KARSİNOGENEZ Prof.Dr.Şevket Ruacan
Kanser anormal bir doku kitlesidir. Büyümesi normal dokulardan daha hızlıdır ve onlarla uyumlu değildir. Bu bozukluk değişimi başlatan uyarı ortadan kalktıktan sonra da aynı aşırı biçimde devam eder. Willis,1952
Kanserin Etiyolojisi 1. Kimyasal etkenler 2. Radyasyon *Ultraviyole *İyonizan 3. Biyolojik etkenler *Viruslar *Bakteriler 3. Diğerleri (non-genotoksik)
Sir Percival Potts(1776) Baca temizleyicilerde skrotum kanseri
Kimyasal Karsinogenez-Tarihçe Sir Percival Pott: Baca temizleyicilerde skrotum kanseri (1775) Yamagiwa ve Ichikawa: Katranın kanser yapma özelliği (19159 Kennaway: Katrandan karsinojen izolasyonu (benzantrasen) (1936) Berenblum: çok basamaklı karsinogenez modeli (1941)
Kimyasal Karsinogenez İnisiasyon - promosyon Direkt karsinojenler Prokarsinojenler Metabolik aktivasyon DNA ile etkileşim-mutajenite Ames testi
1- K...0 2- K...P...P...P...P...P...T 3- P...P...P...P...P...P...0 4- P...P...P...P...P...P...K...0 5- K...P...P...P...P...P...0 6- K...P...P...P...P...P...T K: Karsinojen, P: Promoter, T: Tümör var, 0: Tümör yok Süre:15-70 hafta
Çok Basamaklı Karsinogenez İnisiasyon: DNA zedelenmesi,mutaston, irreversibl Promosyon:Genetik değil,reversibl,hücre proliferasyonu,diferansiyasyon Progresyon:İrreversibl,multipl mutasyonlar,yeni biyolojik özellikler
AMES TESTİ
İnsanda Kimyasal Karsinojenler Polisiklik hidrokarbonlar----deri,akciğer, özofagus,mesane Aromatik aminler------------mesane Aflatoksinler----------------karaciğer Alkilleyici ajanlar------------lösemi Nitrosaminler----------------mide (?) Asbest------------------------akciğer,mezotelyoma Ağır metaller-----------------akciğer (?) Arsenik-----------------------deri Vinil klorür-------------------anjiosarkom Benzen-----------------------lösemi
Sir Richard Doll
ONKOJENİK VİRUSLAR Rous 1911:Tavuklarda sarkom virusu Hayvanlarda lösemi,sarkom,meme kanseri virusları Epstein Barr virusu:burkitt,lenfomalar Hepatit B, Human Papilloma, HTLV...
Watson ve Crick
Biyolojik Karsinogenez Hayvanlarda 150 onkojenik virus (50 DNA, 150 RNA) İnsanda çok az sayıda virus bulunmuştur. Sık görülen kanserlerde virus bulunamamıştır (akciğer, meme,gastrointestinal,prostat...) Helicobacter pylori Onkojenik viruslar genellikle hücre proliferasyonuna yol açarak,onkogenleri aktive ederek veya tümör supressör genleri inhibe ederek etki gösterirler.
Radyasyon Karsinogenezi Ultraviyole ışınları: Güneş ışınları (UVB 280-320 nm) Primidin dimerleri Mutasyon Xeroderma pigmentosum Ras ve p53 mutasyonları Eksizyon onarımı
Radyasyon Karsinogenezi İyonizan Radyasyon: Elektromanyetik (X-ışınları,gama ışınları) Partiküler (alfa,beta,protonlar,nötronlar) Erken radyologlar,madenciler,atom bombası ve kazalar sonrası Lösemi,akciğer,meme,tiroid,tükürük bezi, kemik DNA da zincir kırıkları Mutasyon Ataksi telanjiektazi
İnsanda DNA Onarımı Defektleri Xeroderma pigmentosum Ataxia telangiectasia Fanconi anemisi Bloom sendromu
Onkogenler Büyüme faktörleri: PDGF(sis) Büyüme faktörü reseptörleri: EGF-1 (erb-b1,b2), CSF-1 (ret) Sinyal iletimi: GTP-bağlayıcı (ras) Tirozin kinaz (abl) Nükleer regülasyon: Transkripsiyon aktivatörü (N-myc) Hücre siklusu regülatörleri: Siklinler (cyclin)siklin bağımlı kinaz (CDK4)
Tümör Baskılayıcı Genler Gen Fonksiyon Tümör NF-1 ras inhibisyonu Neurofibromatosis 1 NF-2? Neurofibromatosis 2 APC Rb P53 sinyal iletimi hücre siklusu kontrolü hücre siklusu kontrolü onarım, apoptosis nükleer transkripsiyon DNA onarımı Fam.adenomatosis adenomatosis coli Retinoblastom,osteosarkom osteosarkom Li-Fraumeni Fraumeni,multipl multipl kanser WT-1 Wilms tümörü BRCA-1 DNA onarımı Meme,over BRCA-2 DNA onarımı Meme
Apoptoz Genleri Apoptozu inhibe eden genler: bcl-2 Folliküler lenfomada yükselir, neoplastik hücrelerin ömrü uzar, sayıları artar. Apoptozu arttıran genler:bax,bcl-xs p53
Kanserin Moleküler Temelleri Kanser hücrenin genetik hastalığıdır. (öldürücü olmayan genetik zedelenme) Kanser klonal bir bozukluktur Genetik zedelenmenin hedefleri: *Onkogenler *Tümör baskılayıcı genler *Apoptoz genleri
Çevresel Etkenler (Kimyasal,radyasyon.biyolojik...) Normal Hücre Genomunda Mutasyonlar Genetik faktörler Onkogenlerin aktivasyonu Tümör baskılayıcı genlerin inaktivasyonu Apoptoz genlerinin düzenlenmesi Gen ürünlerinde değişme Düzenleyici gen ürünlerinin kaybı MALİGN NEOPLAZM Klonal genişleme Ek mutasyonlar Heterojenlik P R O G R E Y O N
KARSİNOGENEZ Yeni Kavramlar Dış büyüme sinyallerinden bağımsızlık Büyümeyi önleyici sinyallere duyarsızlık Apoptozdan kaçma DNA onarımında bozukluklar Sınırsız çoğalma kapasitesi Sürekli anjiogenez İnvazyon ve metastaz kapasitesi
Kansere-ilişkin Genler Büyüme faktörleri:pdgf,fgf Büyüme faktörü reseptörü:egf res. Adezyon molekülü:cadherin ler Sinyal iletimi:ras Transkripsiyon düzenleyici:apc,catenin Apoptoz inhibitörü:bcl-2 Transkripsiyon faktörü.myc DNA onarımı:brca-1 ve BRCA-2 Hücre siklusu ve apoptoz kontrolü:p53 Hücre siklusu inhibitörü:rb
Büyüme faktörü PDGF Cadherin Büy.fak.res. EGF res. RAS NF-1 Sinyal iletimi Caterin Adezyon DNA onarımı BRCA RB Transkrips. MYC Hücre siklusu ve apoptoz p53
MORFOLOji Normal epitel Hiperproliferatif epitel Erken adenoma Intermedier adenoma Geç adenoma Karsinom MOLEKÜLER DEĞİŞİKLİK APC nin kaybı veya mutasyonu DNA metilasyonu kaybı Ras mutasyonu Kromozom18 üzerinde tümör baskılayıcı kaybı p53 kaybı B.Vogelstein
Karsinogenez Diğer Faktörler Tümör hücre kinetiği Tümör damarlanması (anjiogenez) Tümör progresyonu ve heterojenliği İnvazyon ve metastaz mekanizmaları Tümör immünitesi
Hücrenin Kaderi Apoptoz Normal hücre Malign hücre Diferansiyasyon Proliferasyon
Çevresel DNA Zedeleyici ajanlar: *Kimyasal *Radyasyon *Biyolojik Normal Hücre DNA zedelenmesi DNA onarım yetersizliği Hücre genomunda mutasyon Kalıtsal mutasyonlar: *DNA onarım genleri *Apoptoz genleri Onkogen aktivasyonu Tümör baskılayıcı Gen inaktivasyonu Apoptoz gen değişiklikleri Kontrolsüz hücre çoğalması Apoptozun azalması Anjiogenez Klonal genişleme Tümör progresyonu Ek mutasyonlar MALİGN NEOPLAZM İnvazyon ve metastaz