Kanser Hastalarında Koagülasyon Komplikasyonları Dr. Metin Özkan Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji BD Kayseri XVII. Ulusal Kanser Kongresi Antalya 1
GİRİŞ Tromboembolizm kanserin önemli bir komplikasyonudur, Sık görülen bir paraneoplastik sendromdur, Klinik olarak venöz tromboemboliden yaygın damar içi pıhtılaşma (DIC) ve arteriyel emboliye kadar uzanan geniş bir spektrumu kapsar. 2
Patogenez Tümörün büyümesi ve hiperkoagulobilite arasında yakın ilişki vardır, Trombozu olmayan kanser hastalarında da koagülasyon testlerinde anormallikler olması sürekli bir fibrin yapım ve yıkım sürecinin olduğunu düşündürmektedir, Fibrin ve diğer pıhtılaşma komponentleri kanser hücrelerinin adhezyonunda da rol alırlar. 3
Patogenez Bir çok histopatolojik çalışmada fibrin ve trombosit plakları değişik tümörlerin çevresinde gösterilmiştir, Buna göre kaogülasyonun lokal aktivasyonu tümörün büyümesinde rol almaktadır. 4
Protrombotik Mekanizma Kanser hastalarında koagülasyon aktivasyonu karmaşık ve çok faktörlüdür. Genel olarak protrombotik mekanizma kişinin tümöre karşı olan cevabı ile ilişkilidir. Bunlar; Akut faz reaksiyonu Paraprotein üretimi, Enflamasyon, Nekroz ve hemodinamik bozukluklar 5
Protrombotik Mekanizma Protrombotik duruma kemoterapi ve radyoterapi gibi faktörler de katkıda bulunur. Kanser hücreleri çeşitli yollarla koagülasyonu aktive edebilirler: 1) Prokoagülan maddelerin üretimi 2) Fibrinolitik ve proagregan aktiviteler a) Proinflamatuvar ve proanjiojenik sitokinlerin salınımı b) Kan hücreleri ve damarlarla tümör arasında direkt etkileşim (endotel hücreleri, plateletler, lökositler) 6
7
Protrombotik Mekanizma Tümor hücreleri prokoagülan faktörler üretirler. Bunlar arasında en çok bilinenleri doku faktörü ve kanser prokoagülanıdır. Doku faktörü, faktör VII ile kompleks oluşturarak faktör X ve IX u aktive Kanser prokoagülanı, bir sistein proteinaz olup faktör V ten bağımsız olarak faktör X u direkt aktive eder. Normal dokularda bulunmaz, kanser hücresi, amniyon ve korion dokularında gösterilmiştir. 8
Protrombotik Mekanizma İnterlökin 1, tümör nekrozis faktör (TNF ) gibi sitokinler ve bakteriyel lipopolisakkaridler bu faktörün ekspresyonunu artırırlar. Kanser hücresinde de bu faktör önemli oranda eksprese edilir. Tümör hücreleri fibrinolitik sistemi düzenleyen proteinleri de eksprese edebilirler. Plazminojen aktivatör inhibitör aktivitesi artışı tromboz oluşumuna katkıda bulunur. 9
Tümör Hücresi Kaynaklı Sitokinler Tümör Nekrozis Faktör-Alfa (TNF- ), İnterlökin 1, Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü (VEGF) Bu sitokinlerin esas hedefi damar endoteli ve lökositlerdir. Damar endotelinde prokoagülan aktiviteyi artırırlarken antikoagülan özelliği olan trombomodülin aktivitesini azaltırlar. Ayrıca plazminojen aktivitör inhibitör-1 aktivitesini artırarak antitrombotik cevabı da azaltırlar. VEGF ise damar endotelinden doku faktörü salınımı ve neovaskülarizasyonu artırır. 10
Hücreler Arası Etkileşim Tümör hücre yüzeylerinde bulunan adezyon molekülleri sağlıklı hücrelerle tümör hücrelerinin etkileşimini sağlarlar. Kanserlerin hematojen yayılım sürecinde bu etkileşim kanser hücreleri ile endotel hücreleri, plateletler ve lökositlerle olmaktadır. Doğrudan etkileşim ve buralardan salınan sitokinlerin etkisi ile tromboz oluşumu aktive olmaktadır. 11
12
Protrombotik Mekanizma ve Tümor Progresyonu Tümöre özel protrombotik durum tümör büyümesi ve yayılımına katkıda bulunmaktadır. Trombin oluşumu ve fibrin yapımı sonucu koagülasyon bağımlı ve bağımsız tümör progresyonu oluşabilir. 13
14
Koagülasyon Komplikasyonları ve Kanser Kanser hastalarında sık görülen kogülasyon komplikasyonları; Derin ven trombozları ve fatal pulmoner tromboemboli Serebrovasküler ve kardiyovasküler hastalık Kateter trombozları Kanamalar 15
Koagülasyon Komplikasyonları Yatan hastalardaki bir çalışmada; Pulmoner tromboemboli insidansı kanser dışı hastalarda %13 bunun %8 i ölümcül, Kanser hastalarında %17 bunun %14 ü ölümcül, Bunların %75 i adenokanser ve %62 i pankreas, meme, kolon, prostat, akciğer ve over kanseri. Yatarak tedavi edilen her 7 sınırlı evre kanser hastasından birisi masif PTE den kaybedilmekte. Shen VS.South Med J 1980;73: 841 43. 16
Koagülasyon Komplikasyonları Kanser hastalarında non-bakterial endokardit, hiperkoagülobiliteye bağlı olarak serebrovasküler emboli ve serebral iskemi insidansında artış bildirilmiştir, Ayrıca tamoksifen kullanan kanser hastalarında bu risk artışı daha belirgindir. 17
Koagülasyon Komplikasyonları 18
Medicare Provider Analysis and Review Record (MEDPAR) Deneyimi 1988-1990 yılları arasında hastanede yatan hastalarda; Hastaneye kanser ve kanser dışı nedenlerle yatırılan hastalarda VTE/PE görülme oranları sırasıyla %060 ve %057, Hastaneden çıkarıldıktan sonra 183 gün içerisinde ölme ihtimali kanser +PTE bulunanlarda %94, kanser olmayıp PTE bulunanlarda ise %22 (P=0.001), Bu çalışmaya göre kanser hastaları 3 kat daha fazla tekrarlayan PTE ve buna bağlı ölüm riski ile karşı karşıya ve alternatif tedavi yaklaşımlarına ihtiyaç vardır. Levitan N, Dowlati A, Remick SC. Medicine (Baltimore) 1999; 78: 285 91. 19
Koagülasyon Komplikasyonları Kanser hastalarında VTE görülme sıklığı %4-31 arasında değişmektedir, VTE tanısından sonra 3 yıl içerisinde kanser tanısı konma oranları %3-26 arasında, Rutin tarama ile VTE hastalarında kanser tanısı %4.4-19 arasında iken ileri tarama teknikleri ile %7.5-52.4 arasında bildirilmiştir. 20
Koagülasyon Komplikasyonları En sık tromboz görülen kanser tipleri; Pankreas, over, karaciğer ve beyin tümörleri Pradoni ve arkadaşlarının DVT gelişen hastaların 8 yıllık takiplerinde kanser gelişme oranı %9 bulunurken bunların da yaklaşık %25 i kanserden ölmüştür. 21
Koagülasyon Komplikasyonları Kanser hastalarında VTE riski tanıdan sonra ilk birkaç ay içerisinde ve metastatik dönemde daha yüksek olmakta, Kalıtsal trombofilik bozuklukları olanlarda VTE riski daha da artmaktadır, Sık görülenleri; Faktör V leiden (G6191A), protrombin (G202101) ve MTHFR polimorfizmleri (C677T). 22
Kateter komplikasyonları Kanser tedavisinde infüzyon kemoterapilerinin öneminin artması uzun dönem kalabilen venöz kateter ihtiyacını artırmıştır, Bunlarda ortaya çıkan önemli komplikasyonlardan biri de trombotik olaylardır, Kanser türüne ve kateter tipine göre bu komplikasyon riski %17-62 arasında değişmektedir. Anderson AJ, et al. Chest 1989;95:71-5 23
Kateter komplikasyonları Sık kullanılan aksiller/subklavian vendeki kateter trombozunun diğer önemli etkileri; KT için venöz yolun kaybedilmesi Sepsis için bir yatkınlık oluşması Pulmoner emboli ve posttrombotik sendrom riski 24
Kateter proflaksisi yapalım mı? İki randomize çalışmada fiks doz warfarin (1mg/gün) ve bir çalışmada dalteparin (2500 U/gün, 90 gün) katetere bağlı trombozdan oldukça koruyucu olduğu gösterilmiştir, İki warfarin çalışması ve enoxaparin çalışmasında yarar gösterilememiştir. Prandoni P, et al. Lancet Oncol 2005; 6: 401 10. Zacharskı LR, Oncologist 2005;10:72-79 25
Kateter proflaksisi yapalım mı? 26
Sürekli antitrombotik kullanan hastaların %76 sı mini doz warfarin %24 ü ise LMWH kullanmışlardı. 27
Sürekli antitrombotik proflaksi alan ve almayan gruplar arasında katetere bağlı komplikasyonlar açısından fark gözlenmedi. 28
Toplam 535 hasta ölürken genel ölüm oranı %38, Sürekli antitrombotik proflaksi almayan grupta %44, alan grupta ise %25 olarak bulunmuştur (P=0.0001). Çoklu analizde hastalığın ileri evre olması ve proflaksi yapılmaması ölüm ile ilişkili bulunmuştur. 29
Sonuç Düşük doz warfarin ve DMAH, katetere bağlı trombozun proflaksisinde rutinde önerilmemektedir, Daha önce VTE hikayesi olan veya tromboz gelişimi için diğer risk faktörlerini taşıyan hastalarda kateter komplikasyonlarını önlemenin yanında yeni VTE gelişimini önleyip mortaliteyi azaltabilir. 30
Koagülasyon Komplikasyonları Kansere eşlik eden ve paraneoplastik sendrom olarak bildirilen diğer koagülopatiler; Kazanılmış von Willebrand sendromu Kazanılmış hemofili Kazanılmış antifosfolipid sendromu 31
32
Proflaksi hangi hastalarda yapılmalı? 33
Daha önce tromboz hikayesi olan ve trombozun yinelemesi için yüksek risk faktörleri taşıyan hastalarda tromboproflaksi uygulanmalıdır, Düşük riskli cerrahi girişim yapılan veya uzun süreli immobilizasyonu olan hastalara proflaksi önerilir. 34
Büyük bir cerrahi operasyon geçiren kanser hastasında; Venöz tromboemboli riski oldukça artar. Klasik proflaksi dozundan daha yüksek dozda veya sık olarak DMAH (Düşük molekül ağırlıklı heparin) veya UFH (Anfraksiyone heparin) veya OAK (Oral antikoagülan) ile proflaksi önerilir. Geerts WH, et al. Chest 2004;126: 338 400S. 35
Kemoterapi ve Radyoterapi; Kemoterapi alan meme kanseri hastalarında yapılmış bir çalışmada fiks düşük doz warfarin (1mg/gün 6 hafta) uygulanmasının KT ye bağlı trombozdan korunmada etkili ve güvenilir olduğunu gösterilmiştir. Levine MN, et al. Lancet 1994; 343: 886 89. Post-op tromboemboliden korunmada günde tek doz uygulanan DMAH, en az UFH uygulamaları kadar etkilidir. Enoxacan Study group. Br J Surg 1997;84: 1099 103. McLeod RS, et al. Ann Surg 2001;233: 438 44. 36
TEDAVİ 37
Başlangıç tedavisi Seçilmiş bazı hastaların dışında kanser ve trombozu bulunan hastalar agresiv bir şekilde terapotik dozlarda günde bir veya iki kez olmak üzere DMAH ile tedavi edilmelidir Bunun alternatifi olarak UFH, a PTT değeri 1.5-3 kat olacak şekilde kullanılabilir. Büller HR, et al. Chest 2004;126: 401 28S. 38
Bir Metaanalizde Uzun dönem tromboemboli tedavisinde OAK ve DMAH etkinlik yönünden karşılaştırılmıştır. Etkinlikleri birbirlerine yakın, İstatistiksel anlamlılığa ulaşmamakla birlikte DMAH kullanılan kanser hastalarında daha az tekrarlayan tromboz riski ve daha az kanama riski saptanmıştır. -Iorio A, et al. J Thromb Haemost 2003;1:906 1913. -Meyer G, et al. Arch Int Med 2002;162:1729 1735. -Hull R, et al. Blood 2002;100:148a. 39
Trombolitik Tedavi ve Filtreler Endikasyonu sınırlıdır; Masif pulmoner emboli ve antikoagülan tedaviye cevap vermeyen venöz tromboz vakalarında kullanılabilir Tam doz antikoagülan tedavinin kontrendike yada başarısız olduğu durumlarda inferior vena kava filtreleri kullanılabilir. 40
Tedavide Sorunlar 1-Antikoagülasyon dozu ve uygulanma süresi? 2-Antikoagülasyon tedavisi sırasında trombozun nüks etmesi veya yaygınlaşması? 3-Antikoagülan tedavi sırasında ciddi kanamalar gelişirse? 41
Prospektif çalışmalarda kanser ve trombozu bulunan ve warfarin tedavisini kesen hastalarda aynı durumda kanseri olmayan hastalara göre rekürrens riski 2 kat artmaktadır. Warfarin tedavisine kontrendikasyon gelişmediği sürece INR değeri 2.0-3.0 arasında olacak şekilde malignite aktif olduğu sürece devam edilmeli Prandoni P, et al. Ann Intern Med 1996;125: 1 7. Heit JA, et al. Arch Intern Med 2000;160: 761 68. 42
Antikoagülan tedavi alan kanser hastalarında tedavi altında rekürrens riski, kanseri olmayan tromboz hastalarına göre 3-4 kat daha fazladır. Bu risk kanserin yaygınlığı ile ilişkilidir. Daha agresiv ve uzun süreli tedavi ile risk azaltılabilir! Komplikasyonun artmaması için iyi laboratuvar takip! 43
DMAH tercih edelim mi? DMAH ler oral antikoagülanlara göre; Daha maliyetli! Uygulaması kolay, Daha fleksible, Gıdalardan ve karaciğer yetmezliğinden etkilenmez, İlaçlar ve kemoterapotiklerle etkileşime girmez, Uzun süreli ve güvenli bir şekilde kullanılabilir. Büller HR, et al. Chest 2004;126: 401 28S. 44
Tedavi Altında Troboembolik Olay Gelişirse! Hasta OAK tedavi alıyor ve INR değeri terapotik düzeyin altında ise; Birkaç gün hasta DMAH veya UFH ile tedavi edilir ve daha sonra INR 2-3 arası olacak şekilde OAK dozu yeniden ayarlanır 45
Tedavi Altında Troboembolik Olay Gelişirse! Hasta OAK tedavi alıyor ve INR değeri terapotik düzeyde ise; Uzun dönem OAK kullanımı ile ilgili veriler net değildir. Bu durumda 3 seçenek vardır, 1-INR değeri 3-3.5 olacak şekilde OAK dozu ayarlanıp tedaviye devam etmek, 2- Aktive PTT terapotik düzeyde olacak şekilde günde iki kez s.c. ayarlanmış dozda standart heparin ile tedavi, 3- Günde bir kez ayarlanmış dozda DMAH ile tedavi V. kava inferior filtreleri! Prandoni P, et al. Lancet Oncol 2005; 6: 401 10. 46
Sekonder Proflaksi DMAH ler OAK ajanlara alternatif olabilirler. Randomize çalışma yok. CLOT çalışması; 1.kol; 5-7 gün 200 U/kg dalteparin OAK (6 ay ) (hedef INR 2.5) 2. Kol; 1 ay 200 U/kg dalteparin 150 U/kg dalteparin (5 ay) (Semptomatik proksimal DVT ve/veya pulmoner embolisi bulunan 676 kanser hastası) (Sonlanım noktası; tekrarlayan tromboemboli, major kanama oranları ve 1 yıllık sağkalım) 47
Altı ayda tekrarlayan tromboemboli insidansı sırasıyla %16 %8.1, Major kanama %4 %6. Altı aylık dalteparin tedavisi rekürrens riskini daha yüksek oranda azaltırken bu tedavi en az OAK tedavisi kadar güvenlidir 12 aylık kümülatif mortalite oranında metastatik kanser hastalarında sağkalım farkı yok, Sınırlı kanser hastalarının bulunduğu alt grupta DMAH kolunda sağkalım avantajı var (%20 %35 P=0.03). 48
Sonuç Kanser hastaları yüksek tromboz riski taşımaktadır, Tromboz, kanserin progresyonunda da etkilidir, Erken evre kanser hastaları tromboz komplikasyonları ile kaybedilebilmektedir, Kanser hastalarında rutin proflaksi tartışmalıdır, Yüksek riskli hastalarda proflaksi uygulanmalıdır, 49
Sonuç Tromboz gelişen hastalar etkili ve uzun süreli tedavi edilmelidir, İkincil proflaksi yeniden tromboz gelişim riskini azaltırken sağkalım süresini de uzatabilir, Tedavi ve proflakside DMAH daha maliyetli olmasına rağmen avantajlarının fazla olması nedeniyle OAK lara tercih edilebilir. 50