ROMATİZMAL HASTALIKLARDA SİTOKİN HEDEFLİ TEDAVİLER H. Direskeneli Marmara Tıp Fakültesi Romatoloji Bilim Dalı
İnflamasyon Doku Yanıtı (McInnes, Nature Clin Prac Rheumatol 2005; 31)
RA da Sitokin Ağı (Firestein, Nature, 2003)
Romatizmal Hastalıklarda Sitokin Hedefli Tedaviler -Faz II-IV Çalışmalar - Anti-TNFa - Anti-TNFa antikor ve stnr - Anti-IL-1 (IL-1Ra) - Anti-IL-6 - IFN-g - Anti-TGFb -Faz I-II Çalışmalar - Anti-IL-15 - Anti-IL-10 - Anti-IL-12/23 - Anti-IL-17 - Anti-IL-18
Anti-TNFa Tedavisi - Romatoid Artrit - Ankilozan Spondilit - Psoriasis, Psoriatik Artrit - Crohn Hastalığı - Juvenil artritler - Sistemik Vaskülitler - Kriyoglobülinemi, T. Arterit vb. - Behçet Hastalığı
Anti-TNFa Tedavi RA da remisyon için yeterli mi? (BEST, Geokop-Ruiterman, AR 2005; 3381)
Anti-TNFa Tedavi RA da remisyon için yeterli mi? British Registry n=2711-6 ay izlem Etanercept İnfliksimab Mono MTX+ETA Mono MTX+INF İyi EULAR Yanıtı* 12 25 15 17 Remisyon 5 10 7 8 Yanıtsız 36 22 47 34 Son DAS (ort.) 4.8 4.3 5.0 4.6 Tedavi devamı (%) 78 84 70 79 * İyi EULAR Yanıtı: DAS 3.2 (Hyrich, AR, 2006; 1786)
RA da TNF-a ve IL-1 Kritik Noktalar (van den Berg, Bailliere s, 2000)
IL-1 Süperailesi -IL-1Ra Anti-inflamatuar özellikte akut-faz proteini IL-1 in IL-1 reseptörlerine (Tip-I) bağlanmasını engeller Kendi biyolojik aktivitesi yoktur IL-1 aktivitesini bloke etmek için IL-1 reseptörü >% 95 bloke olmalı RA da sinovyal membranda ekspresyon Anakinra (rekombinan IL-1ra) RA tedavisi için onaylı 0.1-2.0 mg/kg (100 mg) SC günlük kullanım
-24 hafta, MTX e dirençli 419 hasta
-24 hafta, DMARD dirençli 1414 hasta
Anakinra + Etanercept Sinerjistik Etki Olabilir mi? -204 MTX e dirençli hasta -ETN (50 mg/hf) -ETN (50 mg/hf) + ANK (100 mg/g) -ETN (25 mg/hf) + ANK (100 mg/g) -Kombinasyon ile ciddi enfeksiyonlarda artış: % 3.7-7.4 vs % 0 (Genovese, AR 2004; 1412)
-9 hasta, 12 hafta süreli
-20 NSAII dirençli hasta, 24 hafta süreli
IL-1 Süperailesinin Üyeleri - IL-18 IL-1 benzeri: MyD88, TRAF ve NFkB yollarının aktivasyonu Makrofaj, dendritik hücre, osteoblast ve fibroblastlarca salınım Th1 uyarımı : IL-12 ile beraber IFNg salınımının aktivasyonu Sinovyal mebranlarda ekspresyon IL-18-/- farede azalmış kollajenebağlı artrit Klinik çalışmalarda IL-18 bağlayıcı protein Psoriasis, RA, JIA da erken çalışmalar (Connell, Best Prac Res in Clin Rheum 2006; 865)
IL-6 Sitokin Hedefli Tedavilerde Yeni Bir Adım T/B hücreleri, makrofaj, fibroblast ve endotelden salınım NFkB ile regülasyon- TNFa, IL-1 e yanıt T/B hücre, osteoklast, hematopoetik kök hücre gelişim ve değişiminde rol alır Hepatositlerden akut-faz yanıtını düzenler Fibroblast-benzeri sinoviositlerden salınım IL-6-/- farede kollajenebağlı artrit gelişmez Tocilizumab (MRA): Humanize anti-il-6 antikoru (IgG1) 2-8 mg/kg 4 haftada bir IV (Connell, Best Prac Res in Clin Rheum 2006; 865)
-MTX-dirençli 164 hasta, 12 hafta süreli
Anti-IL-6 Tedavi ve Lipid Profilinde Değişim Klinikte Sorun Olabilir mi? (Nishimoto, AR 2004; 1761)
-20 hafta, MTX-dirençli 359 hasta
KCFT ve Lipid Profili IL-6 İnfüzyonu İle İlişkili Değişimler -2. hafta: MTX + MRA (8 mg/kg): % 88 ALT artışı -MTX + MRA alanlarda KCFT> 3 kat normal : % 2 -Son infüzyondan 8 hafta sonra normale dönüş (Maini, AR 2006; 2817)
Anti-IL-6 Tedavi ve Hormonal Profil Anti-IL-6 Tedavi biyolojik aktif adrenal androjenleri arttırır TNFa ve IL-6 biyolojik aktif androjenlerin aromatizasyonunu arttırır Andrestenedion estrone testesteron 17b-estradiol (Straub, AR 2006; 1778)
IL-15 ve Sitokin Hedefli Tedaviler Makrofaj, dendritikhücreler, fibroblast ve epitelden salınım NK ve T hücre gelişimini düzenler IL15 -/- farede NK, NKT,CD8+ T ve gd+t gelişimi olmaz Makrofaj ve nötrofillerin enzim/sitokin salınımı, NO ekspresyonu ve fagositozlarını etkiler Fibroblastların MMP salınımını arttırır RA ve PsA da sinovyumda artmış ekspresyon IL-15 ile CIA da artış, anti-il-15 ile azalma AMG714: Humanize anti-il-15 antikor (Connell, Best Prac Research in Clin Rheum 2006; 865)
-209 MTX dirençli hasta, Plasebo vs INF-b 2.2 mg ve 44 mg 3/7 SC -24 hf süreli
Anti-TNFa alan hastalarda artmış INF-a ekspresyonu
IL-12 Süper-ailesi IL-12 / IL-23 P35 ve p40 subuniteleri: p40 IL-12/IL-23 arasında ortak Dendritik hücre ve makrofaj kökenli Th1 uyaranı IL-12 varlığında sinovyumda artmış TNFa ve IFNg IL-15 ve IL-18 ile sinerjistik etki Artrit modellerinde kronikleşmeye yol açar IL-23: IL-17 salgılayan T hücrelerini aktive eder Psoriasis te anti-il-12/23 ile klinik etkinlik 12. haftada % 75 PASI yanıtı: % 81 (90 mg/4 hafta) (Krueger, NEJM 2007; 580)
IL-17 - T-hücre Kökenli Kritik bir Sitokin (Van Der Berg, Arthritis Res Ther 2005; 29)
RA-dışı Oto-immün Hastalıklar ve Sitokin Hedefli Tedaviler -SLE Anti-TNFa Anti-IL-10 -Sistemik Skleroz Anti-TGF-b
-6 refrakter hasta, AZA ve MTX e ek 300 mg/iv infliksimab 4 doz -4 nefritli hastada proteinüride% 60 düşme
SLE de Yeni Sitokinler IL-10 B hücre, endotel, fibroblast ve keratinosit uyarımı Antijen sunumu ve Th1 dönüşümünü baskılar Anti-IL-10 antikor ile farelerde antikor yapımında baskılanma SLE de serumda artmış IL-10 düzeyleri UV ile keratinositlerden artmış IL-10 salınımı
-6 hasta, 20 mg/kg/gün, 21 gün süreyle, 6 ay izlem -5/6 remisyon, tüm hastalarda antikor gelişimi
-<18 ay, diffüz, sistemik tutulumlu 45 hasta -0.5 5-10 mg/kg - 6 hafta arayla 4 doz -4 ölüm, hepsi anti-tgfb grubunda
Sitokin Hedefli Tedaviler RA Sonuç - Anti-TNFa ve IL-1Ra tedavisi dışında henüz onay aşamasına gelmiş tedavi yok - Anti-TNFa tedavinin başarısına karşın yeni tedavilere gereksinim - Anti-IL-6 klinik kullanıma en yakın aday - Etkinliği iyi, ancak lipid profili ve KCFT lerine etki henüz belirsiz - Anti-IL-15 iyi sonuç verebilir - Anti-IL-12/IL-23, -IL-17 ve -IL-18 yeni adaylar - Anti-sitokin tedaviler ile güvenilirlik sorunları? - Regülatuar T-hücreleri ve diğer sitokinler (IFNa) üzerine olan etkileri ile otoimmüniteye de yol açabilirler