Fatih Mehmet Azık Ankara Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Hematoloji Onkoloji E.A.H. Nörolojik bulgularla başvuran megaloblastik anemi olgusu Çocuklarda vitamin B12 eksikliği malnütrisyonu olan veya katı vejeteryan olan annelerin ya da hematolojik ve nörolojik bulguları olan pernisiyöz anemili annelerin çocuklarında görülür. Megaloblastik anemi çocuklarda en sık 6 ay ile 2 yaş arası beklenir, 5 yaşından sonra ise nadiren gelişir. Beş yaşından sonra megaloblastik anemi geliştiren çocukların çoğunda kronik ishal, malabsorbsiyon sendromu veya cerrahi olarak bağırsak operasyonu öyküsü bulunur. Burada megaloblastik anemi olan bir çocuk hastanın nörolojik bulguları üzerinden konu tartışılacaktır. İkinci derece akraba olan bir ebeveynin ilk çocukları 9 yaşında iken tekrarlayan ataklar şeklinde ishal (5-7 gün süren, son 3 yılda 10-15 atak) ile başvurmuş. Kusma ve glossitin üç yaşından beri ishale eşlik ettiği, son 6 aydır eğitimle ilgili öğrenme becerilerinde geri kaldığı bildirilmiş. Genel olarak büyüme eğrileri yaşına göre uygun olan hastanın, şu anda da yaşıtlarınına uygun boy ve kiloda olduğu tespit edilmiş. Beslenme öyküsünde dokuz aylık olana kadar anne sütü almış, ek gıdalara 6 aylık iken başlanmış. Çocuk vejeteryan değilmiş, ancak sıklıkla beslenme kaynağını abur cubur oluşturuyormuş. Nadiren ev yapımı yemekler ve meyve yiyebiliyormuş. Aldığı günlük kalori miktarı ortalama 2000 kcal/gün olarak hesaplanmış. Abur cubur yiyeceklerle aldığı proteinlerin yeterli olduğu (38-40gr/gün), fakat vitamin açısından yetersiz beslendiğini tespit etmişler. Fizik muayenede; ağırlığı 24 kg (50th persentil), boyu 130 cm.(50th persentil), ikteri yok, orta derecede soluk, lenfadenopati yok, vücutta herhangi bir yerde pigmentasyon değişikliği olmadığı tespit edilmiş. Santral sinir sistemi muayenesinde kraniyal sinir sitemi normal. Diz ve ayak bileği ile ilgili ekstensör ve fleksör kas gruplarında hipotoni tespit edilmiş. Çocuğun düz bir çizgi üzerinde yürüyemediği görülmüş. Romberg bulgusu pozitifmiş. Diğer sistemik muayeneler normalmiş. Yapılan incelemelerde tam kan sayımında Hb 8,2 g/dl, Hct %36,4, WBC: 7800/mm3, MCV 74.8 fl, MCH 28.6 pg, MCHC %36.4 ve RDW %16.4 olarak saptanmış. Hastaya demir, oral vitamin B12 ve folik asit başlanmış. Birkaç yıl bu şekilde izlenen hastada hematolojik ve klinik parametrelerde geçici düzelmeler görülmüş. Çocuğun ebeveyni kemik iliği incelemesini kabul etmemiş. Çocuğun diyet alışkanlığını değiştirmeye çalışmışlar ve abur cubur diyetinden çıkartılmış. Diyeti düzenlendikten 2 ay sonra klinik tabloda düzelme olurken yapılan tam kan sayımında Hb 13 g/dl, Hct %42, WBC: 9400/mm3, MCV: 80.8 fl, MCH: 26.2 pg, MCHC: %32.4 ve RDW %12.1 olduğu görülmüş. Biyokimyasal çalışmalarda anormal bulguya rastlanmamış. Ailede benzer hastalık öyküsü yokmuş. İzleyen 4-5 ay çocuğun durumu iyi iken bir gün ayaktan hasta bölümüne son iki haftadır giderek belirginleşen ayakta dikilememe, yürürken sallanma ortaya çıkmış. Tam kan sayımında Hb: 11.4 g/dl, Hct: %34.8, BK: 6300/mm3, MCV: 94.1 fl, MCH: 31 pg, MCHC: %32.9, ve RDW: %18.2 olarak saptanmış. Kemik iliği incelemesinde belirgin megaloblastik özellikler olduğu görülmüş. Serum B12 vitamin düzeyi 0.17 pg/ml (normal: 200-950 pg/ml), serum folik asit düzeyi normalmiş. Pernisiyöz anemi açısından intrinsik faktörü bloke eden antikor ve antiparietal hücre antikorları bakılmış, ancak anormal bir bulguya rastlanmamış. 1000 mcg dozunda methylcobalamin sc olarak haftada iki kez bir ay boyunca uygulanmış, ikinci ayda haftada bir kez devam edilmiş, ardından B12 tedavisine ayda bir kez olarak bir yıla tamamlanmış. Bir ay içerisinde sabit olduğu yerde durabilme becerisini tekrar kazanmış, hipotonide düzelme olduğu ve belirgin nörolojik defisit kalmadığı tespit edilirken çekilen manyetik rezonans görüntüleme ile dorsolumbar omurilikte bir patoloji tespit edilememiş. 1
Tedavinin 6. ayında okul başarısı dahil tüm becerilerini geri kazandığı, kan sayım parametrelerinin normale döndüğü gözlenmiş (1). Tarihçe Megaloblastik anemiye eşlik eden nörolojik bulgularla ilgili ilk değerlendirmeleri 19. yüzyılın sonlarında Leichtenstern ve Lichtheim yapmıştır; spinal korddaki posterior ve lateral kolonda bulunan tipik lezyonları tarif etmişlerdir. Bu lezyonlar daha sonra Russell ve arkadaşları tarafından kordun subakut kombine dejenerasyonu olarak isimlendirilmiştir (2). 20. yüzyılın başlarında megaloblastik anemi ile nöropsikiyatrik ve nörolojik bulgular arasında bağlantı olduğu birçok yazar tarafından bildirilmişti. Nörolojik bulguların klasik subakut kombine dejenerasyon (SKD) yanısıra periferal sinir ya da psikiyatrik bozuklukları içerecek şekilde geniş bir yelpazede görülebileceğini farkettiler (3). 20. yüzyılın son çeyreğinde megaloblastik anemide görülen nöropsikiyatrik semptomların sadece B12 eksikliği ile ilişkili olup folik asitten bağımsız olduğu varsayımı yapıldı. Laboratuar incelemelerinin yapılabilirliği ve homosisteinin tetkik edilebilmesi 1990`larda folat, vitamin B12 ve homositeinin sinir sistemi gelişmesi, tamiri, ruh hali, yaşlanma, bilişsel fonksiyon ve demans üzerine etkin olduğu yani her yaşta beyin metabolizması ve fonksiyonunu etkilediği belirlendi. Hatta daha da ileri giderek folik asidin sinir sistemine zarar verebileceği konusunda soru işaretleri oluştu (4,5). Vitamin B12 eksikliğinde nörolojik bozukluklar Periferik nöropati, SKD, otonomik disfonksiyon, optik atrofi, duygulanım ve davranış değişiklikleri, psikoz, hafıza bozuklukları ve bilişsel fonksiyonlarda gerilik görülebilir. Son yıllarda yapılan çalışmalar daha çok nörolojik bozukluğu olan megaloblastik anemilerde ayırıcı erken tanıya yönelmiştir (3). Hastalar hematologlara megaloblastik anemi ile ya da sinir sistemi semptomları ile nörologlara veya psikiyatristlere başvururlar. En sık olarak periferik nöropati görülürken, SKD pek sık değildir. Hastalarda kord bulguları veya periferik sinir semptomları değişmez bir şekilde simetrik distal duyu kaybı ile kendini gösterir. Genelde bulgular ayaklardan başlar, daha sonra ellerde belirir. Değişken derecelerde ataksi eşlik edebilir. En sık nörolojik muayene bulgusu ayaklarda vibrasyon duyusunda ve propriosepsiyonda azalmadır, distal kutanöz duyu kaybı eşlik edebilir. Kordon tutulumuna bağlı olarak ekstremite refleksleri artmış, azalmış veya alınamıyor olabilir. Lateral kolon tutulum bulguları olarak spastik paraparezi gelişebilir; otonom sistemle ilgili mesane, bağırsak veya seksüel semptomlar eşlik edebilir. Periferik sinir tutulumuna bağlı duyusal semptom ve bulguları kordun posterior patolojilerinden ayırt etmek güç olabilir. Periferal nöropati tek nörolojik tutulum olabilir. Ancak kord bulguları var ise değişmez bulgu olarak aksonal nöropati bulgularına ait elektriksel aktivite bozukluğu saptanır. Mental semptomlar genellikle periferik sinir veya kord tutulum bulguları ile birlikte olurken nadiren tek başına da ortaya çıkabilir. Sadece psikiyatrik sendrom olarak ortaya çıkması oldukça seyrek görülen bir durumdur. Yakın zamanda yapılan çalışmalarda sinir sistemi bulguları olanlar ile hematolojik bulguları olanların sık olarak ayrıştığı saptanmıştır. Healton ve ark.ı aneminin derinliği ile nörolojik tutulumun ciddiyeti arasında istatistiksel olarak anlamlı şekilde ters korelasyon olduğunu belirlediler. Anemisi veya makrositozu olmayan hastalar en ağır sinir sistemi tutulumu göstermeye eğilimlidirler. Bunun sebebi net değildir; B12 düzeyi ile ilişki bulunamamış ancak yüksek serum folat düzeylerinin sebep olabileceği belirtilmiştir. 2
Vitamin B12 eksikliğine bağlı olarak nörolojik bozukluklar tipik olarak 40-90 yaş arasında (en sık 60-70) görülür. 40 yaşından önce çok az sayıda hastada görülür. Megaloblastik anemi veya makrositoz ile birlikte düşük B12 düzeylerine eşlik eden nöropsikiyatrik sendromlar mevcut ise tanı genellikle kolaydır. Anemi ve makrositoz yok, serum B12 düzeyi sınırda veya sadece psikiyatrik semptomlar var ise tanı koymak zorlaşır. Serum B12 düzeyi tanıda yol gösterici değilse plazmada artmış homosistein veya metilmalonik asit konsantrasyonu ciddi B12 eksikliği varlığını göstermede çok önemlidir. Periferik sinir ve korda ait semptomları içeren diabetik ve alkolik nöropatiler, paraneoplastik sendromlar, servikal spondilozis, nörosifiliz, HIV ilişkili nörolojik bozukluklar ve nitröz okside maruziyet erişkinlerde ayırıcı tanıda önemlidir (6-10). Folik asit eksikliğinde nörolojik bozukluklar Folik asit eksikliğine bağlı megaloblastik anemiye eşlik eden spinal, periferik sinir ve mental bozukluklar ilk olarak 1960 ların ortalarında rapor edilmeye başlanmış. Anemi veya makrositoz ile birlikte olan veya olmayan folik asit eksikliklerinde folata cevap veren nöropsikiyatrik bozuklukların geliştiği bildirilmiştir. Folat eksikliğine bağlı bildirilen nöropsikiyatrik bozukluklar vitamin B12 eksikliğinde görülenler ile oldukça benzerdir. İlginç olarak, vitamin B12 eksikliğinde görülen periferik nöropati folat eksikliğinde görülenden iki kat daha sık görülmektedir. Aksine, folat eksikliğinde görülen depresyon sıklığı vitamin B12 de görülenden iki kat daha sıktır. Periferik sinir fonksiyonunu aydınlatmak için yapılan elektriksel aktivite çalışmalarında dominant olarak sensori-aksonal nöropati olduğu ve vitamin B12 eksikliğinde görülen ile benzerlik gösterdiği saptanmıştır (11-13). Çocukluk çağında yaşa göre remetilasyon defektlerine eşlik eden klinik nörolojik bulgular Çocukluk döneminde nörolojik bulgular yaşa göre belirgin farklıklar göstermektedir. Nörolojik sistemin gelişim basamaklarına göre o dönemi içerecek şekilde klinik bulguların ortaya çıkmasına neden olur. Bu nedenle ayırıcı tanıda çok sayıda hastalıkla örtüşmekte olduğundan çocukluk çağında erişkindeki gibi ayırıcı tanıyı alt alta sıralamak pek mümkün değildir. Nörolojik bozukluklarda vitamin metabolizma bozukluklarının akılda tutulması daha gerçekci bir yaklaşım olacaktır. Neonatal ve erken infant dönemi (<3 ay): Kötü beslenme, letarji, hipotoni veya hipertoni, nöbet geçirme, koma Geç infant ve erken çocukluk dönemi (>3 ay-<10 yaş): Gelişmede yavaşlama, letarji, mental gerilik, ensefalopati, nöbet geçirme, spastik parezi (subakut kombine dejenerasyon), ekstrapiramidal bulgular, nöropati Geç çocukluk ve erken erişkinlik dönemi (>10 yaş): Hafif derecede gelişme geriliği, mental gerilik, davranış değişiklikleri, ensefalopati, myelopati (subakut kombine dejenerasyon), nöropati (14). Nörokognitif bozukluklarda patogenez Nörolojik bulguların zeminindeki biyokimyasal temelin kavranması karmaşık bir konudur. İleri sürülen mekanizmalar şu şekilde sıralanabilir. Metiyonin sentaz ve/veya 3
metilmalonil CoA mutaz aktivitesinde azalma; kobalamin analoglarının birikmesi, eşlik eden folik asit metabolizma bozukluğu veya folat eksikliği; sitokin ve büyüme faktör regülasyon bozukluğu patogenezde rol alan mekanizmalar olarak belirtilmektedir (15). Nörolojik bulguları olan B12 eksikliğinde tedavi Nöropsikiyatrik bozuklukların tedavisi ile ilgili tecrübe nörolojik temelli çalışmalardan daha çok hematolojik deneyimlere dayanır. Özellikle çocuklarda klinikler kendi deneyimlerine göre farklı şema ve dozlarda tedavi yollarını seçmektedir. Yapılan çalışmalarda ilk 6 hafta içinde önce duyusal semptomların motor semptomlara göre daha hızlı gerilediği bildirilmiştir. Eğer 3 ay içerisinde B12 tedavisine cevap alınamıyorsa, B12 eksikliği tanısı başlangıçta net dahi olsa teşhisin yanlış olabileceğini kuvvetle düşündürtmelidir. Nörolojik bulguların düzelme derecesi ve süresi tedavi öncesi bulguların ağırlığına bağlıdır. Bu nedenle erken tanı ve tedavi çok önemlidir. Yaşın büyümesi rezidüel bozuklukların kalma riskini artırabilir. Tedavinin nörolojik bulgular üzerindeki etkisi 6 aylık izlem sonrasında daha belirgin olarak farkedilir. Burada önemli olan bir nokta nörolojik bozukluğu olan B12 eksikliği olan olgularda yüksek doz folik asitin uzun süre kullanılmasının durumu daha da ağırlaştırabileceği bilgisidir. Sadece anemiyi ya da makrositozu baskıladığı için değil aynı zamanda B12 eksik iken folik asit verilmesinin nörolojik bulgularda progresyona yol açabileceği bildirilmiştir (8,16). Nörolojik bulguları olan folat eksikliğinde tedavi B12 eksikliğinde olduğu gibi folat tedavisine yanıt yavaştır ve düzelme ayları bulabilir. Folik asit için mevcut olan kan beyin bariyeri bu süreyi etkiliyor olabilir. Tedavi en az 6 ay süre ile yapılmalı, tedavinin ancak üçüncü ayında bir miktar düzelme beklenebilir. Yine tedavi öncesi semptomların ağırlığı tedavi sonrası ne kadar düzelme olacağı ile ilişkilidir. Sinir sistemi için en uygun folik asit formu net bilinmemektedir. Folik asit, folinik asit veya kan beyin bariyerini geçebilecek form olan metil folat mı sorusunun yanıtı belli değildir. Küçük dozlarda uzun süre verilmesi özellikle vitamin B12 eksikliğinde, yüksek dozların nörolojik sisteme verebileceği olası nedenler de göz önünde bulundurularak tercih edilebilir (17). Tedavi edilen olguların bir kısmında istemsiz harektler olduğu bildirilmiş, ancak bu durumun mekanizması henüz netleşmemiştir (18). Sonuç olarak kobalamin ve folatın en az 60 yıldır keşfi yapılmasına rağmen biyokimyasal, fizyolojik ve nörolojik etkilerinin tanımlanma süreci hala devam etmektedir. Referanslar 1. Kashyape SS, Kashyape PS, Kakade GM. Megaloblastic anemia in a child with central nervous system manifetations. Indian Journal of Pediatrics 2006; 73: 109-110. 2. Russell JSR, Batten FE, Collier J. Subacute combined degeneration of the spinal cord. Brain 1900; 23: 39 110. 3. Kinnier Wilson SA. Neurology. London: Arnold, 1941: 1339 58. 4. Durga J, van Boxtel MPJ, Schouten EG, Bots ML, Kok FJ, Verhoef P. Folate and the methylenetetrahydrofolate reductase 677C-T mutation correlate with cognitive performance. Neurobiol Aging 2006; 27: 334 43. 5. Reynolds EH. Benefits and risks of folic acid to the nervous system. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002; 72: 767 71. 4
6. Shorvon SD, Carney MWP, Chanarin I, Reynolds EH. The neuropsychiatry of megaloblastic anaemia. BMJ 1980; 281: 1036 38. 7. Lindenbaum J, Healton EB, Savage DG, et al. Neuropsychiatric disorders caused by cobalamin defi ciency in the absence of anaemia or macrocytosis. N Engl J Med 1988; 318: 1720 28. 8. Healton EB, Savage DG, Brust JCM, Garrett TJ, Lindenbaum J. Neurologic aspects of cobalamin defi ciency. Medicine 1991; 70: 229 45. 9. Waters AH, Mollin DL. Studies on the folic acid activity of human serum. J Clin Pathol 1961; 14: 335 44. 10. Reynolds EH. Interrelationships between the neurology of folate and vitamin B12, defi ciency. In: Botez MI, Reynolds EH, eds. Folic acid in neurology, psychiatry and internal medicine. New York:Raven Press, 1979: 501 15. 11. Pincus J. Folic acid defi ciency: a cause of subacute combined degeneration. In: Botez MI, Reynolds EH, eds. Folic acid in neurology, psychiatry and internal medicine. New York: Raven Press, 1979: 427 33. 12. Botez MI, Peyronnard JM, Charron L. Polyneuropathies responsive to folic acid therapy. In: Botez MI, Reynolds EH, eds. Folic acid in neurology, psychiatry and internal medicine. New York, Raven Press, 1979: 401 12. 13. Shorvon SD, Reynolds EH. Folate defi ciency and peripheral neuropathy. In: Botez MI, Reynolds EH, eds. Folic acid in neurology, psychiatry and internal medicine. New York: Raven Press, 1979: 413 21. 14. Ogier de Baulny H, Gerard M, Saudubray JM, Zittoun J. Remethylation defects: guidelines for clinical diagnosis and treatment. Eur J Pediatr 1998; 157: S77 83. 15. Solomon LR. Disorders of cobalamin (vitamin B12) metabolism: Emerging concepts in pathophysiology, diagnosis, and treatment. Blood Reviews 2007; 21: 113-130. 16. Savage DG, Lindenbaum J. Neurological complications of acquired cobalamin defi ciency: clinical aspects Bailliere s Clin Haematol 1996; 8: 657 78. 17. Reynolds E. Vitamin B12, folic acid, and the nervous system. Lancet neurol 2006; 5: 949-960. 18. Evim MS, Erdöl Ş, Özdemir Ö, et al. Long-term outcome in children with nutritional vitamin B12 deficiency. Turk J Hematol 2011; 28: 286-293. 5