Küçük Hücreli-Dışı Akciğer Kanseri Tedavisinde Yenilikler. Prof.Dr.Necdet Üskent Anadolu Sağlık Merkezi Tıbbi Onkoloji

Transkript

1 Küçük Hücreli-Dışı Akciğer Kanseri Tedavisinde Yenilikler Prof.Dr.Necdet Üskent Anadolu Sağlık Merkezi Tıbbi Onkoloji

2 Son 40 Yılda Kazanım Ne Oldu? Pesimist 5-Yıllık Sağkalım (Tüm Evreler) 1975: %13 %4 KAZANIM 2012: %17 Yılda Yeni Olgu: 1.4 milyon Yılda Ölüm : 1.2 milyon %70 Olgu İnopere/Metastatik Evrede

3 Kazanımın Grafik İfadesi KHDAK, HETEROJEN bir hastalıklar topluluğudur

4 Sağkalım Avantajı Optimist Adjuvan KT : Evre II-III de Kemoradyoterapi : İnopere Evre IIIA ve IIIB de Hedefe Yönelik Tedaviler (Anti-EVGF, TKI.) Metastatik hastalıkta ilk kez 12 ay üzerinde ortalama sağkalım İdame Tedaviler Yeni moleküler hedefler bulundu

5 KHDAK de Hedefler Daraltılabilir mi? HEDEF HEDEF TÜRÜ PARAMETRE Klinik Histolojik Moleküler Asyalı, AdenoCa, Sigara (-), Kadın AdenoCa Skuamoz K-ras Mutant VEGF Farmakogenomik Kemoterapi Yararı/Direnci TKI Pemetraxate Diğer İyi Yanıt İyi Yanıt Kötü Yanıt Biyomarkır Yok Mega Gen

6 Sağkalım Olasılığı Sağkalım Olasığı Histolojiye Göre Tedavi Seçimi: AdenoCa Skuamoz Hücre Ca Adeno Ca* (n=1252) HR=0.844 (95% CI: ) p=0.011 : Pemetrexed +/- Platin : Gemcitabine +/- Platin Pac/carbo + IGF inhibitörü CP Skuamoz(n=473) HR=1.229 (95% CI: ) p=0.051 Pemetrexed+cisplatin Medyan OS: 12.6 ay Gemcitabine+cisplatin Medyan OS: 10.9 ay Gemcitabine+cisplatin Medyan OS: 10.9 ay Pemetrexed+cisplatin Medyan OS: 9.4 ay Sağkalım (ay) Sağkalım (ay) 6

7 Hala 18. Yüzyılda mıyız? 18 Yüzyıl Tedavisi : Işık Mikroskobu 21 Yüzyıl Tedavisi : Moleküler ve Genetik (Genetik Risk Skorlama) Robert Hooke Doku Microarray

8 Kemoterapiye Yanıtı Belirleyen Moleküler Tanımlayıcılar GEN BOZUKLUK İLAÇ YANIT p53 Mutasyon Multipl K-ras Mutasyon Platinyum β Tubulin Artmış İsotip3 Taksan RRM1 ERCC1 TS Artmış Ekspresyon Artmış Ekspresyon Artmış Ekspresyon Gemsitabin Platinyum Antifolat

9 Hangisi DRIVER MUTASYON? Çifte Mutasyon 3% HER2 BRAF 2% MET AMP PIK3CA MEK1 NRAS AKT1

10 PI3k P P P P IGF-1R/ IR HER C-MET P P P P P P P P EGFR HGF IGF-1/ Insulin Src Ras Ras Raf MEK Erk PIP3 PTE N PIP2 PDK-1 Akt raptor mtor rictor mtor p70s6k 4EBP Hif-1α Protein Translation FoxO3a Transcription Angiogenesis Cell Cycle Progression Proliferation Differentiation BAD Apoptosis Anti-HER Lapatinib BMS BMS PF XL647 BIBH2992 ARRY Anti-cMET XL880 ARQ197 PF JNJ388 MGCD265 SU11274 PHA HGF mab AMG102 OA5D5 IGF-1 mab CP AMG479 IMC-A12 R1507 BIIB022 Anti-IGF-1R XL228 OSI906 NDGA Anti-Src Bosutinib XL999 AZD0530 KX Anti-mTOR Everolimus Deforolimus UCN01 Anti-Akt Perifosine GSK Anti-PI3k PI103 BGT226 BEZ235 XL765 XL147 Anti-Ras Tipifarnib Lonafarnib BMS Anti-Raf Sorafenib RAF265 XL281 PLX4032 Anti-MEK AZD6244 RDEA119 XL518 IRS Anti-DNMT 5-azacitadine 5-aza-2 -deoxycitidine Anti-HDAC SNDX275 CI994 Apicidin Desipeptide Trapoxin Depeudecin SK7068 vorinostat

11 EGFR Sinyalini Durdurma Stratejileri EGFR TKI mabs Anti-ligand mabs Bispesifik Abs AT P TK TK TK TK

12 KHDAK de (EGFR) Inhibitörleri Prediktif Biomarkerlar Gefitinib Erlotinib TKI MoAb Cetuximab Tek Ajan EGFR mut=prediktif EGFR FISH=prediktif KRAS mut=prediktif Ligand Tek Ajan Biomarker net değil TKIs + Kemo Negatif sonuçlar ( INTACT I/II TRIBUTE, TALANT ) TKI K K Sinyal İletisi Bloke K K Sinyal İletisi Bloke Cetux + Kemo ( FLEX=pozitif )

13 OS Olasılığı Retrospektif EGFR IHC Analizlerine Göre FLEX çalışmasına yeniden bakış EGFR ekspirasyonuna göre OS: FLEX 1.0 Düşük EGFR expresyonu KT + cetuximab (n=377) 1.0 Yüksek EGFR expresyonu KT+ cetuximab (n=178) KT(n=399) HR=0.99 ( ) p= KT(n=167) HR=0.73 ( ) p= Ay Ay Pirker R, et al. Lancet Oncol 2012;13:33 42

14 EGFR Bakılmasa Olur mu? NCIC BR.21 : 2. Line Plasebo Kontrollü Erlotinib SATURN : 1.Line 4 Kür KT sonrası Erlotinib Tüm histolojik tiplerde ve EGFR alt gruplarında sağkalım avantajı var EGFR Prognostik Değil mi?

15 PFS Olasılığı OS Olasılığı Tümör Histojisine Göre Yanıt: BR.21 PFS OS Medyan PFS (Ay) Tarceva AD (n=246) 2.4 Plasebo AD (n=119) 1.8 Tarceva SCC (n=144) 2.3 Plasebo SCC (n=78) Median OS (Ay) Tarceva AD (n=246) 7.8 Plasebo AD (n=119) 5.4 Tarceva SCC (n=144) 5.6 Plasebo SCC (n=78) AD HR=0.62 ( ) SCC HR=0.62 ( ) Ip> AD HR=0.76 ( ) SCC HR=0.60 ( ) p> Ay Ay Leon L, et al. Ann Oncol 2012;23(Suppl. 9):ix419 (Abs. 1277P)

16 2012 ASCO ve ESMO OPTIMAL EURTAC FASTACT NVALT-10 IPASS Update Gefitinib vs CG Pooled Data TORCH 1L EGFR + Tarceva vs KT 1L EGFR+ Tarceva vs KT 1L EGFR+ Kombine + Ardışık 2L Tarceva+/- Pemetraxate or Taxoter Gefitinib vs Erlotinib 1L Erlotinib--2L KT vs 1LKT--2LErlotinib PROFİLE L Crizotinib ve KT

17 OPTIMAL: Tarceva vs KT KT almamış EVRE IIIB/IV KHDAK EGFR aktive Mut+ (exon 19 delesyon veya exon 21 L858R mutasyon) ECOG PS 0 2 (n=165) Faz III, açık uçlu, aktif kontrol R 1:1 Tarceva 150mg/gün Gemcitabine (1,000mg/m 2 d1,8) + carboplatin (AUC5 d1) q3w, 4 küre kadar Primer Sonlanım PFS İkincil Sonlanım OS ORR TTP DoR HR QoL Biyomarker Analizi Stratifikasyon Faktörleri Mutasyon tipi Histoloji Sigara +/- Zhou C, et al. J Clin Oncol 2012;30 (Suppl. 15 Pt I):485s (Abs. 7520)

18 OS Olasılığı Genel Sağkalım Farkı Yok Tarceva (n=82) Gem/carbo (n=72) HR=1.04 ( ) Log-rank p= Medyan OS (ay) Tarceva 22.7 Gem/carbo 28.9 Hastaların %71 i TKI grubuna geçiş yapmış Risk Grubu Tarceva Gem/carbo Ay Zhou C, et al. J Clin Oncol 2012;30 (Suppl. 15 Pt I):485s (Abs. 7520)

19 OS Olasılığı TKI Alan Kollar Daha İyi Sadece KT* (n=21) Sadece EGFR TKI (n=33) EGFR TKI + KT (n=94) vs vs p= p=0.057 Log-rank p< Ay Zhou C, et al. J Clin Oncol 2012;30 (Suppl. Pt I): (Abs. 7520)

20 EURTAC: 1L Tarceva vs Kemoterapi EGFR Mut+ KHDAK Hiç Tedavi almamış Evre IIIB/IV KHDAK EGFR exon 19 delesyonu veya exon 21 L858R mutasyonu ECOG PS 0 2 (n=173) Faz III, açık uçlu, aktif-kontrollu R 1:1 Tarceva 150mg/gün Platin bazlı kemoterapi q3wks x 4 kür* Primer Sonlanım PFS İkincilSonlanım ORR OS Progresyon Yeri Güvenlik EGFR mutasyonu Yaşam Kalitesi Stratifikasyon faktörleri Mutasyon tipi ECOG PS Rosell R, et al. Lancet Oncol 2012;13:239 46

21 PFS Olasılığı Progresyonsuz Sağkalım FARKLI Tarceva (n=86) KT (n=87) HR=0.34 ( ) Log-rank p< Risk Grubu Tarceva Chemo Ay Data cut-off: 11 April 2012 Rosell R, et al. Ann Oncol 2012;23(Suppl. 9):ixe22 (Abs. LBA31)

22 OS Olasılığı Genel Yaşamda FARK YOK Tarceva (n=86) KT (n=87) HR=0.93 ( ) Log-rank p= Risk Grubu Tarceva Chemo Ay Data cut-off: 11 April 2012 Rosell R, et al. Ann Oncol 2012;23(Suppl. 9):ixe22 (Abs. LBA31)

23 PFS Olasılığı Birliktelik Gösteren EGFR T790M PFS yi değiştirmiyor Tarceva + T790M (+) Tarceva + T790M (-) KT ve T790M (+) KT + T790M (-) (n=18) (n=32) (n=18) (n=27) 0.4 Log-rank p= Ay Rosell R, et al. Ann Oncol 2012;23(Suppl. 9)

24 FASTACT-2 Faz III Kombine+Ardışık Tarceva Tedavi almamış Evre IIIB/IV KHDAK ECOG PS 0 1 (n=451) R Faz III, çok merkezli, çift kör Primer Sonlanım PFS İkincil Sonlanım Alt gruplarda PFS ; adenocarcinoma, Hiç sigara içmemiş, EGFR IHC, EGFR FISH, EGFR mutasyonu, KRAS mutasyonu Tüm hastalarda ve alt gruplarda OS ORR Gemcitabine + carboplatin / cisplatin (GC) + Tarceva; q4wks x 6 kür 1:1 Gemcitabine + carboplatin / cisplatin (GC) + plasebo; q4wks x 6 cycles Yanıt Süresi TTP NPR -16 hafta Güvenlik Yaşam Kalitesi (FACT-L) Diğer Markırlar Biyomarker analizi (tümör dokusu & serum/plazma) Tarceva 150mg/gün Plasebo PD PD opsiyonel Tarceva 150mg/gün Stratifikasyon Faktörleri Evre Histoloji Sigara +/- KT rejimi Mok T, et al. J Clin Oncol 2012;30(Suppl 15 Pt I):484s (Abs. 7519^)

25 OS Olasılığı FASTACT-2 Genel Sağkalım ( ESMO 2012 DATA) GC-Tarceva (n=226) GC-plasebo (n=225) HR=0.79 ( ) p= Ay Mok T, et al. Ann Oncol 2012;23(Suppl. 9):ix400 (Abs. 1226O)

26 PFS Olasılığı OS Olasılığı FASTACT-2 EGFR Mut(+) Hastalar Genel ve Progresyonsuz Sağkalım PFS OS GC-Tarceva (n=49) GC-placebo (n=48) HR=0.25 ( ) p< GC-Tarceva (n=49) GC-placebo (n=48) HR=0.48 ( ) p= Ay Ay Mok T, et al. Ann Oncol 2012;23(Suppl. 9):ix400 (Abs. 1226O)

27 PFS Olasılığı OS Olasılığı FASTACT-2 Genel ve Progresyonsuz Sağkalım: EGFR - Grup PFS OS 1.0 GC-Tarceva (n=69) 1.0 GC-Tarceva (n=69) 0.8 GC-plasebo (n=67) HR=0.97 ( ) p= GC-plasebo (n=67) HR=0.77 ( ) p= Ay Ay Mok T, et al. Ann Oncol 2012;23(Suppl. 9)

28 Iressa Pan Asian (IPASS) Faz III Çalışması Gefitinib vs Carboplatin/Paclitaxel Seçilmiş Bir Hasta Grubu Sigara (-) veya Hafif içici, Adenokarsinomlu PS 0-2 Evre IIIB or IV Tedavi almamış KHDAK N=1217 R A N D O M I Z E Gefitinib (250 mg/day) Progresyonda carboplatin/paclitaxel Carboplatin (AUC 5 or 6) + Paclitaxel (200 mg/m 2 ) q3w Primer Sonlanım : PFS (noninferiority) İkincil Sonlanım : ORR, OS, QOL, hastalığa bağlı semptomlar, güvenlik ve tolerabilite Biyomarker : EGFR mutasyon, gen kopya numarası ve protein ekspresyonu Mok. ESMO (abstr LBA2).

29 Progresyonsuz Sağkalım Olasılığı Progresyonsuz Sağkalım Olasılığı EGFR Mutasyonu (+)/(-) Hastalarda Progresyonsuz Sağkalım EGFR Mutasyon (+) EGFR Mutasyon (-) Gefitinib (n=132) Carboplatin / paclitaxel (n=129) Gefitinib (n=91) Carboplatin / paclitaxel (n=85) HR (95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64) p< Gefitinib olay sayısı, 97 (73.5%) C / P olay sayısı, 111 (86.0%) HR (95% CI) = 2.85 (2.05, 3.98) p< Gefitinib Olay sayısı, 88 (96.7%) C / P olay sayısı, 70 (82.4%) Risk Grubu: Gefitinib C / P Ay Ay

30 EGFR Mut+ pooled analizi Hangi TKI Daha iyi? (Pooled Analiz) Pooled medyan PFS (95%) Tarceva (n=735) Gefitinib (n=1,802) KT (n=984) 12.4 ( ) 9.4 ( ) 5.6 ( ) PFS (Ay) Tüm Basamaklarda: EGFR TKI vs KT p<0.001 Tarceva vs gefitinib p= Paz-Ares L, et al. Ann Oncol 2012;23(Suppl. 9):ix411 (Abs. 1254P)

31 : EML4-ALK Mutasyonunda Krizotinib Jenerik Adı : Krizotinib ( XALKORI TM ) Kimyasal Formülü : C 21 H 22 Cl 2 FN 5 O Etki Mekanizması : Kompetitif ATP İnhibitörü Başlıca Hedefleri: ALK, c-met, ROS Kromozom 2p23 üzerinde Pfizer, veriler dosyadadır

32 KHDAK nde EML4-ALK Füzyonu Varyantları KHDAK nde, çeşitli EML4-ALK füzyonu varyantları tanımlanmıştır Sasaki ve ark. den uyarlanmıştır, Eur J Cancer 2010; 46:

33 Ligand dan Bağımsız Etki Normal ALK sinyal iletimi Patolojik ALK sinyal iletimi Krizotinibin etki şekli HÜCRE DIŞI ALK reseptörü Ligand Pleiotrofin? Midkine? HÜCRE DIŞI EML4 ile füzyon anormal aktive olan ALK kinaz bölgesi HÜCRE DIŞI HÜCRE İÇİ Krizotinib tarafından durdurulan EML4-ALK füzyonu

34 PROFILE 1007: Çalışma tasarımı Uygunluk kriterleri ALK-pozitif ilerlemiş (IIIB/IV) KHDAK ECOG 0-2 Daha önce 1 basamak kemoterapi almış R A N D O M I Z A S Y O N Krizotinib 250 mg p.o. b.i.d. Sürekli tedavi N=159 Pemetrexed 500 mg/m 2 OR Docetaxel 75 mg/m 2 1. gün, q21d N=159 Krizotinib (PROFILE 1005) Primer Sonlanım: PFS* İkincil Sonlanım: OS; ORR, DCR, DR, Güvenlilik, Yaşam Kalitesi, PK

35 PROFILE 1007 Sağkalım Sonuçları 7.7 vs 4.2 vs 2.6 ay Shaw ve ark. ESMO 2012, Abst 2862

36 Faz Çalışmasında Olan Ajanlar Bexarotene : Retinoik Asit reseptörü Vandetanib : TKİ Axitinib, Afatinib : PAN TKİ Dacomitinib : Pan HER+EGFR İnhibitörü Gen Ekspirasyon Profilleri (5 Gen/Metagen)

37 Back up