is present. Sometimes, noncancerous diseases can also cause levels of certain tumor markers to be higher than normal and not every person with cancer may have higher levels of a tumor marker. In this research many types of tumor markers and clinical applications are presented. Key Words: Tumor Markers, Tumors

vi İÇİNDEKİLER BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK... i KABUL ONAY... ii TEŞEKKÜR... iii ÖZET... iv ABSTRACT... v İÇİNDEKİLER... vi TABLOLAR LİSTESİ... xi ŞEKİLLER LİSTESİ... xii KISALTMALAR... xiii 1. GİRİŞ VE AMAÇ... 1 1.1. Neoplazi/Tümör /Kanser... 1 1.2. Kanserin Tedavisi... 3 1.3. Dünyada Kanser... 4 1.4. Türkiye de Kanser... 4 2. GENEL BİLGİLER... 7 2.1. Tümör Belirteçleri (Marker/Markır/Belirteç/Belirleyici)... 7 2.2. Tümör Belirteçlerinin Bazı Önemli Özellikleri... 8 2.3. İdeal Tümör Belirtecinin Özellikleri... 9 2.4. Tümör Belirteçleri İle İlgili İstatistik Kavramlar... 11 2.5. Tümör Belirteçlerinin Sınıflandırılması... 12 2.6. Tümör Belirteçlerinin Klinik Kullanımı... 13 2.6.1. Tümör Belirteçlerinin Klinik Kullanımında Dikkat Edilmesi Gerekenler... 13 2.6.2. Tümör Belirteçlerinin Tanı Amaçlı Kullanımları... 15 2.6.3. Tümör Belirteçlerinin Tarama Amaçlı Kullanımları... 16 2.6.4. Tümör Belirteçlerinin Prognoz Tayininde Kullanımları... 18

vii 2.6.5. Tümör Belirteçlerinin Tedavi Sonrası Takipte Kullanımları... 19 2.6.6. Tümör Belirteçlerinin Takip Kriterleri... 20 2.7. Tümör Belirteçlerinin Uygulama Alanları Ve Yükselme Sebepleri... 22 2.7.1. AFP (Alfa Feto Protein)... 22 2.7.2. CEA (Karsinoembriyonik Antijen)... 22 2.7.3. PSA (Prostat Spesifik Antijen)... 23 2.7.4 PAP (Prostatik Asit Fosfataz)... 24 2.7.5. PALP (Plasental Alkalen Fosfataz, Regan İzoenzimi)... 24 2.7.6. HCG (Human Koryonik Gonadotropin)... 25 2.7.7. CT (Kalsitonin), Tirokalsitonin... 26 2.7.8. CA 125 (Kanser antijen 125)... 26 2.7.9. CA 19-9 ( Kanser antijen 19-9, GICA(Gastrointestinal kanser antijen))... 27 2.7.10. CA 15-3 (Kanser antijen 15-3)... 28 2.7.11. CA 72-4 (TAG 72)... 29 2.7.12. β-2-m (Beta-2 mikroglobulin)... 29 2.7.13. TPS: Doku polipeptid spesifik antijeni (Sitokeratin 18)... 30 2.7.14. LDH (Laktat Dehidrogenaz)... 30 2.7.15. TG (Tiroglobulin)... 31 2.7.16. ALP (Alkalen Fosfataz)... 31 2.7.17. Ferritin... 32 2.8. Over Kanserinde Tümör Belirleyiciler... 32 2.8.1. CA 125... 35 2.8.2. HE 4 ( Human Epididymis protein 4) ve CA 125... 38 2.9. Meme Kanserinde Tümör Belirteçlerinin Kullanımı... 40 2.9.1. Östrojen ve Progesteron Reseptörleri... 41 2.9.2. CA15-3... 43 2.9.3. BR (CA) 27. 29... 44

viii 2.9.4. EGFR (Epidermal Büyüme Faktör Reseptörü, HER1)... 45 2.9.5. Neu HER-2 (ErbB2/c-erbB2/HER-2/neu)... 46 2.9.6. CEA... 46 2.9.7. MCA... 47 2.9.8. TPA... 48 2.9.9. Katepsin D... 48 2.9.10. TPS... 48 2.9.11. p53... 49 2.9.12. Poliaminler (Putrescine, Spermidine, Spermine)... 50 2.9.13. ps2... 50 2.9.14. TATI (Tumour-Associated Trypsin Inhibitor)... 50 2.9.15. Ferritin... 51 2.9.16. PHI (Phosphohexose Kornerase)... 51 2.9.17. CA 549... 52 2.9.18. TN (Tetranectin)... 52 2.9.19. CAM 26 (Carcinoma-Associated Mucin Antigen) and CAM 29... 52 2.9.20. PSA... 52 2.10. Akciğer Kanserinde Kullanılan Tümör Belirteçleri... 53 2.10.1. Akciğer Kanseri Çeşitleri... 54 2.10.1.1. Skuamöz Hücreli Karsinom... 54 2.10.1.2. Adenokarsinom... 55 2.10.1.3. Küçük Hücreli Akciğer Karsinomu (KHAK)... 55 2.10.1.4. Büyük Hücreli Akciğer Karsinomu... 55 2.10.1.5. Karsinoid Tümörler... 55 2.10.2. Akciğer Kanserinde Kullanılan Tümör Belirteçlerinin Sınıflandırılması... 57 2.10.3. NSE... 58 2.10.4. ACTH ve İlgili Hormonlar... 60

ix 2.10.5. Korionik Gonadotropin (HCG) ve Korionik Somatomammotropin (HSG)60 2.10.6. Kalsitonin (CT) ve Paratroid Hormon (PTH)... 61 2.10.7. CEA... 61 2.10.8. ADH (Antidiüretik Hormon)... 61 2.10.9. B (Bombezin)... 62 2.11. Hepatomada Kullanılan Tümör Belirteçleri... 62 2.11.1. AFP... 63 2.12. Mide Kanserinde Kullanılan Tümör Belirteçleri... 64 2.13. Kolorektal Kanserlerde Tümör Belirteçleri... 66 2.13.1. CEA nın Kolorektal Kanserde Kullanımı... 68 2.14. Pankreas Kanserinde Kullanılan Tümör Belirteçleri... 70 2.15. Kemik Hastalıklarında Kullanılan Tümör Belirteçleri... 72 2.15.1. Kemik Markırlarının Klinik Kullanımları... 72 2.15.2. Alkalen Fosfataz, Ostaz (Kemik Alkalen Fosfataz)... 73 2.15.3. Osteokalsin... 74 2.16. Testis Tümörleri ve Testis Tümörlerinde Kullanılan Tümör Belirteçleri... 75 2.17. Prostat Kanseri ve Prostat Kanserinde Kullanılan Tümör Belirteçleri... 78 2.17.1. Prostat... 78 2.17.2. Benign Prostat Hiperplazisi (BPH) ve Prostat Kanseri... 78 2.17.3. Prostat Kanseri Tanısında, Taramasında, Prognoz Belirlenmesinde Kullanılan Belirteçlerin Sınıflandırılması... 79 2.17.4. Prostat Spesifik Antijen... 81 2.17.5. PSA Testinin Yapılışı... 84 2.17.6. Serum PSA Düzeyini Etkileyen Faktörler... 84 2.17.7. Yaşa Özgü PSA... 86 2.17.8. PSA Dansitesi... 87 2.17.9. PSA Velositesi... 87

x 2.17.10. Human Kallikrein 2 (HK2)... 88 2.17.11. Endoglin (CD 105)... 88 2.17.12. PHİ İndeksi (Prostate Health Index)... 89 3. SONUÇ... 91 KAYNAKLAR... 93 ÖZ GEÇMİŞ... 102

xi TABLOLAR LİSTESİ Tablo 1. Dünyada en sık görülen ölümcül hastalıkların % ölüm sıralaması... 4 Tablo 2. Tablo 3. Türkiye de çeşitli kaynaklara göre erkeklerde en sık görülen beş kanser türünün tüm kanserler içindeki göreceli sıklığı... 5 Türkiye de çeşitli kaynaklara göre kadınlarda en sık görülen beş kanser türünün tüm kanserler içindeki göreceli sıklığı... 5 Tablo 4. Yıllara göre tümör belirteçlerinin keşfi... 9 Tablo 5. Bazı tümör belirteçlerinin ilişkili olduğu kanserler ve yükselmesine neden olan klinik durumlar... 9 Tablo 6. Sık rastlanan solid tümörlerin ayırıcı tanısında kullanılan biyobelirteçler.. 15 Tablo 7. Tümör belirteçlerinin serum yarı ömürleri, üst limitleri... 19 Tablo 8. Tümör belirteçleri ve takibinde kullanıldığı tümör... 20 Tablo 9. Over kanseri için risk faktörleri... 32 Tablo 10. Over Kanserinde Tümör Belirteçleri... 33 Tablo 11. Epitelyal Over Kanserlerinde Kullanılan Tümör Belirteçleri... 33 Tablo 12. CA125 in yüksek olabildiği durumlar... 35 Tablo 13. Malign ve Benign Hastalıklarda % CA 125 Düzeyleri... 36 Tablo 14. Tümör belirteçlerinin over kanserinde sensitiviteleri... 38 Tablo 15. Benign hastalık ve over kanserinde HE4 ve CA125 düzeyleri... 39 Tablo 16. Akciğer kanseri çeşitlerinin görülme yüzdeleri... 55 Tablo 17. Akciğer kanserinde kullanılan hormon yapısındaki belirteçler... 56 Tablo 18. KHAK de tümor belirteclerinin tanıda ve nükste sensitiviteleri... 57 Tablo 19. Pankreas kanseri tanısında belirteçlerin sensitivitesi... 71 Tablo 20. Kemik Rezorbsiyon Belirteçleri... 73 Tablo 21. Testis tümörlerinde HCG ve AFP nin hücre orijinine göre dağılımı... 76 Tablo 22. AFP ve HCG değerlerinin yükselme nedenleri... 77 Tablo 23. Irklara göre yaşa özgü PSA (ng/ml) referans aralıkları... 85

xii ŞEKİLLER LİSTESİ Şekil 1. Kanser hücrelerinin oluşumu... 2 Şekil 2. Hiperplazi, displazi ve kanser... 3 Şekil 3. Türkiye'de 1998 yılında en sık görülen ölüm sebepleri... 4 Şekil 4. Fosfogliseratın Fosfoenolpirüvata Enolaz Enzimi ile Dönüşüm Reaksiyonu. 57 Şekil 5. Phi indeksi... 89

xiii KISALTMALAR ACTH ADH AFP ALP ASC ACT AM2 ASCO : Adenokortikopropik hormon : Antidiüretik hormon : Alfafetoprotein : Alkalen Fosfataz : Amerikan Kanser Derneği : α1-antikimotripsin : α2 makroglobulin : American Society for Clinical Oncology AMACR : Alfa-methylacyl-CoA-racemase β2m Ca c-psa : Beta-2 mikroglobulin : Kanser : Kompleks PSA CA 125 : Kanser antijen 125 CA 15-3 : Kanser antijen 15-3 CA 19-9 : Kanser antijen 19-9 CA 50 : Kanser antijen 50 CA 72-4 : Kanser antijen 72-4 CA 549 : Kanser antijen 549 CAM 26 : Carcinoma-Associated Mucin Antigen CEA : Karsinoembriyonik Antijen

xiv CD 105 CT CYFRA DRM ER EGTM EIA EGFR f-psa FDA GTN GICA : Endoglin : Kalsitonin, Tirokalsitonin : Sitokeratin Fragman : Dijital Rektal Muayene : Östrojen Reseptörü : European Group on Tumor Markers : Enzim immünoassay : Epidermal Growth Factor Receptor, Epidermal Büyüme Faktör Reseptörü, HER1 : Serbest PSA : Food and Drug Administration : Gestasyonel trofoblastik neoplazilerin : Gastrointestinal kanser antijen HER2 : Human epidermal growth factor receptor 2 HE 4 : Human Epididymis protein 4 HCG hk11 : Human Koryonik Gonadotropin : Hippostatin HK2 : Human Kallikrein 2 HPL IL-6 KLK : Human plasental laktojen : Interleukin-6 : Kallikrein

xv KHAK LIA LDH MMP MUC-1 MCA MSH NIH NPD NSE NCCN NSGCT PAP PPD PALP PSA PSMA PR PTH PSAD : Küçük Hücreli Akciğer Karsinomu : Lüminesan İmmünoassay : Laktat Dehidrogenaz : Matrix Metalloproteinaz : Müsin Glikoprotein, Antijen : Mucin-like carcinoma assocîated antigen : Melanosit stimüle hormon : National Instutie of Health : Negatif Prediktif Değer : Nöral spesifik enolaz : National Comprihensive Cancer Network (Amerikan Ulusal Kanser Merkez Ağı) : Nonseminomatöz germ hücreli tümör : Prostatik asit fosfataz : Pozitif Prediktif Değer : Plasental Alkalen Fosfataz, Regan İzoenzimi : Prostat Spesifik Antijen : Prostate-Specific Membrane Antigen : Progesteron Reseptörü : Parathormon : PSA Dansitesi

xvi Phi PHI RIA SCCA TPA : Prostate Health Index : Phosphohexose kornerase : Radyoimmünoassay : Squamous Cell Carcinoma Antigen : Doku polipeptit antijen TPS : Doku polipeptid spesifik antijeni (Sitokeratin 18) TGF-β 1 : Transforming Growth Factor-Beta 1 t-psa TN TATI TRUS Tg UICC UPA VEGF : Total PSA : Tetranectin : Tümör İlişkili Tripsin İnhibitörü : Transrektal ultrasonografi : Tiroglobulin : International Union Against Cancer : Urokinaz Plazminojen Aktivasyonu : vascular endothelial growth factor

1 1. GİRİŞ VE AMAÇ 1.1. Neoplazi/Tümör /Kanser Tümörler Hippokrat (M. Ö. 460-377) zamanından beri bilinmektedir (1). İltihabın kardinal belirtilerini tanımlarken ilk kez Celsus (M. S. 10-25) şişlik karşılığı olarak Tumor sözcüğünü kullanmıştır. Bugün tümör için neoplasia ve malign tümörler içinde Hippocrat ın dediği gibi Karkinoma karkinos sözcükleri kullanılmaktadır (2). Neoplazi yeni bir doku oluşmasını ifade eder. Oluşan bu kitleye neoplazm denir. Aslen şişlik anlamına gelen tümör deyimi de neoplazm anlamında kullanılmaktadır. Tümör, normal dokuların gelişmesini aşan, normal dokulara uyum göstermeyen ve kendisini oluşturan uyaranın yok olması durumunda bile büyümeye devam eden anormal bir doku kitlesidir. Kanser terimi ise, tüm kötü huylu tümörleri kapsayan bir deyimdir (1). Kısaca bir hücreye kanser diyebilmek için: 1. Hücrelerin normal dışı bir çoğalma göstermesi 2. Bu yolla bir kitle oluşturması ve 3. Uzak yerlere yayılma potansiyelinde olması gereklidir (56, 59 ). Kanser, uzun zamanlı süreç ve dört zorunlu faz boyunca gelişir: 1. İndüksiyon fazı 2. İnsitu faz (lokal faz) 3. İnvazyon fazı 4. Disseminasyon fazı (5)

2 Kanserin, indüksiyon fazında saptanması idealdir. Ancak bilimsel olarak bu imkansızdır. Çünkü bu fazda kişide hiçbir bulgu yoktur. İkinci faz olan insitu fazda kanseri yakalamak, ikinci ideal seçenek olmaktadır (5). Çeşitli etkenlerle normal hücrelerden kanser hücrelerinin oluşumu Şekil 1 de gösterilmiştir (56). Şekil 1. Kanser hücrelerinin oluşumu Benign (selim, iyi huylu) ya da malign (habis, kötü huylu) tüm tümörlerin, çoğalan neoplastik hücreler ile bunlara çatı görevini sağlayan bağ dokusu ve kan damarlarından oluşan iki ana komponenti vardır. İnsan organizmasındaki tüm doku ve hücrelerden tümör gelişebilir (1). Hücre çoğalması ile ilgili patolojik olaylardan bir bölümü organizmanın yararına yöneliktir. Örneğin, herhangi bir zedelenme ya da hastalık sonucu dokuda yıkıma uğrayan hücrelerin yeri, o dokudaki diğer hücrelerin çoğalması ile doldurulmaya çalışılır (reperatif proliferasyon). Bu durum, hücre çoğalması ile ilgili olaylar zincirinin en başında yer almaktadır. Daha sonra hiperplazi, metaplazi ve displaziye kadar değişen olaylar gelir ki, bunların temel özelliiği geriye dönüşün olabilmesidir. Ancak displaziden geriye dönüş daha güçtür. Displazinin bir basamak ilerisinde ise geriye dönüşün mümkün olmadığı neoplazi gelmektedir (1). Hiperplazi bir doku ya da

3 hücrelerin normal sınırlar ötesinde çoğalmasıdır. Örneğin kan kaybından sonra kemik iliği hücrelerinin çoğalması gibi. Ancak, hiçbir zaman bir tümör oluşturmazlar. Vücutta hiperplazi gösteren dokulardan diğerleri epidermis, bağırsak epiteli ve lenf düğümleridir. Karaciğer ve böbrekte de hiperplazi olayı görülebilir. Hiperplazi endometrium gibi organlarda dikkati çeker bir kalınlaşmaya neden olursa da hormonal etkinin kaldırılmasından sonra olay normal hale dönmektedir. Diğer bir örnek de TSH artımına bağlı tiroid büyümeleri yani guatrlardır (2). Displazi sözcüğü düzeni bozulmuş gelişme anlamındadır. Olgunlaşmış hücrelerde şekil, çap ve organizasyon bozukluğu ile karakterli bir değişikliktir. Kronik irritasyonlar ve enfeksiyon etkisi ile meydana gelen bir değişikliktir. Displazi, hücrelerinin atipi derecesine göre hafif, orta, ağır derecede olmak üzere üç gruba ayrılır. Ağır displazi in situ Ca. olarak olarak değerlendirilmektedir (2). Şekil 2 de hiperplazi, hafif ve şiddetli displazi ve kanser oluşumu gösterilmiştir (57). Şekil 2. Hiperplazi, displazi ve kanser 1.2. Kanserin Tedavisi Kanser tedavisinde uygulanan yöntemler başlıca 3 ana başlık altında toplanabilir : 1. Cerrahi Girişim

4 2. İlaçla Tedavi ( Kemoterapi ) 3. Işınla Tedavi Neoplastik hücreler, önce cerrahi olarak veya radyasyon tedavisi ile azaltılır veya gelişimi yavaşlatılır. Bunu kemoterapi, immunoterapi veya bu tedavi yöntemlerinin birlikte kullanılması takip eder. Kanser kemoterapisinde amaçlanan, kullanılan ilaçlarla tümörün büyümesini engelleyecek ve farklı odaklarda yeniden gelişmesini ve hatta tümüyle ortadan kaldırılmasını sağlayacak sitotoksik etki sağlamaktır (4, 60). 1.3. Dünyada Kanser Dünyada kanser, ölümcül hastalıklar arasında ölüm sıklığı % 20.6 ile ikinci sıradadır. Tablo 1 de dünyada sık görülen öldürücü hastalıkların oranları verilmiştir (4). Tablo 1. Dünyada en sık görülen ölümcül hastalıkların % ölüm sıralaması Ölüm Nedeni % Koroner Kalp Hastalıkları 25.9 Kanser 20.6 Serebravasküler Hastalıklar 13.7 Pnömoni 8.0 Kronik bronşit 4.1 Kazalar 3.8 1.4. Türkiye de Kanser Türkiye'de 1998 yılında en sık görülen ölüm sebepleri arasında kanser %15'e yükselmiş ve %38 ile 1. sırada olan kalp ve damar hastalıklarını takip ederek en çok öldüren 2. ölüm sebebi olmuştur (3). Şekil 3 te Türkiye de 1998 yılındaki en sık ülüm sebeplerinin yüzdesi gösterilmiştir (3). Tablo 2 ve 3 te Türkiye de erkek ve kadınlarda kanser türlerinin görülme sıklığı gösterilmiştir (3).

5 Şekil 3. Türkiye'de 1998 yılında en sık görülen ölüm sebepleri Tablo 2. Türkiye de çeşitli kaynaklara göre erkeklerde en sık görülen beş kanser türünün tüm kanserler içindeki göreceli sıklığı Kanser Bölgesi Tüm Hastaneler (94) 1 Sağlık Bakanlığı 2 Tuncer 3 Kıdem 4 Bronş-Akciğer 27, 7 25, 7 38, 6 Mide 8, 5 8, 3 6, 1 5, 2 Lenfoma 7, 4 Prostat 6, 3 4, 0 Larinks 6, 4 6, 0 7, 8 6, 9 Deri 22, 6 Mesane 6, 6 7, 4 6, 8 Ağız boşluğu 5, 7 Kolorektal 4, 5 1 1994 yılında tüm hastanelerde yatan hasta kayıtlarına göre 2 Sağlık Bakanlığı Kanserle Savaş Dairesi'nin 1996 yılı verilerine göre 3 16 Patoloji merkezinin altı yıllık biyopsi kayıtlarına göre 4 İzmir Kanser İzlem ve Denetleme Merkezi 1993-1994 yılları kayıtlarına göre

6 Tablo 3. Türkiye de çeşitli kaynaklara göre kadınlarda en sık görülen beş kanser türünün tüm kanserler içindeki göreceli sıklığı Kanser Bölgesi Tüm Hastaneler Sağlık Bakanlığı (94)1 2 Tuncer 3 Kıdem 4 Meme 14, 9 23, 3 22, 6 26, 7 Uterus 10, 7 6, 5 Bronş-Akciğer 7, 2 3, 9 Serviks 3, 7 5, 9 Mide 6, 8 6, 7 3, 6 Lenfoma 6, 7 Over 5, 1 6, 4 Deri 20, 3 Yumuşak Doku 3, 7 Kolorektal 3, 9 5, 9 1 1994 yılında tüm hastanelerde yatan hasta kayıtlarına göre 2 Sağlık Bakanlığı Kanserle Savaş Dairesi'nin 1996 yılı verilerine göre 3 16 Patoloji merkezinin altı yıllık biyopsi kayıtlarına göre 4 İzmir Kanser İzlem ve Denetleme Merkezi 1993-1994 yılları kayıtlarına göre

7 2. GENEL BİLGİLER 2.1. Tümör Belirteçleri (Marker/Markır/Belirteç/Belirleyici) Tümör belirteçleri, ilgili tümör veya doku tarafından suprafizyolojik düzeylerde üretilen, biyokimyasal veya immünokimyasal yöntemlerle hastanın doku, kan veya diğer vücut sıvılarında kantitatif ölçümleri yapılabilen hormon, enzim, metabolit, immunglobulin veya protein yapısındaki maddelerdir (6, 8 ). Ayrıca tümörle ilişkili antijenler, onkogen ve onkogen ürünlerini de içerebilir (8). Tümör belirteçlerinin tayini, spektrofotometrik, nefelometrik, radyoimmünoassay (RIA), lüminesan immünoassay (LIA) ve enzim immünoassay (EIA) yöntemleri ile gerçekleştirilir (5, 14, 15). Tümör belirleyici olarak DNA, mrna ve proteindeki değişiklikler kabul edildiği gibi apoptozisi, angiogenesisi ve proliferasyonu gösteren belirleyiciler de kabul edilmektedir. Yapılan her testte doku, kan(plazma/serum), tükrük, idrar gibi tüm materyaller kullanılmaktadır. Kalitatif yöntem olarak immünohistokimya kullanılırken kantitatif yöntemlerin başında immünoassay gelmektedir. Son yıllarda ise mikroarray ve kütle spektrofotometrisi de tümör belirleyici araştırmalarında kullanılmaktadır (19). Serumda saptanan tümör belirteçlerini etkileyen faktörler : Tümöre ait faktörler : 1. Tümör yükü 2. Tümörün metabolik aktivitesi 3. Aktif sekresyonun etkisi 4. Tümör nekrozu

8 5. Apoptoz 6. Tümör perfüzyonu 7. Tümör vaskülarizasyonu (11) Tedaviye bağlı faktörler : 1. Tedavi efektivitesi 2. Başlangıç yükselmesi (etkin tedavide başlangıçta tümör yıkımına bağlı belirteç artışı olabilir. ) 3. Etkisiz tedavide sürekli yükselme (11) Metabolik parametreler : 1. Böbrek yetmezliğinde belirteç artar, 2. Karaciğer yetmezliğinde belirteç artar, 3. Kolestazda belirteç düşmez, artabilir, (11) Kullanılan test özellikleri : 1. Tümör belirteç değerleri kullanılan testlere aşırı bağımlıdır. 2. Değişik test sisteminde farklı sonuçlar alınır ( özellikle CEA, CA 19-9 da ) (11) 2.2. Tümör Belirteçlerinin Bazı Önemli Özellikleri 1. Başka dokularda ve kanserlerde sentezi en az düzeyde olmalıdır. 2. Hasta olmayanlarda sentezi minumum olmalıdır. 3. Başka dokularda ve kanserlerde sentez edildiğinde immünolojik özellikleri farklı olmalıdır. 4. Tümörün kitlesi ile orantılı sentez edilmelidir. 5. Tümörün aktivitesi ile orantılı sentez edilmelidir.

9 6. Yarı ömrü çok uzun olmamalıdır. 7. Çok küçük bir kanser hücresinde bile ölçülebilir miktarlarda belirteç üretilmelidir (7). 2.3. İdeal Tümör Belirtecinin Özellikleri 1. Yalnız tümör hücresi tarafından oluşturulmalı (9, 33, 61) 2. Araştırılan hastalığa tutulmuş tüm kişilerde pozitif olmalı (6, 9, 46, 65) 3. Sağlıklı insanlarda ve benign hastalıklarda negatif olmalı (9, 46, 65) 4. Ölçülebilen değerleri tümör kitlesi ile orantılı olmalı ve başka yöntemlerle tespit edilemeyen gizli hastalık durumlarında pozitif bulunmalı (6, 9, 33) 5. Ölçümü ucuz ve kolay olmalı (6, 9, 33, 46, 61, 65) 6. Plazma ve idrar düzeyleri kararlı olmalı (33, 65) 7. Kanserin tüm evreleri ile ilişkili olmalı (33) 8. Çok küçük konsantrasyonlarda bile saptanabilmelidir (33). İdeal bir tümör belirteci yüksek sensitivite ve spesifiteye sahip olmalı, tümör henüz küçük iken veya hasta asemptomatik iken tümörün tanınmasına ve küratif tedavinin yapılabilmesine olanak sağlamalıdır (8). Henüz ideal bir tümör belirteci yoktur (5, 11, 15, 65). HCG ve AFP nin sırası ile trofoblastik tümörler ve endodermal sinüs tümörü için ideal tümör belirteçleri olduğunu belirtmek yanlış olmaz. Bununla birlikte bu tümörlerin jinekolojik tümörlerin sadece az bir kısmının oluşturduğu bilinmektedir (18). İdeal bir belirteç son derece hassas ve kansere özgü olmalıdır. Buna göre ideal bir tümör belirteci bütün kanser türlerinde pozitif, kanser olmayanlarda ise negatif olması gereklidir. Bilinen kanser belirteçleri içerisinde bu özelliklere en yakın olanı CEA'dır (24). İlk bilinen tümör belirleyici 1846 yılında Henry Bence - Jones tarafından bulunan, multiple myelomalı hasta idrarında 50 C de çöken ve kaynatılınca kaybolan Bence -

10 Jones proteini monoklonal immunglobulinin hafif zinciridir ve halen tümör belirleyici olarak kullanılmaktadır (19). Tablo 4. Yıllara göre tümör belirteçlerinin keşfi Yıl Bilim Adamı Belirteç 1847 H. Bence Jones Bence-Jones proteini 1928 W. H. Brown Ektopik Hormon 1930 B. Zondek hcg 1932 H. Chushing ACTH 1949 K. Oh-Uti Kan grubu antijenleri ile ilişkili olanlar 1959 C. Markurt İzoenzimler 1963 G. I. Abeku AFP 1965 P. Gold ve S. Freeman CEA 1969 R. Heubner ve G. Todaro Onkogenler 1975 H. Kohler ve G. Milstein Monoklonal antikorlar 1980 G. Cooper, R. Weinberg ve M. Bishop Onkogen problar 1985 H. Harris, R. Sager ve A. Krudnon Suprasör genler Tablo 5. Bazı tümör belirteçlerinin ilişkili olduğu kanserler ve yükselmesine neden olan klinik durumlar Tümör Belirteci Normal Değeri Primer Tümör(ler) İlişkili Olduğu Diğer Kanserler Benign Durumlar CA27. 29 < 38U/mL Meme kanser Kolon, akciğer, mide, pankreas, over, prostat Meme, karaciğer ve böbrek hastalıkları, over kisti CEA < 2. 5ng/mL(sigara kullanmayanlarda) <5ng/mL (sigara kullananlarda ) Kolorektal kanser Meme, akciğer, mide, mesane, medullar tiroid, başboyun, servikal ve karaciğer kanserleri, lenfoma, melanoma Sigara içimi, peptik ülser, inflamatuar bağırsak hastalığı, pankreatit, hipotiroidizm, siroz, safra yolları tıkanıklığı AFP <5. 4 ng/ml Hepatocellular karsinom, non-seminamatous germ hücreli tümör Mide, safra yolları ve pankreas kanserleri Siroz, viral hepatit, gebelik β-hcg <5mIU/mL Nonseminamatous germ hücreli tümörler, trofoblastik hastalıklar Nadiren gastro-intestinal kanserler Hipogonadal nedenler ve marihuana kullanımı

11 CA125 <35 U/mL Over kanseri Endometrium, tubal, meme, özofagus, mide, karaciğer ve pankreas kanserleri PSA <4 ng/ml Prostat kanseri Yok Menstruasyon, gebelik, fibroid over kistleri, pelvik inflamasyon, siroz, asit, plevral ve perikardiyal effüzyonlar, endometriozis Prostatit, benign prostat hipertrofisi, prostat travması, ejekulasyon sonrası 2.4. Tümör Belirteçleri İle İlgili İstatistik Kavramlar Tümör belirteçleri ile ilgili sonuçların iyi anlaşılması için klinikte kullanılan bazı istatistik terimlerinin tanımlanması gereklidir. Bunlardan bazıları : Gerçek Pozitif: Bir toplumda kanserli olduğu başka yollarla (altın standart ) saptanmış hastalardan pozitif test soncu verenlerin sayısı (7) Yalancı Pozitif: Bir toplumda kanserli olmadığı halde pozitif test sonucu verenlerin sayısı (7) Gerçek Negatif: Bir toplumda kanser olmayan ve test sonucu negatif olanların sayısı (7) Yalancı Negatif: Bir toplumda kanserli olduğu başka yollarla (altın standart ) saptandığı halde test sonucu negatif olan hastaların sayısı (7) Duyarlılık: Bir testin kanser olan hastaları yakalama yeteneği (7, 22) Özgüllük: Bir testin kanser olmayan kişileri ayırabilme yeteneği (7, 22) Pozitif Prediktif Değer (PPD): Pozitif test soncu olan hastaların kanserli olma olasılığı, test aracılığı ile doğru tanı konmuş hastalara oranı (7, 22) Negatif Prediktif Değer (NPD): Negatif test soncu olan hastaların kanserli olma olasılığı, test aracılığı ile doğru tanı konmuş hastalara oranı (7, 22) Prevalans: Pozitif gelen bir testin doğru olarak kanserden dolayı olma olasılığı eğer test kanser prevalansı yüksek bir toplumda yapılırsa çok büyük oranda artar (22). Prevalansa değerine, örneğin bu testin sadece kanser tanısı aldığı bilinen veya kanser için risk faktörleri taşıyan hastalarda ve ayrıca da kanser varlığını düşündürtmüş olan görüntüleme tekniklerinin kullanıldığı çalışmalarda ulaşılabilir (22).

12 Gerçek Pozitif DUYARLILIK = -------------------------------------------------------------x 100 (7, 9) GERÇEK POZİTİF + YALANCI NEGATİF ( hastalıkta pozitiflik ) YALANCI NEGATİF ÖZGÜLLÜK = ----------------------------------------------------------------x100 (7, 9) YALANCI POZİTİF + GERÇEK NEGATİF ( sağlıkta negatiflik ) GERÇEK POZİTİF PPD = -------------------------------------------------------------------- x100 (7, 9) GERÇEK POZİTİF + YALANCI POZİTİF GERÇEK NEGATİF NPD = ---------------------------------------------------------------------- x100 (7, 9) GERÇEK NEGATİF + YALANCI NEGATİF Tümör belirteçlerinin sınıflandırılması şu şekillerde olabilir: Protein tümör belirteçleri, Enzim tümör belirteçleri, Hormon tümör belirteçleri, Küçük molekül ağırlıklı bileşikler (sekrete edilen tümör antijenleri), Hücre yüzey reseptörleri, hücre belirteçleri, Karbonhidrat yapılı tümör belirteçleri, Plasental proteinler, Onkofetal antijenler, Monoklonal imminoglobulinler, Onkogenler, Süpresör genler (5, 14, 15, 61) 2.5. Tümör Belirteçlerinin Sınıflandırılması 1. Enzimler: PAP, NSE, LDH, ALP, CK (33, 65) 2. Hormonlar: Kalsitonin, ACTH, hcg, ADH, Gastrin, GH, PTH, Prolaktin (33)

13 3. Ektopik Üretilen Hormonlar: İnsan koryonik gonadotropini (hcg) İnsan plasental laktojeni (hpl), Seks steroidleri (E2, P, T), Üriner gonadotropin fragman (UGF)(65) 4. Onkofetal Antijenler: CEA, AFP, TPA, SCCA (33, 65) 5. Karbonhidratlar: CA 125, CA 15-3, CA 549, CA 27. 29 (33) 6. Kan Grup Antijenleri: CA 19-9, CA 50, CA 72-4, CA 242 (33) 7. Proteinler: NMP22 (transisyonel hücre karsinoması), C Peptid (İnsulinoma), Ig (multipl myeloma, lenfoma), Ferritin (karaciğer, akciğer, meme, lösemi)(33) Serum lipide bağlı sialik asit (SSA), Gebeliğe özgü glikoprotein 1 (SP1), Plasental proteinler (PP 5, 10, 11, 12) (65) 8. Reseptörler ve Diğerleri: Östrojen ve progesteron reseptörleri (Meme (Hormon tedavisine yanıt), Katekolaminler 9. Genler: Onkogenler (N-ras mutasyonu, K-ras mutasyonu, c-myc translokasyonu, ), Supresör Genler (p53 geni, retinoblastoma geni, BRCA-1, ) (33) 2.6. Tümör Belirteçlerinin Klinik Kullanımı 1. Neoplazi taranması 2. Kanser tanısı 3. Kanserin sınıflandırılması 4. Prognozun belirlenmesi 5. Tedavi izlemi 6. Rekürrens takibi 7. Metastaz takibi (9, 14, 33 ) 2.6.1. Tümör Belirteçlerinin Klinik Kullanımında Dikkat Edilmesi Gerekenler Tümör markırlarının klinikte kullanımında dikkat edilmesi gereken en önemli nokta söz konusu markırın sensitivite ve spesifitesinin ne olduğudur. Bir tümör markırı için %100

14 sensitif deniyorsa belli kanser tipi için tüm hastalarda bu ölçümün pozitif olması gerekir. Halbuki %100 spesifite benign veya nonneoplastik hastalıklar için değil, spesifik tümör tipi için identifiye edilmesi anlamına gelir. Sonuç olarak sensitivite gerçek pozitiflik, spesifite ise gerçek negatifliği gösteren önemli parametrelerdir (13). Bütün diagnostik testler gibi, tümör belirteçleri de klinik durumlarda klinisyene diğer bulgu ve test sonuçları ile birlikte yardımcı olan testlerdir. Tümör belirteç sonuçları tanı, tedavi ve takip ile ilgili önemli klinik kararlar alınması gerekebilir. Risk belirlenmesi, erken kanser taraması, tanısının kesinleştirilmesi, prognozun belirlenmesi, tedavi seçimi ve hastalık rekürrensi ya da progresyonu için takip aşamasında tümör belirteçleri kullanılır (18). Tümör belirteci sonuçları değerlendirilirken uygun referans aralıkları bilinmelidir. Tedavi öncesi base-line değeri bilinmelidir (14, 18). Referans aralığı içerisindeki artışlar anlamlı olabilir. Ölçümler arasında ne kadar değişimin önemli olduğu bilinmelidir. Genellikle %25 i geçen değişiklikler önem taşımakta ise de bu konudaki çalışmalar sürmektedir. Marker yarı ömürleri bilinmelidir ve eski sonuçlarla birlikte değerlendirme yapılması daha doğru olacaktır. Tablo 7 de tümör belirteçlerinin serum yarı ömürleri ve üst limitleri gösterilmiştir (22). Fizyopatolojik olaylara dikkat edilmelidir. CA-125 menstruasyon sırasında ölçülmemelidir, 2ile 3 kata varan artışlar görülebilir. Yine benign patolojik süreçlere örnek olarak kolestazın CA19-9 düzeylerini belirgin olarak yükseltebileceği verilebilir. Tümör markerlarının sonuçlarının yanlış rapor edilmesi veya yanlış çalışılması, diğer pek çok laboratuar testine göre hastalarda daha çok alarm etkisi yaratır (14, 18). Akreditasyonu yapılmış, sürekli kendini kontrol eden ve yenileyen laboratuarla çalışılmalıdır (18). Tümör belirleyiciler tanı amacıyla ve tarama testi olarak kullanılmaz. Tanı anında yükselme göstermemiş tümör belirteçleri takipte kullanılamaz (11). İstisnaları şunlardır: Tarama testi olarak kullanılmaz ( PSA, rektal muayene ve USG ile bağlantılı olarak 50 yaşından büyük erkeklerde tarama testinde kullanılır. )Primer tümör tanısı için kullanılmaz. Organ değişikliklerinde malignite tanısı için kullanılmaz. (β-hcg yükselmesi ise tanı koydurur. ) Semptomatik kişilerde ve risk gruplarında sınırlı olarak tanıda yardımcı olur. Hastalığın prognozunda hakkında sınırlı olarak yararlanılır: CEA düzeyi kolorektal kanserde prognoz hakkında bilgi verir, alfa-fp ve β-hcg düzeyleri, testis tümörlerinde prognozu belirlemede yardımcı olur, PSA prostat kanseri yaygınlığı ve tümör yükü hakkında iyi bilgi verir, β- 2-mikroglobulin düzeyi, multipl myelomda prognoza katkıda bulunur (11). Ülkemizde ve dünyada tümör belirteçlerinin gereksiz ve aşırı kullanımı söz konusudur. hedefe

15 yönelik olmayan tümör belirteçlerinin kullanımı sağlıklı kişilerde ve hastalarda anksiyeteye ve yararsız tetkiklere neden olmaktadır (12). Tablo 5 te bazı tümör belirteçlerinin ilişkili olduğu kanser ve diğer yükselme sebepleri gösterilmiştir (20). 2.6.2. Tümör Belirteçlerinin Tanı Amaçlı Kullanımları Doku veya serumdaki tümör belirteçlerinin önemli kullanım alanlarından biri yeni tanı konulmuş kanser hastasında kanserin doku orijinin belirlenmesidir. Ancak bu durumda tümör belirteci dokuya özgül olmalıdır. Buna en iyi örnek erkeklerde primeri belli olmayan az diferansiye tümörlerin tanısında kullanılan serum veya dokuda alfa-feto protein (AFP) ya da β-insan koryonik gonadotropin (β-hcg) tayinidir. Primeri belli olmayan kanser denilince fizik muayene, görüntüleme, rutin kan ve idrar tahlilleri ile histolojik mikroskopik analizlere rağmen primer tümörün lokalizasyonunun belirlenemediği kanserler akla gelmektedir. Tüm metastatik kanserlerin % 5-10 unda primer tayini yapılamamaktadır. Tedavisi mümkün olan primeri bilinmeyen tümörlerin bir kısmında tümör belirteçlerindeki yükseklik tanı ve tedavi yaklaşımında yardımcı olabilmektedir. Sıklıkla kullanılan belirteçler gestasyonel koryokarsinomlar için β- HCG, germ hücreli tümörler için β-hcg ve AFP, prostat kanseri için PSA, over kanseri için CA 125 ve meme kanseri için CA 15-3 yüksekliği olmaktadır (12). Amerikan Ulusal Kanser Merkez Ağı (National Comprihensive Cancer Network- NCCN) kılavuzları primeri belli olmayan metastatik kanser nedeniyle araştırılan her erkek hastada AFP, β-hcg ve PSA nın bakılmasını önermektedir (12, 53). Kadınlarda ise mediastinal tümörle başvuranlarda AFP ve β-hcg, peritoneal veya inguinal lenf nodlarında adenokanser metastazı saptananlarda CA 125, aksiler lenf nodlarında adenokanser tespit edilenlerde ise östrojen reseptörü (ER), progesteron reseptörü (PR) ve HER-2 tayinini önermektedir. Ancak bu alanda da tümör belirteçlerinin kullanımını sınırlayan haller bulunmaktadır. PSA ve tiroidektomi sonrası diferansiye tiroid kanser taramasında kullanılan tiroglobulin dışında bahsedilen belirteçlerin hiçbiri organa özgül değildir. Ayrıca gestasyonel trofoblastik hastalıkların tamamında yükselen β-hcg dışında hiçbir tümör belirteci ilgili malignitede % 100 yüksek saptanamamaktadır. Örneğin testisin nonseminomatöz germ hücreli tümörlerinin (NSGCT) % 20 sinde HCG ve AFP düzeyleri normaldir; ayrıca saf seminomların % 70 inde β-hcg negatiftir. Akciğer kanseri için dokuda TTF-1, kolorektal- doudenal kanserlerde CDX-2 ve mezotelyoma için dokuda S-100, melan-a ve HMB45 pozitifliği primer tümörün ayırıcı

16 tanısında yol gösterici olmaktadır. Tümör belirteçleri kanserin tanısal sürecinde çeşitli durumlarda ayırıcı tanı için de kullanılabilmektedir. Post-menopoze kadınlarda pelvik kitlelerin benign-malign ayırıcı tanısında CA-125 kullanımı önerilmektedir (12, 61). Premenopoze kadınlarda CA 125 daha az güvenilir hale gelmekteyse de pelvik kitle ile başvuran ve CA 125>200 U/L saptanan olgularda bir jinekolog onkolog ile konsültasyon önerilmektedir. Tümör belirteçleri bir tümörün farklı histolojik alt tiplerini birbirinden ayırmak için de kullanılabilir (12). Bu amaçla AFP ve β-hcg iki farklı germ hücre tümörü olan seminom ve nonseminomun ayırıcı tanısında kullanılmaktadır (12, 53). Örneğin nonseminomlu hastaların % 40-80 inde AFP veya β-hcg yüksek saptanmaktadır. Buna karşılık seminomda AFP normaldir; % 20-30 hastada β-hcg yüksek bulunabilir. Tümör histolojisi seminom ile uyumlu olan ancak AFP düzeyleri yüksek olan hastalar nonseminom gibi tedavi edilmektedir (12). Sık rastlanan solid tümörlerin ayırıcı tanısında kullanılan belirteçler Tablo 6 da gösterilmiştir (12). Tablo 6. Sık rastlanan solid tümörlerin ayırıcı tanısında kullanılan biyobelirteçler Kanser türü Meme kanseri Kolon/barsak kanseri Akciğer kanseri Melanom Over kanseri Prostat kanseri Erkek germ hücreli tm Kadında koryokarsinom Belirteç Dokuda ER, PR (bazı akciğer ve uterus kanserlerinde zayıf pozitif olabilir). Gross kistik hastalık proteini Dokuda CDX2 Dokuda TTF-1 (ayrıca tiroid kanserinde de pozitiftir, ancak tiroid ca. da tiroglobulin pozitifliği de vardır). Doku S100, Melan-A, HMB 45, MITF WT1 Kanda veya dokuda PSA, idrarda PCA3 Kanda veya dokuda AFP, β-hcg Dokuda PLAP Kanda veya dokuda β-hcg 2.6.3. Tümör Belirteçlerinin Tarama Amaçlı Kullanımları Tanıda kullanılan belirleyicilerin alt grubu olarak kabul edilen belirleyicilerdir ve populasyon içinde kanserli bireylerin belirlenmesinde yararlanılırlar. Bu tip belirleyicilerin sensitivite ve spesifisitesinin yüksek olması gerekmektedir. Çünkü spesifisitesi yüksek olan belirleyici populasyon içinde hakiki hastalıksız bireyleri ayırır ve buna doğru negatiflik adı verilir, % 100 olması gerekmektedir. Bir belirleyicinin

17 sensitivitesinin yüksek olması ise populasyonda hasta olan bireylerin doğru olarak tesbit edilmesinde önem taşır, yüzdesinin yüksek olması gerekmektedir (19). İstatistikte Receiver Operating Curve (ROC) adını verdiğimiz eğri yardımıyla tümör belirleyicinin sensitivitesini ve spesifisitesini gösterebiliriz. En uygun eğri ROC eğrisinin altında maksimum alan kalan eğridir (19, 87). Tümör belirleyiciler arasında sadece protein bazlı iki test tarama testi olarak kullanılabilir. Bunlardan bir tanesi Prostat Spesifik Antijen (PSA) dir. PSA, yüksek sensitiviteye sahipken, spesifisitesi oldukça düşüktür. PSA sı yüksek olan bireylere mutlaka biopsi yapılması gerekmektedir. Diğeri gaitada benzidin (gizli kan - kolon kanseri için) testidir. Gaitada benzidin testi, yüksek spesifisiteye ve orta derecede sensitiviteye sahiptir. Kanser taramasında ana problem hastanın bir klinik bulgusu olmamasıdır. Bu yüzden tarama testleri invaziv olmamalıdır. Ayrıca hangi tarama yöntemi seçilirse seçilsin hastalığı erken evrede belirleyebilmeli ve standart tedavi tipleriyle iyileşme flansını arttırmalıdır (19). Özellikle asemptomatik populasyonda tümör belirteçlerinin istenen sensitivitesinin olmayışı tümör belirteçlerinin kanserlerde tarama amaçlı kullanımında şüphelere yol açmıştır. Özellikle asemptomatik populasyonda tarama önerilmemektedir. Ancak tümör belirteçleri kullanılarak taranabilen kanserler hariçtir. Bu istisnaya örnek; Çin de primer hepatoma için serum AFP tayini verilebilir. Bu bölgede AFP nin tarama amaçlı kullanılması karaciğer kanseri insidansının yüksek bulunmasına neden olmuştur. Yine prostat Ca taramasında PSA spesifitesinin yüksek olmasından dolayı önemli bir belirteçtir. Over Ca teşhisinde CA 125 önemli bir belirteç olup tarama amaçlı kullanımı ise tartışılmalıdır (13). Spesifik olarak sağlıklı bir popülasyonda veya yüksek risk grubunda kesin kanser tanısı koyduracak bir belirteç geliştirilebilmiş değildir. Çoğu popülasyon gruplarında kanser prevalansının düşük olduğu göz önüne alındığında sensitivitesi yüksek olan testlerin dahi prediktif değeri azalmaktadır. Duyarlılık ve özgünlüğü düşük olsa da pek çok tümör belirteci potansiyel kanser tarama aracı olarak kullanılmıştır. Yenidoğanda nöroblastom taraması için vanilmandelik asid ve homovanilik asid, yüksek riskli grupta hepatoselüler kanser için AFP, over kanseri için transvajinal USG ile CA 125, prostat kanserinde ise PSA tayini ile kanser taraması bu duruma örneklerden birkaçıdır. Ancak günümüze kadar herhangi bir tümör belirteci ile taramanın kansere bağlı mortaliteyi azalttığı gösterilmemiştir. Yukarıda bahsedilen belirteçlerden PSA, erken prostat kanseri taramasında en sık kullanılan araçlardan biridir. Bu konuda ana sorun PSA taraması ile prostat kanserine bağlı mortalitenin

18 gerçekten düşürülebileceğine dair çelişkili sonuçlardır. Amerikan Kanser Derneği (ASC) prostat kanseri taraması için 10 yılın üzerinde yaşam beklentisi olan 50 yaş üzeri erkeklerde ve 40 yaşın üzerindeki yüksek riskli grupta yer alan erkeklerde PSA ile birlikte dijital rektal muayeneyi (DRM) önermektedir (12). 2.6.4. Tümör Belirteçlerinin Prognoz Tayininde Kullanımları Biyobelirteçlerin onkolojideki en sık kullanım alanlarından biri kanser tanısı konulmuş hastada prognozun belirlenmesidir (12). Prognostik kriterlerin tayini hastaya uygun tedavi seçimi yapmada önemli bir parametredir. Çoğu tümör belirteci tümör metastaz yaptığında yükselmeye başlar, çok azı da benign malign arasında kesin bir ayrım yapabilir. Ancak çoğu belirteç hala tümör dokusunda vetümör sitozollerinde ölçülmektedir (13). Bu husustaki en önemli nokta prognostik bir faktör ile prediktif faktör arasındaki farkın belirlenmesidir. Prognostik faktör tedaviden bağımsız olarak tümörün kendi invazyon ve metastaz riski ile ilişkilidir. Örneğin lokorejyonal lenf nodu tutulumu özellikle sistemik bir tedavi uygulanmadığında neredeyse tüm tümörler için, büyük oranda nüks ve ölüm riskinde artışa neden olur. Buna karşılık saf prediktif bir faktör özgül bir tedaviye duyarlılık veya dirençle ilişkilidir. Bir belirteç mevcut tedavide hedef molekülün kendisi olduğunda prediktif (tahmin edici) özellik taşır (12). Örneğin meme kanseri tedavisinde kullanılan endokrin tedavi seçenekleri için dokudaki östrojen reseptörü tedaviye yanıtı öngören önemli bir belirteç olmaktadır (12, 14). Bir başka örnek de kolorektal kanser tedavisinde kullanılan anti-epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) moleküllere (cetuximab, panitumumab) yanıtı predikte eden K-ras mutasyonlarıdır; mutant K-ras varlığında yanıt alınamamaktadır. Nadiren bir biyobelirteç hem prediktif, hem de prognostik değer taşıyabilir. Meme kanserinde dokuda HER-2 aşırı ekspresyonu veya amplifikasyonu herhangi bir tedavi verilmediği takdirde kötü prognoza işaret eder, öte yandan lapatinib ve trastuzumab gibi anti-her-2 tedavilere de olumlu yanıtla ilişkilidir. HER-2 ekspresyonu diğer yandan endokrin tedavilere direnci de öngörmektedir. Onkolojide en sık kullanılan prognostik belirteçlerden biri de Nonseminom Germ Hücreli Tümörler de AFP, beta-hcg ve LDH dır. Tedavi öncesi AFP, beta-hcg ve LDH düzeyleri UICC (International Union Against Cancer) evreleme sisteminde yer almaktadır ve prognozla birebir ilişkilidir (12). Küçük hücreli akciğer kanserinde yüksek CEA düzeyleri kötü prognoz işaretidir (15).

19 2.6.5. Tümör Belirteçlerinin Tedavi Sonrası Takipte Kullanımları Tümör belirteçlerinin onkolojide önemli kullanım alanlarından birisi de tedavi sırasında veya sonrasında tedaviye yanıtı ve yinelemeyi belirlemektir. Özellikle solid tümörler için takipte klinik ve radyolojik prosedürlerin yanı sıra, serum tümör belirteçleri sıklıkla kullanılmaktadır. Örneğin dolaşımdaki karsinoembryojenik antijen (CEA) primer tedavi sonrası tespit edilebilir hastalığı olmayan kolorektal kanserli bir hastada nüks ya da metastazın klasik bulgu ve belirtilerinden önce yükselmeye başlayabilir. Çok sayıda metaanalize göre CEA düzeyleri nüks/metastatik kolorektal kanser tanısını yaklaşık % 80 sensitivite ve % 70 spesifisite ile koyabilmektedir. Kolorektal kanserin karaciğer metastazı halen cerrahi ile kürabl bir hastalık olarak kabul edildiğinden ASCO kılavuzlarına göre karaciğer rezeksiyonu için uygun olabilecek hastalarda 3 yıl süreyle 2-3 ayda bir CEA düzeyi takibi, 3 yıldan sonra 6 ayda bir CEA takibi önerilmektedir. Benzer şekilde germ hücreli malignitelerde AFP, beta-hcg, prostat kanserinde prostat spesifik antijen (PSA), over kanserinde kanser antijeni-125 (CA 125) ve meme kanserinde MUC-1 testleri (CA 15-3 ve CA 27. 29) ile takip yaygın olarak kullanılmaktadır. Ancak hastalıksız kabul edilen olgularda okkült metastazların takibi pratik olarak sadece germ hücreli tümörler ve kolorektal kanser için önerilmektedir; zira meme kanseri için nüks açısından tümör belirteçleri ile takibin sağkalım avantajı gösterilmemiştir. Mol hidatiform evaküasyonu sonrası HCG düzey takibi de gestasyonel trofoblastik neoplazilerin (GTN) tanısında kritik önem taşımaktadır. Bu hastalarda en az 4 ölçümde 3 hafta veya daha uzun süre içinde HCG platosu persiste ederse, 3 haftadan daha uzun süren HCG yüksekliği olursa ya da 6 ay ya da daha uzun süre HCG yüksek seyrederse, gestasyonel trofoblastik neoplazi tanısı konulabilir. Bu anlamda mol hidatiform evaküasyonu sonrası HCG takibi GTN tanısı için ideal bir belirteç olmaktadır. Bunun nedeni, trofoblastik hastalıkların hemen tamamında HCG nin yüksek oluşu, küçük tümör için dahi çok sensitif oluşu, mol hidatiform sonrası malign trofoblastik hastalığın % 3-10 gibi sıklıkla görülmesi ve GTN için efektif bir kemoterapinin oluşuyla açıklanmaktadır. Postoperatif takipte kullanılan önemli belirteçlerden biri de tiroglobulindir (Tg). Tiroglobulin sadece tiroid foliküler hücreleri tarafından üretildiğinden tiroidektomi ve radyoaktif iyot ile total bakiye doku ablasyonu sonrası takipte Tg yüksekliği bakiye tiroid dokusu veya nüks/ metastatik tiroid kanseri ile ilişkilendirilebilir. Tg duyarlılığı yüksek TSH düzeyleri varlığında (>30mU/L) daha

20 da artmaktadır. Bu amaçla replasman amacıyla kullanılan T4 kesilir veya rekombinan TSH verilebilir. Yine de yorum yaparken serum Tg konsantrasyonlarının mevcut Tg otoantikorlarından da etkilenebileceği dikkate alınmalıdır (12). Takipte kullanılan tümör belirteçleri Tablo 8 de gösterilmiştir (11). 2.6.6. Tümör Belirteçlerinin Takip Kriterleri 1. Preoperatif belirlenir, 2. Postoperatif 2-10 gün sonra belirlenir, 3. Takipte 3 ay ara ile (ilk 3 yıl ), 4. Sonraki takiplerde 6 ay ara ile tekrarlanır, 5. (son yıllarda daha seyrek aralıklarla (3 ay yerine 6 ay, 6 ay yerine 1 yıl gibi ) bakılması önerilir, 6. Tedavi değişikliği öncesi tekrar bakılır, 7. Klinik olarak rezidiv ( tam çıkarılamamış kalan tümör ) veya relaps (nüks) şüphesi varsa bakılır, 8. Yeni evrelemede tekrar bakılır, 9. Takipte saptanan yükselme sonrası 2-4 hafta ara ile tekrar kontrol edilir (11). Tablo 7. Tümör belirteçlerinin serum yarı ömrü, üst limiti Belirteç Üst Limit Serum Yarı Ömrü Kanserdeki Kullanımı Alfa-FP 25 m/l 3-6 gün Testis, hepatoma Beta HCG < 1 ng/ml 18-24 saat Testis, trofoblastik neoplazi Beta2-mikroglobulin 2 mg/ml? Myelema, lenfoma Kalsitonin 0. 1 ng/ml * 12 dakika Tiroid ( medullar Ca) CA 15-3 25 U/mL < 2 hafta Meme CA 19-9 37 U/mL? Pankreas CA 125 35 U/L 4-5 gün Over CEA 5 ng/ml Haftalar Kolorektal, meme, akciğer (küçük hücreli tipi ) PSA 2. 5-4 ng/ml 2-3 gün Prostat Tiroglobülin 10 ng/ml Haftalar Tiroid *Kalsiyum infüzyonu olmadan 0. 01ng/mL; Kalsiyum infüzyonlu, 0. 55 ng/ml

21 Tablo 8. Tümör belirteçleri ve takibinde kullanıldığı tümör Tümör İlk Seçim Belirteç Ek Belirteç Küçük hücreli akciğer kanseri NSE CA 15-3 Küçük hücreli dışı akciğer CEA (adenokanser) SCC (epidermoid kanser) kanseri (squamose cell carcinom) Safra kesesi kanseri CA19-9 CEA, CA 125 İnsülinoma İnsülin - Karsinoid tümör HIES - Testis tümörü Alfa - FP, Beta-HCG NSE (non-seminom) Kolorektal kanser CEA CA 19-9 Hepatoselüler kanser(hcg) Alfa-FP CEA, CA 19-9, CA 125 Mide kanseri CA 19-9 CEA, CA 72-4 Meme kanseri CA 15-3 CEA, CA125 Özofagus kanseri CEA (adenokarsinom) SCC( epidermoid karsinom) Over kanseri CA 125 CEA, CA 15-3, CA 19-9 Pankreas kanseri CA 19-9 CEA, CA125 Feokromositom Katekolaminler Vanilin mandilik asit Multipl myelom İmmünoglobulinler Beta-2-mikroglobulin Prostat kanseri PSA PAP Diferansiye tiroid kanseri Tireoglobulin CEA, NSE Medüller tiroid kanseri Kalsitonin - Karaciğere olan metastaz Alfa-FP (düşük düzeyde artar) CEA, ALP, gama-gt, Bilirübinler Kemik metastazı ALP Kalsiyum

22 2.7. Tümör Belirteçlerinin Uygulama Alanları Ve Yükselme Sebepleri 2.7.1. AFP (Alfa Feto Protein) AFP, ilk kez 1963 yılında hepatomalı fare serumunda gösterilmiş onkofetal bir proteindir. Molekül ağırlığı yaklaşık 70 000 dalton ağırlığında olup tek polipeptit zincirlidir ve %4 gibi küçük bölümü karbonhidrattan oluşur (20). Uygulama alanları 1. Karaciğer kanseri 2. Yumurtalık kanseri 3. Testis kanseri (5, 14) Diğer Yükselme Sebepleri 1. Hamilelik 2. Kronik karaciğer hastalığı (5, 14) Hepatit B ve Hepatit C nin kansere doğru gidişini erken dönemde tespit etmede önemli (14). 2.7.2. CEA (Karsinoembriyonik Antijen) CEA, yaklaşık 180 000 dalton molekül ağırlığında karmaşık yapıda bir glikoproteindir. Bu antijen ilk kez 1965 te kolon adenokarsinomlu bir hastada keşfedilmiştir. Değişken karbonhidrat içerikli tekli polipeptid zincirlerden oluşan heterojen bir yapıya sahiptir (20). Uygulama alanları 1. Kolorektal kanserler 2. Meme kanseri 3. Akciğer kanseri 4. Mide kanseri

23 5. Pankreas ve safra kesesi kanserleri 6. Tiroid kanseri 7. Yumurtalık kanseri 8. Rahim kanseri (5, 14) Diğer Yükselme Sebepleri 1. Sigara 2. Alkol 3. Mide, bağırsak sistemi, karaciğer, ve akciğerin iyi huylu patolojilerinde (5, 14) 2.7.3. PSA (Prostat Spesifik Antijen) PSA, temel olarak prostatın duktal ve asiner epitelinde ve periüretral bezlerde üretilen 33 kda ağırlığında bir glikoproteindir. PSA ilk olarak 1970 yılında insan prostate dokusu ekstrelerinde tespit edilmiş. PSA, kromozom 19 üzerindeki genler tarafından kodlanır. Yapısal olarak 237 aminoasit kalıntısı, 5 disülfit bağı ve N-oligosakkarit zinciri formunda karbonhidrat içermektedir (28). Uygulama alanları Prostat kanseri: Son yıllardaki çalışmalar serbest/total PSA oranının iyi huylu prostat büyümesi ile prostat kanserini birbirinden ayırmada yararlı olmuştur (5). Diğer Yükselme Sebepleri 1. Mesane kateterizasyonu 2. Prostat biyopsisi 3. Rektal tuşe 4. Prostat hipertrofisi 5. İdrar zorluğu

24 6. Akut prostatit 7. Prostat infarktı (5, 14) 2.7.4 PAP (Prostatik Asit Fosfataz) Uygulama alanları Prostat kanseri (5, 14) Klinik kullanımını PSA ya bırakmıştır (14). Diğer yükselme sebepleri 1. Rektal tuşe 2. Prostat biyopsisi 3. İyi huylu prostat büyümesi 4. Akut prostatit 5. İdrar zorluğu (5, 14) 2.7.5. PALP (Plasental Alkalen Fosfataz, Regan İzoenzimi) Plasental trofoblastlar tarafından sentezlenen ve gebelerin serumunda bulunan bir alkali fosfataz izoenzimidir. Regan izoenzimi adı da verilen PALP ilk kez akciğer kanserli hastaların serumunda ve tümör dokusunda bulunmuştur (46). Total serum alkalen fosfatazı karaciğer, kemik, bağırsak ve plasenta kökenli izoenzimlerden oluşmaktadır (13). Uygulama alanları 1. Akciğer kanseri 2. Over kanseri 3. Gastrointestinal ve trofoblastik malignitelerde, 4. Hodgkin hastalağında (46)

25 5. Seminom (PALP, LDH ile kombine edildiğinde sensitivitesi artar. Seminomada birlikte kullanıldıklarında evre 1 de %50, evre 2 de %100 anormal değerler elde edilir. ) (13, 14) Diğer Yükselme Sebepleri 1. Siroz 2. Ülseratif kolit 3. Divertikülit 4. Gebelerde 1. ve 2. trimesterde yükselir, 3. trimesterde pik yapar (13, 46). 2.7.6. HCG (Human Koryonik Gonadotropin) Normal plasentanın sinsityotrofoblastik hücrelerinden salgılanan bir glikoproteindir. α ve β subunitlerinden oluşur. α subünit; LH, FSH ve TSH gibi hormonlar ile ortaktır. β subünit; hcg için tektir, 28-30 aa den oluşur, molekül ağırlığı: 45000, karboksil terminalleri antijenik olarak farklıdır (33). Uygulama alanları 1. Testis tümörleri 2. Hidatiform mol 3. Koryokarsinoma (5, 14) Diğer yükselme sebepleri 1. Marijuana içilmesi 2. Primer testis yetmezliği 3. Hamilelik (5, 14) (Artmış serbest β-hcg düzeyleri hem kemoterapinin optimizasyonunda, hem de HCG bulunmayan durumlarda önemlidir. ) (5)