Metastatik AC Kanserinde Nereye Kadar Kemoterapi? Prof. Dr. Feyyaz ÖZDEMİR Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıbbi Onkoloji B.D.

Metastatik AC Kanserinde Nereye Kadar Kemoterapi? Prof. Dr. Feyyaz ÖZDEMİR Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıbbi Onkoloji B.D.

Çok sayıda, randomize kontrollü faz 3 çalışmada, platinyum bazlı kemoterapi doublet rejimlerin uzamış sürelerde kullanılmasının sağkalım süresini arttırmadığını göstermiştir Socinski-2002 Park-2007 Smith-2001 von Plessen-2006

Ancak 13 çalışma ve 3027 hastayı içeren 2009 da yapılan meta-analiz, daha uzun süren kemoterapi ile PFS de (HR: 0.75, p <.00001) ve genel sağkalımda (HR: 0.92, p =.03) iyileşme göstermiştir. Soon, JCO, 2009

PFS analizi: kemoterapide standart sürenin uzatılması Soon Y Y ve ark. JCO 2009;27:3277-3283 2009 by Amerikan Klinik Onkoloji Topluluğu

Genel sağkalım analizi: kemoterapide standart sürenin uzatılması Soon Y Y ve ark. JCO 2009;27:3277-3283 2009 Amerikan Klinik Onkoloji Topluluğu

Dikkate alınması gereken bir nokta da genel sağkalımda görülen bu istatistiki artışın, tek ajanla hastalık yönetiminde kullanılan pemetreksed in analize eklenmesinden sonra görüldüğüdür. Ciuleanu 2009

Genel sağkalım analizi: kemoterapinin standart sürenin uzatılması Soon Y Y ve ark. JCO 2009;27:3277-3283 2009 Amerikan Klinik Onkoloji Topluluğu

İdame (Maintenance) Tedavisi İdame tedavisinin amaçları: Yaşam kalitesini bozmadan hastalığın ilerlemesini geciktirmek ve sağkalımı uzatmak. Kesintisiz İdame-Continuation maintenance: İlk baştaki platin bazlı tedavinin bir parçası olan kemoterapi veya biyoterapinin devam ettirilmesi. Değişimli idame-switch maintenance: Platinli ajanların kullanımından sonra progresyon olmadan üçüncü bir ajanın verilmesi

İdame Tedavisi Terminolojisi: Platin bazlı dublet kemoterapi: 4 «indüksiyon» siklusu A ajanı) İlerleyici hastalık veya toksisiteye kadar aynı «A» ajanı Kesintisiz İdame İlerleyici hastalık veya toksisiteye kadar «B» ajanı Değişimli idame

Kesintisiz İdame

Gemcitabine İle Sürdürülen İdame Çalışmaları Araştırmacı Karşılaştırma Medyan TTP/PFS, Ay Medyan OS, Ay Brodowicz (N = 206) Belani (N = 255) Perol (N = 464) Gemcitabine Destek Gem/Destek Destek Gemcitabine Erlotinib Takip *Gemcitabine in takip ile karşılaştırılması Erlotinib in takip ile karşılaştırılması 3.6 2.0 (P <.001) 7.4 7.7 (HR: 1.09) 3.8 2.9 1.9 (HR: 0.55; 95% CI: 0.43-0.70)* (HR: 0.82; 95% CI: 0.73-0.93) 10.2 8.1 (P =.172) 8.0 9.3 (HR: 0.97) Raporlanmamıştır Raporlanmamıştır Raporlanmamıştır (HR: 0.86; 95% CI: 0.66-1.12)* (HR: 0.91; 95% CI: 0.80-1.04) Brodowicz T, et al. Lung Cancer. 2006;52:155-163. Belani CP, et al. ASCO 2010. Abstract 7506. Perol M, et al. ASCO 2010. Abstract 7507.

PARAMOUNT: Pem/Platinum ile başlatılan tedaviyi takiben Pem ile idame Çift körlü faz III çalışması Önceden tedavi edilmemiş ileri dönem non skuamoz NSCLC Pemetrexed 500 mg/m 2 + Cisplatin 75 mg/m 2 21 günlük siklusta 1. gün (n = 939) CR, PR, veya SD Pemetrexed 500 mg/m 2 21 günlük siklusta 1. gün + destek (n = 359) İki grup da folik asit + vitamin B 12 terapisi aldı Placebo 21 günlük siklusun 1. gününde + destek (n = 180) PD İndüksiyon fazı(4 siklus) 21-42 gün İdare fazı (PD a kadar) Kaydedilen hastalar(n = 939), indüksiyon fazından sonra randomizasyon için uygun olanlar (n = 548; 539 randomize edildi) Hastaların randomize edilmeme sebepleri: ilerleyici hastalık (n = 217) istenmeyen etki (n = 62), ölüm (n = 56), diğer (n = 65) Paz-Ares LG, ve ark. ASCO 2011. Abstract CRA7510.

Sağkalım olasılığı PARAMOUNT: İdamede medyan PFS 1.0 0.8 Pem + destek Placebo + destek 0.6 0.4 Pemetrexed: 4.1 ay (r: 3.2-4.6) Düzeltilmemiş HR: 0.62 (95% CI: 0.49-0.79; logaritmik P =.00006) 0.2 0 Risk altındaki hasta, n Pem + dest Placebo + destek Placebo: 2.8 ay (r: 2.6-3.1) 0 3 6 9 12 15 Ay 359 180 132 52 57 15 21 5 4 0 0 0

PARAMOUNT: 3-4. Seviye İlaç İlişkili Toksisiteler (Randomize Hastalar) 3-4. Seviye Olay, % Pemetrexed (n = 359) Placebo (n = 180) Yorgunluk* 4.2 0.6 Anemi* 4.5 0.6 Nötropeni* 3.6 0 Lökopeni 1.7 0 Anoreksi 0.3 0 Bulantı 0.3 0 Duyusal nöropati 0.3 0.6 Mukozit/stomatit 0.3 0 ALT (SGPT) 0.3 0 *Gruplar arasında istatistiksel olarak belirgin (Fisher ın kesin testi P.05). Paz-Ares LG, ve ark. ASCO 2011. Abstract CRA7510.

Hedefe Yönelik Ajanlarla Kesintisiz İdame Çalışmaları ECOG 4599 ve FLEX Çalışmaları Sandler A, ve ark. N Engl J Med. 2006;355:2542-2550. Pirker R, ve ark. Lancet. 2009;373:1525-1531

FLEX Çalışması NSCLC wet IIIB/IV EGFR expression n=1125 CT + cetuximab CT cetuximab until PD Kemoterapi: Cisplatin 80 mg/m 2 day 1 Vinorelbine 25 mg/m 2 days 1 & 8 3 haftada bir 6 siklus Cetuximab Initial dose 400 mg/m 2 Then 250 mg/m 2 weekly until PD OS: CT + Cetuximab: 11.3 ay, CT : 10.1 ay HR:o.87 p:0.04 1 yıllık survival: CT + Cetuximab: %47, CT : 10.1 ay CT, chemotherapy; PD, progressive disease Pirker et al. Lancet 2009

Bevacizumab in NSCLC: ECOG 4599 Study Design Eligibility: Non-squamous Non hemoptizi SSS met yok Stage IIIB or IV vs recurrent R A N D O M I S E Paclitaxel 200 mg/m 2 Carboplatin AUC=6 q 3 weeks x 6 cycles PC x 6 cycles + Bevacizumab 15 mg/kg q 3 wks to PD Sandler A, NEJM 2006

Probability ECOG 4599: Overall Survival 1.0 12 aylık 24 aylık bevacizumab + CP 52% 22% 0.8 0.6 0.4 CP 44% 17% HR: 0.77 (0.65, 0.93) p= 0.007 Medians: 10.2, 12.5 0.2 0 0 6 12 18 24 30 36 Months Sandler A, NEJM 2006

Değişimli İdame

Faz III Çalışma Hemen vs Sonra-Progresyonda Docetaxel progresyonsuz hastalar Kemoterapi-naive stage IIIB/IV NSCLC (N = 566) Gemcitabine/Carboplatin 4 siklus Hemen Docetaxel (n = 153) Sonra Docetaxel* (n = 156) * progresive hastalık saptanması Primary endpoint: OS Diğer endpointler: PFS, ORR, güvenlik, QoL Fidias PM, et al. J Clin Oncol. 2009;27:591-598.

PFS Olasılığı OS Olasılığı Hemen vs Sonra Docetaxel Karşılaştırılması: Sağkalım A 1.0 0.8 Geciktirilmiş Zamanında B 1.0 0.8 Geciktirilmiş Zamanında 0.6 0.4 0.2 0.6 0.4 0.2 Risk, n Gcktrlmş Zmnnda 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 Ay 156 59 28 18 153106 72 42 13 26 Sonuçlar, Ay (95% CI) Hemen Docetaxel Sonra Docetaxel P değeri Medyan PFS 5.7 (4.4-6.9) 2.7 (2.6-2.9).0001 Medyan OS 12.3 (10.4-15.2) 9.7 (8.4-12.5).0853 Zamanında veya gecikmiş docetaxel alan populasyonlarda medyan genel sürvi açısından bir fark bulunmamaktadır (iki grup için de 12.5 ay) Fidias PM, ve ark. J Clin Oncol. 2009;27:591-598. 6 5 1 2 Risk, n Gcktrlmş Zmnnda 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Ay 156 109 153 119 65 73 42 49 21 28 6 3 2 2

Pemetrexed İle Değişimli İdame Üzerine Faz III Çalışması Çift-körlü, çok merkezli, plasebo-kontrollü faz III çalışması Cinsiyet, PS, evre, en iyi cevap, platinum olmayan ilaç, beyin metastazlarına göre 2:1 olarak randomize IIIB/IV evre NSCLC hastaları, ECOG PS 0-1, önceki 4 siklus gem, doc veya tax + cis veya carb, cevaplar değişken (N = 663) 1. Gün Pemetrexed 500 mg/m 2, q21d + destek (n = 441)* Placebo on Day 1 q21d + BSC (n = 222)* *İki gruba da B 12, folat ve deksamethazon verilmiştir. Birincil sonuç kriteri: PFS İkincil sonuç kriterleri:os, ORR, DCR, toksisite Ciuleanu T, ve ark. Lancet. 2009;374:1432-1440.

PFS İhtimali Pemetrexed İdamesi: Histolojiye göre PFS Nonskuamöz Skuamöz 1.0 0.8 Risk oranı: 0.47 (95% CI: 0.37-0.6; P <.0001) 1.0 0.8 Risk oranı: 1.03 (95% CI: 0.71-1.49; P =.896) 0.6 0.6 0.4 Pemetrexed 4.4 ay 0.4 Pemetrexed 2.4 ay 0.2 0.2 Plasebo Plasebo 1.8 ay 2.5 ay 0 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Ay Ay Ciuleanu T, ve ark. Lancet. 2009;374:1432-1440.

Sağkalım Pemetrexed İdamesi: Histolojiye göre OS Nonskuamöz (n = 481) Skuamöz (n = 182) 1.0 0.8 Risk oranı: 0.70 (95% CI: 0.56-0.88; P =.002) 1.0 0.8 Risk oranı: 1.07 (95% CI: 0.77-1.50; P =.678) 0.6 0.4 Pemetrexed 15.5 ay 0.6 0.4 Pemetrexed 9.9 ay 0.2 0 Plasebo 10.3 ay 0 3 6 9 121518 21 24 27 303336 3942 4548 Ay 0.2 0 Plasebo 10.8 ay 0 3 6 9 121518 2124 27 3033 36 3942 45 48 Ay Ciuleanu T, ve ark. Lancet. 2009;374:1432-1440.

SATURN: First-line Platinli Kemoterapi Sonrası Erlotinib İdamesi KT almamış ileri NSCLC (N = 1949) 4 siklus first-line platinli doublet KT * Non-PD (n = 889) Erlotinib 150 mg/day 1:1 PD Placebo PD Zorunlu tümör örneklemesi Stratifikasyon faktörleri: EGFR IHC (pozitif / negatif /belirsiz) Evre (IIIB / IV) ECOG PS (0 / 1) KT rejimi (cis+gem / karbo+doc / diğer) Sigara (şimdiki / önce / hiç) Bölge Primer sonuç kriterleri: Bütün hastalarda PFS EGFR IHC+ tmlü hastalarda PFS İkincil sonuç kriterleri: Bütün hastalarda ve EGFR IHC+ tümörlülerde OS, EGFR IHC- tümörlülerde OS ve PFS; biomarker analizleri; güvenlik; semptom ilerlemesi zamanı; QoL *Cisplatin/paclitaxel; cisplatin/gemcitabine; cisplatin/docetaxel; cisplatin/vinorelbine; karboplatin/gemcitabine; karboplatin/docetaxel; karboplatin/paclitaxel Cappuzzo F, ve ark. Lancet Oncol. 2010;11:521-529.

OS İhtimali SATURN: Tedavi Gören Popülasyonda OS* 1.0 Risk Oranı: 0.81 (95% CI: 0.70-0.95; logaritmik P =.0088) 0.8 0.6 0.4 Erlotinib (n = 438) Plasebo (n = 451) 0.2 0 11.0 12.0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Ay *OS randomizasyon zamanından idare fazına kadar ölçülmüştür. Cappuzzo F, ve ark. Lancet Oncol. 2010;11:521-529.

SATURN: EGFR IHC ve EGFR Mutasyonları İçin OS Altgrup Analizleri Tümü RO (95% CI) n 0.81 (0.70-0.95) 889 EGFR IHC+ EGFR IHC- 0.77 (0.64-0.93) 621 0.91 (0.59-1.38) 121 *EGFR mutasyon+ EGFR wild tipi 0.83 (0.34-2.02) 49 0.77 (0.61-0.97) 388 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0 Tercih erlotinib RO Tercih placebo *Plasebo grubundaki EGFR mutasyon+ hastalığı olanların %67 si second-line EGFR TKI almıştır. Cappuzzo F, ve ark. Lancet Oncol. 2010;11:521-529.

ATLAS: First-line Platin Bazlı KT Sonrasında Erlotinib İdamesi KT almamış ileri NSCLC (N = 1160) Uygunluk IIIB/IV. evre NSCLC ECOG PS 0-1 Stratifikasyon faktörleri Cinsiyet 4 siklus first-line KT* + bev Sigara Öyküsü (hiç / eskiden-şu anda) ECOG PS (0 / 1) KT Rejimi Progresyonsuz (n = 768; 66%) Bev 15 mg/kg + Erlotinib 150 mg Progresyona kadar 1:1 Bev 15 mg/kg + Plasebo Progresyona kadar Birincil sonuç kriteri Bütün randomize hastalarda PFS İkincil sonuç kriterleri OS Güvenlik Araştırmasal sonuç kriterleri *Karbo/paclitaxel; cis/vinorelbine; karbo or cis/gemcitabine; karbo or cis/docetaxel. Miller VA, ve ark. ASCO 2009, LBA8002 Post-Prog. terapisi Biyomarker analizleri (IHC, FISH, EGFR, & K-Ras mutasyonu)

Olaysız Oran ATLAS: PFS (Tedavi Gören Popülasyon, Araştırmacı Değerlendirmesi) 1.0 0.8 0.6 0.4 Bev + plasebo (n = 373) (3.7 ay) Bev + erlotinib (n = 370) (4.7 ay) RO: 0.722 (95% CI: 0.592-0.881; logaritmik P =.0012) OS 0.2 OS: 0 0 3 6 9 12 15 18 21 PFS (Ay) BEV :13.31 ay BEV+ ERLOTİNİB 14.39 ay (HR: 0.91) Miller VA, ve ark. ASCO 2009, Abstract LBA8002

Değişimli İdame Çalışmaları-Özet Fidias [1] Ciuleanu [2] Cappuzzo [3] Ajan/Kontrol N PFS Kurtarma Tedavisi, % Docetaxel Geciktirilmiş docetaxel Pemetrexed Plasebo Erlotinib Plasebo Miller [4] Erlotinib + bevacizumab Plasebo + bevacizumab Perol [5] Zhang [6] Erlotinib Gözlem Gefitinib Placebo 309 5.7 ay Risk: 0.63 2.7 ay P =.001 663 4.0 ay Risk: 0.50 2.6 ay P <.0001 889 12.3 hft Risk: 0.71 11.1 hft P <.0001 768 4.8 ay Risk: 0.72 3.8 ay P =.001 310 2.9 ay Risk: 0.82 1.9 ay P =.002 296 4.8 ay Risk: 0.42 2.6 ay P <.0001 OS 63 12.3 Risk: 0.80 9.7 P =.085 67 13.4 Risk: 0.79 10.6 P =.012 72 12.0 Risk: 0.81 11.0 P =.0088 55.5 15.9 Risk: 0.90 13.9 P =.2686 81.9 Yok Risk:.91 Yok 58.8 18.7 Risk:.84 16.9 P =.2608 1. Fidias P, ve ar. J Clin Oncol. 2010;28:5116-5123. 2. Ciuleanu T, ve ar. Lancet. 2009;374:1432-1440. 3. Cappuzzo F, ve ar. Lancet Oncol. 2010;11:521-529. 4. Miller VA, ve ar. ASCO 2009. Abstract LBA8002. 5. Perol M, ve ar. ASCO 2010. Abstract 7507. 6. Zhang L, ve ar. ASCO 2011. Abstract LBA7511.

Yürüyen İdame Çalışmaları

PointBreak: Nonskuamoz NSCLC de Pem/Bev e karşı Bev İdamesi Progresyonsuz hastalar Evre IIIB/IV nonskuamoz NSCLC li kemoterapi almamış hastalar (planlanan N = 900) Pemetrexed/Carboplatin/ Bevacizumab for 4 cycles Paclitaxel/Carboplatin/ Bevacizumab for 4 cycles Birincil sonuç kriteri: Genel Sağkalım Pemetrexed/Bevacizumab Bevacizumab Diğer sonuç kriterleri: PFS, ORR, güvenlik, QoL, PK Patel JD, ve ark. Clin Lung Cancer. 2009;10:252-256. ClinicalTrials.gov. NCT00762034.

ECOG E5508: Nonskuamoz NSCLC Pem / Bev / Pem+Bev İdamesi Progresyonsuz hastalar Evre IIIB/IV nonskuamoz NSCLC li kemoterapi almamış hastalar 4 siklus Carboplatin/Paclitaxel/ Bevacizumab Bevacizumab Pemetrexed (planlanan N = 1282) Birincil sonuç kriteri: Genel Sağkalım Pemetrexed/Bevacizumab Diğer sonuç kriterleri: PFS, ORR, toksisite, PK ClinicalTrials.gov. NCT01107626.

Sonuçlar Cevap veren ve stabil hastalar için 4 siklus suboptimal Toksisite yoksa 6 siklus veya progresyona kadar first-line KT uygulanabilir (Hastaların %60 ı 6 siklus pemetrexed ve %42 si 5 siklus taksan bazlı KT alabiliyor) 2 ajan FDA tarafından onaylanmıştır Pemetrexed non-skuamöz histolojili hastalarda Erlotinib

Sonuçlar Faz III çalışmalarda cetuximab ve bevacizumab ile idamenin sağkalım faydası gösterilmiştir Pemetrexed ve cisplatin terapisinden sonra pemetrexed idamesinin OS faydası sonuçları beklenmektedir. Bevacizumab + Pemetrexed Faz III idame çalışmaları ümit vaad etmektedir

Teşekkürler