Nöroblastom, Evre IVS; Her Zaman İyi Prognozlu Mu? Neuroblastoma Stage IVS; Is The Prognosis Always Excellent?

Derleme - Review Genç Pediatristler Dergisi Cilt: 1 Sayı: 1 Mart - 2015 Nöroblastom, Evre IVS; Her Zaman İyi Prognozlu Mu? Neuroblastoma Stage IVS; Is The Prognosis Always Excellent? Süheyla OCAK 1, Hasan Serdar KIHTIR 2 1 S.B. Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Çocuk Hematolojisi ve Onkolojisi, 2 S.B. Dr. Sadi Konuk Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Çocuk Yoğun Bakım Anahtar Sözcükler: Nöroblastom Evre IVS, hepatomegali Tel/phone: +90 0212 221 77 77 E-mail: suheylaocak@gmail.com Yazışma Adresleri /Address for Correspondence: S.B. Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Çocuk Hematolojisi ve Onkolojisi - Okmeydanı-İstanbul Keywords: Neuroblastoma stage IVS, hepatomegaly Özet Yetmiş günlük erkek bebek bir hafta önce başlayan ve giderek artan karın şişliği ve huzursuzluk yakınması ile getirildi. Fizik muayenesinde solukluk, taşikardi ve taşipneye ek olarak ciddi hepatomegali saptandı. Laboratuvar incelemelerinde anemi, trombositopeni, hipoalbüminemi, pıhtılaşma değişkenlerindeki bozulmaya ek olarak NSE yüksekliği saptandı. Karın USG ve MR incelemelerinde ciddi hepatomegali ve tüm karaciğer parankimini dolduran metastatik solid lezyonlara ek olarak sol sürrenal bezden köken alan yaklaşık 3 cm boyutlarında solid kitle ve kemik iliği aspirasyonunda sınırlı sayıda kümeler ( rozet) oluşturmuş malign hücre grupları görüldü. Spot idrar VMA düzeyi de yüksek saptanan hasta Nöroblastom, Evre IVS olarak değerlendirildi. Ciddi hepatomegaliye bağlı dolaşım ve solunum yetmezliği ve pıhtılaşma bozukluğu nedeniyle destek tedaviye ek olarak TPOG Nöroblastom 2009 Düşük Risk Kemoterapi protokolü başlandı. Ancak izlemde karın şişliği ve solunum sıkıntısı artan, tümör lizis sendromu ve tüketim koagülopatisi gelişen hasta pediatrik yoğun bakım ünitesine devredildi. Entübe olarak izlenen, hemodiyafiltrasyon ve plazmaferez uygulanan hasta 11 günlük yoğun bakım izlemi sonrasında çoklu organ yetmezliği nedeniyle kaybedildi. Summary A 70-days-old male infant was referred to our emergency department with a one week history of irritability, paleness and abdominal distention. On admission he was pale and he had tacyphnea, tachycardia and massive hepatomegaly with abdominal distention. Laboratory examinations revealed anemia, thrombocytopenia, hypoalbuminemia, increased PT and aptt and increased serum NSE levels. Abdominal USG and MRI were performed. In addition to multiple solid metastatic lesions diffusely infiltrating the liver, a solid lesion of about 3 cm, originating from the left surrenal gland was shown. With a high urine VMA level and rosette formation of malignant cells on the bone marrow aspiration, he was diagnosed as Neuroblastoma, stage IVS. TPOG National Neuroblastoma 2009 Protocol, Low risk arm chemotherapy protocol was started in addition to supportive therapy. But on day 2 of the chemotherapy protocol ( 3rd day of admission) he was referred to pediatric intensive care unit due to progressive abdominal distention, respiratory and circulatory compromise and disseminated intravascular coagulation with tumor lysis syndrome. He was intubated and despite hemodiafiltration and plasma exchange with massive supportive therapy, multiorgan failure developed. He died on the 14th day of admission. Olgu Yetmiş günlük erkek bebek bir hafta önce başlayan ve giderek artan karın şişliği ve huzursuzluk yakınması ile getirildi. Öyküsünden aralarında akrabalık olmayan 32 yaşında sağlıklı baba ve 30 yaş sağlıklı annenin, takipli ve sorunsuz 2. gebelikten 2. canlı doğumu olarak zamanında, normal kendiliğinden vajinal yol ile 3200 gr olarak doğduğu, perinatal ve postanatal izlemde sorunu olmadığı, bir hafta önce başlayan karın şişliğinin kısa sürede artması, eşlik eden solukluk ve huzursuzluk yakınmalarının olması üzerine acil polikliniğimize getirildiği öğrenildi. Soygeçmişinde özellik saptanmadı. İlk değerlendirmede genel durumu orta, soluk ve huzursuz ancak çevre ile ilgili görünümde olan hastanın, KTA: 170/dak, DSS: 60/dak, TA: 80/50 mmhg, Ateş:36,8 'C, satürasyon % 96, ön fontanel çökük, yenidoğan refleksleri bas- 34

kılanmış olarak değerlendirildi. Kalp sesleri normal, solunum sesleri iki taraflı eşit ve doğal olan hastanın karnı belirgin şiş, karın çevresi 52 cm, karaciğer kot altında 10 cm ( inguinal bölgeye kadar), dalak kot altı 2 cm ele gelmekteydi, eşlik eden kitle ya da lenfadenomegali saptanmadı. Tam kan sayımında Hb: 8,5 gr/dl, Hct: %25, BK: 10,800/mm3, Trb: 151.000/mm3, MNS: 5900/mm 3, kan biyokimyasında ürik asit:9 gr/dl, üre: 7 mg/dl, kr: 0,3 mg/dl, Na:136 mmol/l, K: 5 mmol/l, Ca: 10,4 mg/dl, P: 4,4 mg/dl, total protein: 3,7 gr/dl, alb: 2,9 gr/dl, AST: 173 U/L, ALT: 25 U/L, GGT: 233 U/L, LDH: 1564 U/L, toplam bilirubin: 2 mg/dl, direkt bilirubin: 1,1 mg/dl, PT >180 sn, aptt: 34,7 sn, ferritin: 91,4 ng/ml, AFP: 340 ng/ml, NSE: 364 ng/ml, Crp:6,6 mg/dl saptandı. Ürik asit yüksekliği nedeniyle sıvı tedavisi başlandı ve PT uzunluğu nedeniyle tekrarlanan taze donmuş plazma transfüzyonu yapıldı. Ciddi hepatomegalisi ve karaciğer fonksiyon testlerindeki bozukluk nedeniyle birincil karaciğer hastalığı/malignite ön tanısıyla çekilen karın ultrasonografi incelemesinde karaciğer boyutları belirgin artmış (172 mm) ve parankim içinde çok sayıda en büyüğü 12 mm boyutlarında metastatik solid lezyona ek olarak, sol sürrenal bezde 3x2,8 cm boyutlarında kitle saptandı. Nöroblastom ön tanısıyla yapılan kemik iliği aspirasyonunda sınırlı sayıda topluluklar oluşturmuş küçük yuvarlak hücreli malign tümör (nöroblastom) metastazı gözlendi. Karın MR incelemesinde sol sürrenal bezde nöroblastom ile uyumlu 3x2x2 cm boyutlarında nekrotik lezyon, karaciğer parenkiminde yaygın metastatik infiltrasyon izlendi. Yaşı, tek başına karaciğer ve kemik iliği tutulumu nedeniyle hasta Nöroblastom Evre IVS olarak değerlendirildi. Taze donmuş plazma desteği sonrası PT: 24 sn, INR:2 ve PTT: 25 sn olan hastaya, masif hepatomegali ve karaciğer yetmezliği bulguları nedeni ile TPOG Nöroblastom 2009 düşük riskli hastalık kemoterapi protokolü (karboplatin ve etoposid), karaciğer fonksiyon bozukluğuna uygun doz ayarlaması ile başlandı. Tedavinin 2. gününde genel durumu kötüleşen, artan karın şişliğine bağlı olarak solunum sıkıntısı gelişen hastanın kan basıncı 70/40 mmhg, satürasyonu oda havasında % 90, kan gazı incelemesinde ph: 7,36, pco2: 32 mmhg, HCO3: 17,9 mmol/l, po2: 41 mmhg, Hb: 10,2 gr/dl, Hct: % 29, BK: 8400/mm3, Trb: 135.000/mm3, MNS: 4900/mm3, kan biyokimyasında ürik asit: 10 gr/dl, üre: 10 mg/dl, kr: 0,3 mg/dl, Na: 133 mmol/l, K: 4 mmol/l, Ca: 9,3 mg/dl, P: 2,73 mg/dl, toplam protein: 4,2 gr/dl, alb: 2,8 gr/dl, AST: 164 U/L, ALT: 24 U/L, GGT: 202 U/L, LDH: 981 U/L, toplam bilirubin: 3,8 mg/dl, direkt bilirubin: 3,5 mg/dl, PT: 23 sn, PTT: 27 sn, INR: 2 fibrinojen: 59 mg/dl saptandı. Solunum sıkıntısı, karaciğer yetmezliği ve tüketim koagülopatisi ön tanılarıyla hasta pediatrik yoğun bakım ünitesine devredildi. Yoğun bakım ünitesinde entübe edilerek izleme alınan hastanın ürik asit yüksekliğine ek olarak hiperfosfatemi, hipokalsemisi ve hiperpotasemisi saptandı. Hastaya tümör lizis sendromu tanısı ile hemodiafiltrasyon başlandı ve 7 gün süre ile devam edildi. İzlem süresince genel durumu kötü olan, ciddi hepatomegali nedeniyle karındaki damarsal yapılara bası ve periferik dolaşım yetmezliği ortaya çıkan, derin nötropenisi ve trombositopenisi gelişen, nazokomiyal enfeksiyon nedeniyle çoklu antibiyotik ve antifungal tedaviler başlanan hastaya, 3 gün süre ile plazmaferez uygulandı. Ancak multiorgan yetmezliği tablosu destek tedavilere yanıtsız olan hasta başvurusunun 14. gününde kaybedildi. Tartışma Nöroblastom çocuklarda lösemi ve beyin tümörlerinden sonra 3. sıklıkta görülen kanser ve en sık görülen beyin dışı solid tümördür. Çocukluk çağı kanserlerinin % 7-10'unu oluşturan bu tümör, çocuklarda kanserden ölümlerin yaklaşık % 15'inden sorumludur. Ortanca tanı yaşı 18 ay olup, olguların % 40'ı bir yaşından önce tanı alır (1). Süt çocuklarında (<1 yaş) en sık görülen kanserdir. Erkeklerde biraz daha sık görülür (2). Nöroblastom, fetal hayatta adrenal medulla ve sempatik sinir sistemini oluşturmak üzere programlanmış primitif nöral krest hücrelerinden köken alır (Şekil-1). Nöroblastik tümör spektrumunun (nöroblastom, gangionöroblastom ve ganglionörom) % 97'sinden sorumlu olan nöroblastom, yerleşim, histopatolojik ve moleküler, biyolojik özellikler açısından oldukça hetereojendir. Tümörün kendiliğinden gerilemesinden ya da olgun hale gelmesinden, çok saldırgan, tüm tedavi alternatiflerine yanıtsız hastalık tablosuna kadar, çok farklı şekillerde seyredebilir (1,2). Şekil 1. Primitif nöral krest hücrelerinin embriyogenezi Prognostik Etmenler Üzerinde en fazla çalışılan tümörlerden biri olan nöroblastom için tanımlanmış prognostik etmenlerin bir kısmı hasta ile ilişkili olsa da çoğunluğu tümör ilişkilidir. Yaş Genel olarak nöroblastomlu olgularda tanı yaşı küçüldükçe sağ kalım oranı artmaktadır. Sağ kalımda fark gösterilemeyen Evre 1 hastalık dışındaki tüm gruplarda 18 ay altı olgularda seyrin daha iyi olduğu gösterilmiş ve risk gruplamasına dahil edilmiştir (4,5) (Tablo-1). Bu duruma tek istisna 2 ay altı bebeklerdir (5,6). Evre Hastalığın yaygınlık durumu en önemli prognostik etmendir. İlk kez 1993 yılında standart bir evreleme sistemi (Inter- 35

Tablo 1. TPOG Nöroblastom 2009 Risk Grubu Sınıflaması Risk Grubu INSS Evre Yaş MYCN 1p veya 11q veya Shimada 17q aberasyonu Düşük risk 1 0-21 yaş Herhangi Herhangi Herhangi 2A-2B <18ay Herhangi Herhangi Herhangi 2A-2B 18ay (-) (-) Herhangi Asemptomatik 4S <12ay (-) (-) iyi Orta risk 2A-2B 18ay (-) (+) herhangi iyi histoloji 3 herhangi (-) (-) iyi 4 <18ay (-) (-) iyi Semptomatik 4S <12ay (-) herhangi iyi Orta risk 4 <18ay (-) (+) iyi kötü histoloji 3-4 <18ay (-) herhangi kötü 3 herhangi (-) (+) iyi 4S <12ay (-) herhangi kötü Yüksek risk 2A-2B 18ay amplifiye herhangi herhangi 3 0-21 yaş amplifiye herhangi herhangi 3 18ay (-) herhangi kötü 4 18ay herhangi herhangi herhangi 4 <18ay amplifiye herhangi herhangi 4S <12ay amplifiye herhangi herhangi national Neuroblastoma Staging System-INSS) oluşturulmuştur (Tablo-2) (7). Bu sistemde evre, tümörün cerrahi olarak çıkarılabilirliğine, bölgesel ya da uzak metastazların varlığına ve kısmen de tanı yaşına göre belirlenmektedir. Evreleme sistemi 2009 yılında tedavi öncesi görüntüleme özellikleri dahil edilerek (International Neuroblastoma Risk Group Stratification-INRG) güncellenmiştir (Tablo-3) (8). Tablo 2. INSS- Uluslar arası Nöroblastom Evreleme Sistemi INSS Evre Tanım Evre 1 Evre 2a Evre 2b Evre 3 Evre 4 Evre 4S Tümör köken aldığı organda sınırlı, makroskopik tam rezeksiyon. Mikroskopik tümör artığı olabilir veya olmayabilir. İpsilateral veya kontralateral lenf nodu tutulumu yok. Unilateral tümör, tam olmayan makroskopik rezeksiyon. İpsilateral veya kontralateral lenf nodu tutulumu yok. Unilateral tümör, tam veya tam olmayan makroskopik rezeksiyon. İpsilateral bölgesel lenf nodu tutulumu var, kontralateral lenf nodu tutulumu yok. Orta hattı aşan tümör ± bölgesel lenf nodu tutulumu Unilateral tümör + kontralateral lenf nodu tutulumu Orta hat tümörü + bilateral lenf nodu tutulumu Yaygın hastalık, uzak metastazlar (kemik iliği, kemik, uzak lenf nodu, karaciğer ve/veya diğer organlar) Hastanın yaşı <365 gün; Evre 1 ve 2 gibi yerel birincil tümör; sadece karaciğer, cilt ve/veya kemik iliği tutulumu (kemik iliğinde tümör hücrelerinin oranı <%10 olmalı). Tablo 3. INRG- Uluslararası Nöroblastom Risk Gruplama Sistemi Evre Tanım L1 Tek bir bölgede, görüntüleme risk faktörlerinde tanımlanmış yaşamsal yapıları etkilemeyen yerel tümör L2 Bir ya da daha fazla görüntüleme risk faktörü taşıyan yerel tümör M Uzak metastatik hastalık ( evre MS hariç ) MS < 18 ay, cilt, karaciğer ve/veya kemik iliği metastazı Patoloji Nöroblastik tümörler histolojik olarak Schwann tipi stromanın durumuna ve nöroblastların değişim derecesine göre sınıflandırılırlar. 1984 yılında Shimada ve ark. (9) tarafından oluşturulan morfolojik bulgulara dayalı sınıflandırma sistemi 1999 yılında modifiye edilerek INPC (International Neuroblastoma Pathology Classification) sistemi geliştirilmiştir (Tablo-4). Schwann tipi stromaya göre 4 gruba ayrılan ( Ganglionörom; Ganglionöroblastom-nodüler; Ganglionöroblastom-intermikst; Nöroblastom) tümörler, nöroblastik farklılaşma, nükleer morfoloji (mitoz-karyoreksis indeksi) ve hastanın yaşı göz önünde bulundurularak iyi ve kötü histoloji grubu olarak sınıflandırılmaktadırlar. Ganglionörom benign nöroblastik tümör olarak kabul edilir. Ganglionöroblastom, nöroblastom ve ganglionörom arasında değişken malign potansiyele sahip bir tümördür. Nöroblastom ise en az farklı- 36

Tablo 4. Uluslararası Nöroblastom Patoloji Sınıflaması Shimada Prognostik sınıfı Yaş Diferansiasyon Mitoz Karyoreksis İndeksi (MKI) KÖTÜ < 18 ay Andiferansiye Herhangi İYİ < 18 ay Az diferansiye veya Diferansiye Düşük (<%2) veya Orta (%2-4) KÖTÜ < 18 ay Herhangi Yüksek (>%4) KÖTÜ 18 ay 5 yıl Andiferansiye veya Az diferansiye Herhangi İYİ 18 ay 5 yıl Diferansiye Düşük (<%2) KÖTÜ 18 ay 5 yıl Diferansiye Orta (%2-4) veya Yüksek (>%4) KÖTÜ > 5 yıl Herhangi Herhangi laşma ve en saldırgan klinik seyir gösteren formdur (10). Morfolojik olarak küçük yuvarlak mavi hücreli hücrelerden oluşur ve lenfoma, küçük hücreli osteosarkom, mezenşimal kondrosarkom, Ewing sarkomu ve primitif nöroektodermal tümör gibi aynı morfolojik özellikleri taşıyan tümörlerden nöral dokuya spesifik monoklonal antikorlar ( nöron spesifik enolaz, sinaptofizin, kromogranin, S100) ile ayrılır (11). Moleküler Özellikler MYCN Amplifikasyonu Tüm nöroblastom olgularının yaklaşık % 25'inde mycn amplifikasyonu gösterilmiştir. İleri evre olgularda bu oran % 40 ve erken evre olgularda % 5-10 oranında saptanmıştır (12). MYCN amplifikasyonu (hücre başına > 10 kopya) ileri evre hastalık, hızlı tümör ilerlemesi ve kötü seyir ile ilişkilidir (6, 13,14). Kromozom Delesyonları Nöroblastom olgularının yaklaşık % 50'sinde saptanabilen kromozom 1p, 11q ve 14q delesyonları kötü seyir ile ilişkilidir. Tüm olguların % 30'unda görülebilen (ileri evre olgularda % 70) 1p delesyonunun mycn amplifikasyonu / artmış ekspresyonu ile bağlantılı olduğu gösterilmiştir. Trizomi 17q ise olguların yarısından fazlasında mevcut olup saldırgan klinik seyir ile ilişkili olduğu düşünülmektedir (15,16). DNA İçeriği (ploidi) Mitotik disfonksiyonun göstergesi olarak ortaya çıkan total DNA içeriğindeki değişim tedavi yanıtı ve seyir açısından önemli bir etmendir. Nöroblastomların yaklaşık % 55'inde tümör hücreleri, 46 kromozom içeren sağlıklı diploid hücrelerden farklı olarak, 58-80 kromozom içerir ( triploid ya da near-triploid); kalan % 45 olguda kromozom sayısı 35-57 ( near-diploid) ya da 81-103 ( near-tetraploid) arasında değişir. DNA indeksi (DI= tümör hücresi kromozom sayısı /diploid hücre kromozom sayısı) > 1 olan olgular genellikle daha erken evre ve daha iyi tedavi yanıtı ile ilişkiliyken, diploid tümörlerde ( DI= 1) seyir daha kötüdür. Ancak klinik çalışmalar sonucunda bu ilişkinin 2 yaş altı olgularda daha anlamlı olduğu düşünülmektedir (17,18). Klinik Bulgular Nöroblastom en sık (% 40) adrenal bezden köken alır. Bunun dışında karın (%25), göğüs ( %15), boyun (%5) ve pelvik sempatik gangliyon (%5) yerleşimli olabilir. En sık lenf nodu, kemik iliği, kemik, orbita, karaciğer ve deri, daha nadir olarak akciğer ve kafa içi metastaz görülür. Başvuru belirti ve bulguları tümörün yerleşim yeri ve hastalığın yaygınlık durumu ile ilişkilidir (Tablo-5). Tablo 5. Nöroblastom belirti ve bulguları Karında kitle (retroperitoneal ya da hepatik) Karın ağrısı ya da konstipasyon Proptoz/ Periorbital ekimoz ( rakun gözü, orbital metastazlara bağlı) Horner sendromu (miyoz, pitoz, enoftalmi- servikal sempatik gangliyon tutulumuna bağlı) Yerel sırt ağrısı, skolyoz, mesane disfonksiyonu, güçsüzlük (paravertebral kitle/ spinal kord basısı) Subkutan nodüller Opsoklonus-Myoklonus-Ataksi sendromu Açıklanamayan sekretuar diyare (paraneoplastik vazoaktif intestinal peptid salgılanması) Ateş, kilo, kaybı, halsizlik Kemik ağrısı (özellikle kalça ve bacak ağrıları) Anemi İris heterokromisi Servikal kitle Solunum sıkıntısı/stridor ( torakal kitle) Karın tümörleri en sık kitle etkisi ile ortaya çıkarken, göğüs boşluğu tümörleri solunum sıkıntısı, ve Horner sendromu, paravertebral tümörler spinal kompresyon bulguları ile fark edilebilirler (1,11). Katekolamin Salgılanması Primitif nöral krest hücrelerinden köken alan nöroblastlarda sıklıkla norepinefrin transport geni ve katekolamin metabolizması enzimleri ifade edilir. Bunun sonucu olarak nöroblastom olgularının yaklaşık % 70-90'ında norepinefrin, epinefrin ve dopamin yıkım ürünleri olan VMA (vanil man- 37

delik asit) ve HVA (homovanilik asit) düzeyleri kan ve idrarda artmış olarak gösterilebilir. Bu metabolitlerin ölçümü hem tanısal hem de tedavi yanıt izlemi için yararlıdır (19). VMA ve HVA düzey ölçümü 24 saatlik ya da spot idrar örneği ile ölçülebilir (20). Paraneoplastik Sendromlar Opsoklonus-myoklonus-ataksi (OMA) Nöroblastomlu olguların % 1-3'ünde saptanan bu sendromda hızlı göz hareketleri, gövde ve ekstremitelerde myoklonik hareketler ve ataksi görülür. OMA tanısı almış çocukların ise % 50'sinde tanı anında ya da izlemde (% 50) nöroblastom saptanabilir. Otoimmün bir sendrom olan OMA, otoantikorların serebellar Purkinje hücreleri ve granüler nöronlarla ile çapraz reaksiyonuna bağlı olarak gelişen hasar sonucu ortaya çıkar. Çocuk olgularda henüz özgül antikorlar tanımlanmış değildir (21,22). VIP Salgılanması (Kerner-Morrison sendromu) Nöroblastomda otonomik VIP (vazoaktif intestinal polipeptit) salınımına bağlı olarak şiddetli salgısal ishal ve hipokalemi ortaya çıkabilir. Ganglionöroblastom ve ganglionörom olgularında, az değişmiş nöroblastoma kıyasla, daha sık görülen bu sendrom tümörün cerrahi rezeksiyonu ile geriler (23). Risk Grupları ve Seyir Klinik ve biyolojik prognostik değişkenlere bağlı olarak, nöroblastom olguları düşük, orta ve yüksek risk grubu olarak sınıflandırılırlar (Tablo-1). Erken evre, küçük yaş, mycn amplifikasyonu olmayan, hiperdiploid ve iyi histolojili tümörlerin dahil olduğu düşük risk grubunda genel sağ kalım % 99 civarındayken, mycn amplifikasyonu olmayan, evre III, iyi histolojili ya da küçük yaş, evre IV, kötü histolojili tümörlerin dahil edildiği orta-risk grubunda % 85 düzeyindedir. İleri yaş ve evre, kötü histoloji ve kötü moleküler özellikler taşıyan tümörlerin yer aldığı yüksek risk grubunda ise genel sağ kalım oranları % 20-40 civarındadır (24-27). Evre 4S Nöroblastom Evre 4S Nöroblastom 1 yaş altı süt çocuklarında, yerel (Evre 1-2) birincil tümöre ek olarak sadece karaciğer, cilt ve sınırlı kemik iliği ( <%10) metastazı ile karakterize bir alt grubu tanımlar. Kemik iliği tutulumunun >% 10 ve /veya kortikal kemik metastazının saptandığı olgular evre IV olarak değerlendirilmelidir (7). INRG sınıflamasında 18 ay altı ve yerel tümör yayılımının olduğu olgular da bu gruba dahil edilmiştir (Evre MS) (8). Tüm nöroblastom olgularının % 7-10'unu bu gruptadır (28,29). Evre IVS nöroblastom olguları genellikle iyi seyir özellikleri taşımaktadır. Büyük çoğunluğu hiperdiploid olan bu tümörlerin, % 90'dan fazlasında MYCN amplifikasyonu görülmez (6,17). Yapılan çalışmalarda 5 yıllık sağ kalım oranlarının % 90 civarında olduğu gösterilmiştir (6, 30). Evre IVS nöroblastom, metastatik kanserler arasında büyük tümör yüküne karşın kendiliğinden gerileme görülebilen ve tedavisiz ya daçok az tedavi ile bu kadar iyi seyire sahip tek örnektir. Olguların yarısına yakınında kendiliğinden gerileme görülebilir (24,25). Ancak tüm nöroblastik tümörler için geçerli olduğu üzere Evre IVS nöroblastom da klinik olarak çok heterojen davranabilir. Asemptomatik olgularda kendiliğinden gerileme açısından tedavisiz izlem önerilmekteyken, semptomatik hastalarda tedavi kararlarının hızlı ve dikkatli bir şekilde verilmesi gereklidir (28,31,32). Bir yaş üstü metastatik olgularda başlangıçta görülen tedavi yanıtı sonrasında relaps hastalık tablosunda kayıplardan farklı olarak, Evre IVS nöroblastom olgularında mortalite erken dönemdeki komplikasyonlara bağlı olarak ortaya çıkmaktadır. Diğer evrelerden farklı olarak Evre IVS nöroblastom olgularındaki mortalite oranları yıllar içerisinde değişim göstermemiştir. (28,31) Bir çalışmada olguların % 34'ünün erken dönemde kaybedildiği bildirilmiştir (28). Schleiermacher ve ark. (29) semptomatik, ilerleyen hastalık nedeniyle tedavi uygulanan olgularda mortalite oranlarını % 20 olarak bildirmiştir. Nickerson ve ark. (30) tarafından yapılan çalışmada ise asemptomatik, tedavisiz izlemdeki ve semptomatik, tedavi edilen olgulardaki sağ kalım oranları sırasıyla, % 100 ve % 81 olarak saptanmıştır. Süt çocukluğunda tanı alan nöroblastom olgularının % 16'sı ilk bir ayda ve % 40'ı ilk 3 ayda saptanır (33). Bu küçük alt grubu oluşturan, tamamına yakını Evre IVS olan bebeklerde bir grubunda nöroblastom metastazları tüm karaciğer parankimini etkileyebilir. Klinik olarak hızla büyüyen, ciddi hepatomegali ve mekanik basıya bağlı olarak solunum sıkıntısı, dolaşım ve renal fonksiyon bozukluğu, tüketim koagülopatisi ve karaciğer yetmezliği ortaya çıkabilir (Pepper sendromu). Cilt metastazlarının da daha az görüldüğü bu olgularda, doğrudan karaciğer tutulumuna bağlı olarak, % 30-75 oranında mortalite bildirilmiştir (29,34). Bu olgularda diğer evre IVS nöroblastom olgularından farklı olarak erken ve yoğun kemoterapi uygulanması önerilmektedir (29-33). Ancak çoğunlukla saatler/günler içerisinde ciddi hepatomegaliye bağlı 'karın kompartman sendromu' nedeniyle ortaya çıkan damarsal bası, dolaşım bozukluğu, solunum sıkıntısı ve diğer metabolik bozukluklar genellikle kemoterapi ile kontrol altına alınamamaktadır. Bu nedenle destek tedaviye ek olarak, sonrasında kendiliğinden gerileme beklentisiyle erken cerrahi girişim (parsiyel rezeksiyon, karaciğerin mesh/silastik yama ile açığa alınması vb.) ve/veya radyoterapi uygulamaları denenmiş ve olgu bazında başarılı sonuçlar bildirilmiştir (34-36). Ancak ortaya çıkan komplikasyonlar ve mortaliteye ek olarak, sonuçların tutarsız olması nedeniyle bu yaklaşımlardan büyük ölçüde uzaklaşılmıştır. Son dönemde karaciğer nakli ve hepatik arteriçi kemoembolizasyon ile uzun dönem sağ kalım bildi- 38

rilen olgular mevcuttur (37-39) Yine semptomatik olgularda karboplatin ve etoposid tedavisinin diğer girişimlere göre daha etkin olduğu bildirilmiştir (29). Sonuç olarak, özellikle 2 ay altı, ciddi hepatomegali ile tanı alan Evre IVS Nöroblastom olgularında seyir, başlıca hepatomegalinin neden olduğu mekanik sorunlara bağlı olarak daha kötüdür ve saldırgan tedavi gerekli olabilir. Bu olgularda destek tedaviye ek olarak kemoterapi ve /veya radyoterapi uygulamalarının ya da cerrahi girişimlerin ne zaman, nasıl ve ne kadar süre ile uygulanacağı tartışmalıdır. Olgu bazında tedavi gerekçesi ve şeklinin olası yararlarının, muhtemel komplikasyon ve mortalite riskine karşı hızlı ve dikkatli bir şekilde değerlendirilmesi ve planlanması gerekmektedir. Kaynaklar 1. Brodeur GM, Hogart MD and Mosse YP, et al. Neurobastoma. In: Principles and Practice of Pediatric Oncology, Pizzo PA, Poplack DG; Lippincott Williams &Wilkins, Philadelphia 2011, p.886 2. Goodman MT, Gurney JG, Smith MA, et al. Sympathetic nervous system tumors. In: Cancer Incıdence and Survival among Children and Adolescents: United States SEER Program, 1975-1995, National Cancer Institute, Bethesda, MD 1999, p.35 3. Audrey E, Evans and Giulio J, D'Angio. Age at diagnosis and prognosis in children with neuroblastoma. J Clin Oncol 2005 Sep 20; 23(27): 6443-4. 4. London WB, Castleberry RP, Matthay KK, et al. Evidence for an age cutoff greater than 365 days for neuroblastoma risk group stratification in the Children's Oncology Group.J Clin Oncol 2005 Sep 20; 23(27): 6459-65. 5. Schmidt ML, Lal A, Seeger RC, et al. Favorable prognosis for patients 12 to 18 months of age with stage 4 nonamplified MYCN neuroblastoma: a Children's Cancer Group Study. J Clin Oncol 2005 Sep 20; 23(27): 6474-80. 6. Katzenstein HM, Bowman LC, Brodeur GM, et al. Prognostic significance of age, MYCN oncogene amplification, tumor cell ploidy, and histology in 110 infants with stage D(S) neuroblastoma: the pediatric oncology group experience--a pediatric oncology group study. J Clin Oncol 1998 Jun; 16(6): 2007-17. 7. Brodeur GM, Prichard J, Berthold F, et al. Revisions of the international criteria for neuroblastoma diagnosis, staging and response to treatment. J Clin Oncol 1993; 11:1466. 8. Cohn SL, Pearson AD, London WB, et al. The International Neuroblastoma Risk Group (INRG) classification system: an INRG Task Force report. J Clin Oncol 2009 Jan 10; 27(2): 289-97 9. Shimada H, Chatten J, Newton WA, et al. Histopathologic prognostic factors in neuroblastic tumors: definition of subtypes of ganglioneuroblastoma and an age-linked classification of neuroblastomas. J Natl Cancer Inst 1984 Aug; 73(2): 405-16. 10. Shimada H, Ambros IM, Dehner LP, et al. The International Neuroblastoma Pathology Classification (the Shimada system). Cancer 1999 Jul 15; 86(2): 364-72. 11. Golden CB, Feusner JH. Malignant abdominal masses in children: quick guide to evaluation and diagnosis. Pediatr Clin North Am 2002 Dec; 49(6): 1369-92, viii. Review. 12. Brodeur GM, Seeger RC, Schwab M, et al. Amplification of N- myc sequences in primary human neuroblastomas: correlation with advanced disease stage. Prog Clin Biol Res 1985; 175: 105-13. 13. Seeger RC, Brodeur GM, Sather H, et al. Association of multiple copies of the N-myc oncogene with rapid progression of neuroblastomas. N Engl J Med 1985 Oct 31; 313(18): 1111-6. 14. Matthay KK, Villablanca JG, Seeger RC, et al. Treatment of highrisk neuroblastoma with intensive chemotherapy, radiotherapy, autologous bone marrow transplantation, and 13-cis-retinoic acid. Children's Cancer Group. N Engl J Med 1999 Oct 14; 341(16): 1165-73. 15. Gilbert F, Feder M, Balaban G, et al. Human neuroblastomas and abnormalities of chromosomes 1 and 17. Cancer Res 1984 Nov; 44(11): 5444-9. 16. Attiyeh EF, London WB, Mossé YP, et al. Chromosome 1p and 11q deletions and outcome in neuroblastoma. N Engl J Med. 2005 Nov 24;353(21):2243-53. 17. Look AT, Hayes FA, Shuster JJ, et al. Clinical relevance of tumor cell ploidy and N-myc gene amplification in childhood neuroblastoma: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 1991 Apr; 9(4): 581-91. 18. Kaneko Y, Kanda N, Maseki N et al. Different karyotypic patterns in early and advanced stage neuroblastomas. Cancer Res 1987 Jan 1; 47(1): 311-8. 19. LaBrosse EH, Com-Nougué C, Zucker JM, et al. Urinary excretion of 3-methoxy-4-hydroxymandelic acid and 3-methoxy-4- hydroxyphenylacetic acid by 288 patients with neuroblastoma and related neural crest tumors. Cancer Res 1980 Jun; 40(6): 1995-2001. 20. Cangemi G, Barco S, Reggiardo G, et al. Interchangeability between 24-hour collection and single spot urines for vanillylmandelic and homovanillic acid levels in the diagnosis of neuroblastoma. Pediatr Blood Cancer 2013 Dec; 60(12): 170-2. 21. Connolly AM, Pestronk A, Mehta S, et al. Serum autoantibodies in childhood opsoclonus-myoclonus syndrome: an analysis of antigenic targets in neural tissues. J Pediatr. 1997; 130(6): 878. 22. Rudnick E, Khakoo Y, Antunes NL, et al. Opsoclonus-myoclonusataxia syndrome in neuroblastoma: clinical outcome and antineuronal antibodies-a report from the Children's Cancer Group Study. Med Pediatr Oncol. 2001; 36(6): 612. 23. Davies RP, Slavotinek JP, Dorney SF. VIP secreting tumours in infancy. A review of radiological appearances. Pediatr Radiol 1990; 20: 504. 24. Hero B, Simon T, Spitz R, et al. Localized infant neuroblastomas often show spontaneous regression: results of the prospective trials NB95-S and NB97. J Clin Oncol 2008; 26: 1504. 25. Strother D, van Hoff J, Rao PV, et al. Event-free survival of children with biologically favourable neuroblastoma based on the degree of initial tumour resection: results from the Pediatric Oncology Group. Eur J Cancer 1997; 33: 2121. 26. Baker DL, Schmidt ML, Cohn SL, et al. Outcome after reduced chemotherapy for intermediate-risk neuroblastoma. N Engl J Med 2010; 363:1313. 27. Yalçin B, Kremer LC, Caron HN, van Dalen EC. High-dose chemotherapy and autologous haematopoietic stem cell rescue for children with high-risk neuroblastoma. Cochrane Database Syst Rev 2013; 8:CD006301. 39

28. Haupt R, Garaventa A, Gambini C, et al. Improved survival of children with neuroblastoma between 1979 and 2005: A Report of the Italian Neuroblastoma Registry. J Clin Oncol 2010; 28: 2331 38. 29. Schleiermacher G, Rubie H, Hartmann O, et al. Treatment of stage 4s neuroblastoma Report of 10 years experience of the French Society of Paediatric Oncology (SFOP). Br J Cancer 2003; 89: 470 76 30. Nickerson HJ, Matthay KK, Seeger RC et al. Favorable biology and outcome of stage IV-S neuroblastoma with supportive care or minimal therapy: a Children's Cancer Group study. Clin Oncol. 2000 Feb; 18(3): 477-86. 31. Nuchtern JG, London WB, Barnewolt CE, et al. A prospective study of expectant observation as primary therapy for neuroblastoma in young infants: a Children's Oncology Group study. Ann Surg. 2012 Oct; 256(4): 573-80. 32. Hero B, Simon T, Spitz R, et al. Localized infant neuroblastomas often show spontaneous regression: results of the prospective trials NB95-S and NB97. J Clin Oncol 2008 Mar 20; 26(9): 1504-10. 33. Fisher JP, Tweddle DA. Neonatal Neuroblastoma. Semin Fetal Neonatal Med 2012 Aug; 17(4): 207-15 34. Roberts S, Creamer K, Shoupe B et al. Unique management of stage 4S neuroblastoma complicated by massive hepatomegaly: case report and review of the literature. J Pediatr Hematol Oncol 2002 Feb; 24(2): 142-4. 35. Paulino AC, Mayr NA, Simon JH, et al. Locoregional control in infants with neuroblastoma: Role of radiation therapy and late toxicity. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 52: 1025 31. 36. Alan S, Cakir U, Kahvecioglu D, et al. Neonatal neuroblastoma with inferior vena cava syndrome. APSP J Case Rep 2013 May 1;4(2):10. 37. Weintraub M, Waldman E, Koplewitz B, et al. A sequential treatment algorithm for infants with stage 4s neuroblastoma and massive hepatomegaly. Pediatr Blood Cancer 2012 Jul 15; 59(1): 182-4. 38. Boztug K, Kiely E, Roebuck DJ, et al. Successful treatment of MYCN amplified, progressive stage 4S neuroblastoma in a neonate with hepatic artery embolization in addition to multimodality treatment. Pediatr Blood Cancer 2006; 46: 253 57. 39. Steele M1, Jones NL, Ng V, et al. Successful liver transplantation in an infant with stage 4S(M) neuroblastoma. Pediatr Blood Cancer 2013 Mar; 60(3): 515-7. 40