Sağlık Bakanlığı Taksim Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji Kliniği Klinik Şefi: Doç. Dr. Nusret Erdoğan

T.C Sağlık Bakanlığı Taksim Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji Kliniği Klinik Şefi: Doç. Dr. Nusret Erdoğan GASTRİK ADENOKARSİNOM LARDA HER-/neu (c-erbb-) EKSPRESYONUNUN KLİNİK VE PATOLOJİK PARAMETRELER İLE KARŞILAŞTIRILMASI VE PROGNOSTİK ÖNEMİ (UZMANLIK TEZİ) Dr. Halil Hakan ÖZGÜR İstanbul - 5

ÖNSÖZ Asistanlık eğitimim süresince öncelikle bizim için huzurlu bir çalışma ortamı oluşturan, her türlü sorunumuzu rahatlıkla konuşabildiğimiz, bilgisi, çalışkanlığı ve iş disiplini ile daha sonraki yaşamımız için bizlere iyi bir örnek oluşturduğunu düşündüğüm sevgili hocam klinik şefimiz sayın Doç. Dr. Nusret Erdoğan a; Patoloji gibi zor ve adaptasyonu uzun süren bir dalı bize sevdiren, vakaları her yönü ile değerlendirmemizin gerekliliğini bize öğreten, tez çalışmamda bilgi ve deneyimi ile bana destek olan, gerektiğinde bizimle arkadaş gibi olma tevazusunu gösterebilen şef yardımcımız sayın Uzm.Dr Ayşenur Akyıldız İğdem e; Kliniğimizin neşesi, ayrılışı ile bizi üzen, pratiklik ve hızlı düşünmenin patolojideki önemini bize öğreten Başasistanımız Uzm.Dr.A.Pınar Tuzlalı ya; Bize patolojide sağlamcı olmanın ne kadar önemli olduğunu öğreten, bilgisi ve çalışkanlığı ile bize hep iyi örnek olan Uzm.Dr.Ü.Seza Tetikkurt a; Patoloji de titizlik ve çalışmanın önemini başlangıçtan itibaren gösterdiği büyük aşama ile bize gösteren Uzm.Dr.Elife Şahan a; Rotasyonumuz sırasında bize bilgi, deneyim ve hoşgörü konusunda önemli dersler veren İstanbul Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalı ndaki saygıdeğer hocalarımıza; Birlikte çalışmaktan büyük keyif aldığım; Sevgili kıdemlimiz Uzm.Dr.Aylin Dengiz men e; Asistanlık gibi zor bir dönemi birlikte gayet keyifli bir hale getirdiğimiz sevgili arkadaşlarım Dr.Hasan Güçer ve Dr.Alpay Çetin e; Uzun süre aynı ortamı paylaştığımız Dr.Tüzel Saygın ve Dr.Aysel Kara Çağlar a; Sevgili çömezlerimiz, Dr.Mine Şencan Ardıç, Dr. Menekşe Yeşiltepe, Dr. Arzu Algün, Dr. Erkan Çelik e, Dr. Aysun Yermezler e; İmmünhistokimyasal boyamalarımı uygulayarak tez çalışmalarıma büyük katkıda bulunan teknisyen Mine Vatansever e; Diğer teknisyen arkadaşlarım Sultan Annak, Canan Akbaş a ve Fatih Karaağaç a; İstatistik çalışmalarımdaki özverili çalışmaları ile bana büyük destek olan sevgili arkadaşım Mine Ayman a; Çevirilerimde ve herşeyde büyük desteklerini her zaman hissettiğim ablam Dr.Zuhal Kurtuluş, eşi Dr.Engin Kurtuluş ve biricik yiğenim Baran a; Çocukları için hiçbir özveriden yılmayan, bana herzaman moral veren sevgili anneciğim T.Yücel Özgür e; Beni hep daha ilerilere gitmek için cesaretlendiren, sevgisi ile en büyük desteği veren biricik eşim Şule Özgür e; Birlikte asistanlık yaptığım, herhalde uzmanlığıma en çok sevinecek olan biricik oğlum Mustafa Mert Özgür e; Başarımı görmeyi ençok hakeden, daima kalbimde yaşayacak olan babam Mustafa Özgür e Teşekkür ederim...

İÇİNDEKİLER GİRİŞ VE AMAÇ...4 GENEL BİLGİLER...6 MATERYAL VE METOD...37 RESİMLER...4 BULGULAR...4 TARTIŞMA VE SONUÇ...5 KAYNAKLAR...59 3

GİRİŞ VE AMAÇ. yüzyılın ikinci yarısında, gastrik kanserin görülme sıklığı ve öldürme oranında dünya çapında belirgin bir azalma görülmesine rağmen, akciğer kanserinden sonra dünyada kanserden ölüme yol açan ikinci en sık neden olarak gastrik kanserler gösterilmektedir (). Cerrahi ile kombine edilmiş kemoterapi, hipertermi veya kemorad yoterapi gibi yeni tedavi modalitelerinin kullanıma girmesine rağmen ilerlemiş evrelerde gastrik kanserin kontrolü zordur (). Gastrik kanserli vakaların prognozu başlangıç yaşı, gastrik duvar invazyonu, tümör lokalizasyonu, lenf nodu tutulumu ve sistemik metastaz gibi bazı klinik ve patolojik değişkenlere bağlıdır (3, 4). Bununla birlikte, farklı klinik veya patolojik karakterli tümörler sıklıkla agresifliklerini etkileyebilen bazı biolojik özelliklerinin olduğunu düşündüren sıradışı bir klinik gelişim gösterebilirler. Gastrik kanserde, yaygın tümör hücrelerinin fenotiplemesinde; p53, matriks metalloproteinaz, CD 44, E-cadherin ve plasminojen aktivatör inhibitör (PAI-) gibi bazı yeni prognostik değişkenlerin varlığı vurgulanmıştır (5, 6). Bununla birlikte, gastrik kanserde önemli prognostik değerinin olabileceği konusunda büyük kanıtlar bulunan c-erbb- (P85-HER/neu), şimdilerde kendisine yönlenmiş bir monoklonal antikor kullanan yeni bir adjuvan terapi nedeni ile dikkatleri çeken büyük bir olay haline gelmiştir (6, 7). İnsan HER-/neu veya c-erbb- geni kromozom 7q-q-3 de lokalize olmuştur ve HER-/neu proteini, bu gen tarafından kodlanan, hücre büyüme differansiasyonunu düzenleyen sinyal iletim yollarında gerekli 4 reseptörden oluşan ailenin bir üyesi olan 85 kda lık bir transmembran tirozin kinaz reseptörüdür (8, 9). Proteinin artmış ekspresyonu ile gen amplifikasyonu kanserde en sıklıkla saptanmış c-erbb- (HER-/neu) anormalitesidir (3). HER-/neu tükrük bezi glandları, over, pankreas, akciğer, mesane, prostat gibi karsinomlarda overekspresse olmuştur (3, -, 3, 4, 5, 6, 7, 8). Bununla birlikte, en fazla çalışma meme ve mide adenokarsinomları üzerine yapılmış olup, meme kanserinde hastalıktan bağımsız ve kapsamlı sağkalım oranı azalması ile ilişkilenmiş olduğu rapor edilmiştir (9). Gastrik kanserde HER-/neu gen amplifikasyonu ve protein overekspresyonu sık olmayarak (%-6) ve intestinal karsinomda daha yaygın olarak rapor edilmiştir (3). Gastrik karsinomda HER-/neu nun overekspresyonunun prognostik önemi konusunda farklı sonuçlar elde eden, bazıları birbiri ile çelişkili çok sayıda yayın vardır. Literatürdeki 4

bazı raporlar HER-/neu nun gastrik kanserde kötü prognostik gidişin bir nedeni olduğu sonucuna varmışlardır (3, 9-8). Oysa diğer çalışmalar, HER-/neu nun gastrik karsinomlu vakaların sağkalım oranında önemli etkiye sahip olmadığını vurgulamışlardır (9-34). HER-/neu protein overekspresyonunun gen amplfikasyonunun bir sonucu olup olmadığı sorusu pek çok araştırmacı tarafından sorulmuş ve Flörosan İn Situ Hibridizasyon (FISH) kullanılarak bulunan HER-/neu gen amplifikasyonu ve immünhistokimyasal (İHK) metod uygulanarak elde edilen HER-/neu protein ekspresyonunun ilişkisi geniş olarak araştırılmıştır. Bu çalışmalara genel olarak bakıldığında, HER-/neu overekspresyonunun, gen amplifikasyonundan sonuçlandığı ve FISH ile İHK metodların büyük çapta birbiri ile uyumlu iki yöntem olduğu sonucuna varılmıştır. (7, 3, 35-39, 4, 4) Literatürdeki bu yansımalar ışığında biz, hastanemiz cerrahi kliniğinde -5 yılları arasında gastrik adenokarsinom tanısı ile subtotal veya total rezeksiyon uygulanmış 6 vakanın klinik ve patolojik verilerini değerlendirdik. Bunlardan klinik izlem verilerine ulaşılan 46 vakanın hayatta kalma süreleri ile bu vakaların HER-/neu (c-erbb-) poliklonal antikoru ile pozitif boyanmaları arasındaki ilişkileri bulmaya çalıştık. Spesifik olarak HER-/neu yu hedefleyen insan monoklonal antikor herceptin, HER/neu overekspresse eden tümörlere karşı büyüme inhibitör aktivite sergiler ve HER-/neu pozitif meme kanserli vakalarda sağkalıma fayda sağlaması ile terapotik kullanım için uygun bulunmuştur (). HER-/neu nun overekspresyonunun mekanizmaları ve gastrik adenokar sinomlarda c-erbb- nin yüksek seviyeli amplifikasyonu meme kanserlerinde vurgulanmış olanlara benzer görünümdedir. Son zamanlarda HER-/neu nun prognostik bir belirleyici olması ve gastrik adenokarsinomlarda terapinin hedefi olması konusuna hatırı sayılır bir ilgi vardır (,7). Sonuç olarak, biz de literatürdeki diğer bazı çalışmalarda olduğu gibi gastrik adenokarsinomlu vakalarda HER-/neu ekspresse eden vakaların, ekspresse etmeyenlere göre daha düşük bir sağkalım oranına sahip olduğu sonucuna vardık. Çoklu değişken analizler de bu görüşümüzü doğrular niteliktedir. Literatürdeki araştırmalarımız sırasında bu heyecanlı yolda sonlara gelinmiş olduğunu görmemiz bizi fazlası ile memnun etmiştir. 5

GENEL BİLGİLER EMBRİYOLOJİ VE POSTNATAL GELİŞİM Mide özefagusa kaudal barsağın fuziform (iğsi) bir dilatasyonu gibi gelişir (4). Bu ilk olarak embriyo 7 mm. uzunluğa ulaştığında oluşur. Başlangıç olarak, dorsal mezogastriyumda abdomenin arkasına ve ventral mezogastriyum ile septum transversuma (diafragmaya) yapışmıştır. Midenin büyümesi ile birlikte dorsal mezogastriyum omentum majus haline gelir. Ventral mezogastriyum da omentum minus haline gelir. Mide endo dermden gelişir ve mukozanın erken glandüler differansiasyonu fetus boyu 8 mm ye ulaştığında oluşur. Enzim ve asit üretimi ilk olarak fetal hayatın 4. ayında oluşur. Yenidoğanda mide tamamen gelişmiştir ve erişkininkine benzer. ANATOMİ Sindirim borusunun (canalis alimentarius) en geniş kısmı olan mide karın boşluğunun sol üst kadranında yerleşmiş J şeklinde bir organdır (4, 43). Özefagus ile duodenum arasında yerleşmiştir. Mide karın boşluğunun yukarı kısmında, diafragmanın altında, transvers kolon ve transvers mezokolonun üzerinde bulunur. Midenin ön üst yüzü karaciğer sol lobunun arkasında bulunur. Proksimalden distale doğru pars cardiaca, fundus ventriculi, corpus ventriculi, pars pylorica gibi bölümlere ayrılmıştır (43). Ön üst yüzü ( paries anterior ), arka alt yüzü ( paries posterior ), sağ kenarı kurvatura minör, sol kenarı kurvatura major ismini alır. Paries anterior alt yüze nazaran daha geniştir ve peritoniyum ile örtülüdür. Paries posterior pars pyloricaya ait bölümde sağdan sola ince bir şerit halinde pankreas ile, bunun hemen üzerinde küçük bir alanda sol glandula suprarenalis, bunun altında sol böbrek, kurvatura majora yakın olan bölüm ile transvers mezokolon ile komşuluk yapar. Posterior yüzün küçük kurvatura yakın olan yüzü diafragma ile, büyük kurvatura yakın kısmı dalak ile komşuluk yapar. Küçük kurvatur bütün uzunluğunca ligamentum hepatogastricum ( omentum minus ) ile karaciğere bağlanmıştır. Büyük kurvaturun yukarı kısmında mideyi dalak ile bağlayan ligamentum gastrolienale, aşağı kısmında mideyi transvers kolona bağlayan omentum majus tutunur. Omentum majus ve minus yağ gözeli doku içerisinden geçen damar ve sinir yapıları içerir (4). Mide 5 arter tarafından kanlanır. Sol gastrik arter direkt olarak çölyak trunkusdan çıkar ve kardiyak bölgeyi besler. Sağ gastrik arter küçük kurvaturu, hepatik arterin dalı 6

olan sağ gastroepiploik arter büyük kurvaturu besler. Sol gastroepiploik arter ve kısa gastrik arterler splenik arterden çıkar ve bu arterde büyük kurvaturu besler (4). Midenin sempatik sinir inervasyonu gastrik ve gastroepiploik arterleri takip eden sinirler yoluyla çölyak pleksus dan gelmiştir. Dalları sol ve sağ frenik sinirden gelir. Parasempatik innervasyon özefagogastrik bileşkeye bitişik uzanan anterior ve posterior trunkus yoluyla nervus vagus tan gelir. Mide venleri v. gastrica dextra, v. gastrica sinistra, v. gastroepiploica dextra, v. gastroepiploica sinistra, v. gastrica breves, v. pyloricadır. Bütün bu venler genel olarak aynı isimli arterleri takip ederek vena portaya dökülür (43). Tunica mucosa dan başlayan lenf damarları, önce tela submucosa da zengin bir pleksus yapar. Daha sonra tunica muscularis ide delerek tunica serosa altında tekrar bir pleksus yapar. Genellikle venlerin gidişini takip ederek yakın çevredeki lenf gangliyonlarına dökülürler. Bu lenfatikler ve gangliyonları şunlardır: küçük kurvatur ve pilor çevresinden gelen lenf damarları nodi lymphatici sinistri ve nodi lymphatici coeliaci, büyük kurvatur ve çevresinden gelen lenf damarları nodi lymphatici gastroepiploici ye, mide fundus bölgesinin lenfatikleri nodi lymphatici panreoticilienalis e, mide kardiya bölgesi lenfatikleri nodi lymphatici cardiaci ye dökülürler (4). FİZYOLOJİ Mide, ağızdan alınan gıdaların zamanlı bir şekilde duodenuma aktarılmalarından önce çalkalandıkları ve öğütüldükleri bir depo görevini üstlenmiştir. Bu önemli mekanik görevlerinin yanısıra, ayrıca HCl ve bunun etkisi ile proteolitik pepsin e dönüşen pepsinojen salgılayarak protein sindirim işlemini başlatır. HCl; paryetal hücrelerden, pepsinojen ana hücrelerden (chief cell) salgılanır. Her iki hücrede mide mukozasında, özellikle midenin korpus ve fundusunda bulunurlar. Asid salınımını üç endojen kimyasal madde uyarır: Gastrin, histamin, asetilkolin. Asetilkolin, mide içindeki vagal (kolinerjik) sinir uçlarından midedeki gerilme refleksleri ile veya mide salgısının sefalik evresi ile uyarılarak salgılanır. Gastrin midenin antrumu ve duodenumdaki G hücreleri nden, büyük ölçüde protein sindirim ürünleri ve alkali maddeler tarafından uyarılarak salgılanır (gastrik evre). Histamin de ana hücrelere yakın mast hücrelerinden salgılanır ve HCl salgısında artmaya neden olur. Mide ve duodenum, mukozayı mide özsuyundaki asid-pepsin karışımının etkilerinden koruma amacı ile birçok savunma mekanizması geliştirmişlerdir. İnce bir mukus tabakası sürekli olarak yapılır ve mukoza hücrelerinin üzerini koruyucu 7

olarak örter. Yüzeydeki apikal hücreler müsin tabakasının içine veya üzerine bikarbonat salgılarlar. Buna ek olarak hasarlı hücrelerin dökülmesi ve yerine rejenerasyon ile yeni epitel hücrelerinin gelmesi bir diğer savunma mekanizmasıdır. HİSTOLOJİ İnsan midesi üç farklı histolojik alana bölünmüştür: Kardia, fundus ve korpus, antrum ve pilor. Bunların içerisinde en geniş bölge fundus ve korpus bölgesidir. Mide duvarı tüm sindirim kanalının karakteristiği olan 4 genel katman sergiler: Mukoza, submukoza, muskularis propria veya eksterna, seroza (44). MUKOZA Mide mukozası üç tabaka içerir: Yüzey epiteli, lamina propria, muskularis mukoza. Yüzey Epiteli: Gastrik mukoza mukus sekrete eden yüksek kolumnar bir epitel ile döşelidir. Gastrik mukozanın bütününün yüzey epiteli, kardiak ve pilorik bölge de dahil olmak üzere benzer hücre tipleri içerir. Bu epitel yüzey epitelinin tubuler katlantıları olan gastrik pitlerin yüzeyini de sınırlar (44). Yüzeyi ve pitleri döşeyen epitel hücreleri bazal membran üzerine tek tabaka halinde dizilmiş, uzun ve bazale yerleşmiş, belli belirsiz tek bir nükleolus ve eşit bir kromatin dağılımı içeren nükleuslu, hemen hemen bütünüyle mukus ile dolmuş olan süperfisyel sitoplazmalı kolumnar hücrelerdir (4). Gastrik glandlar: Gastrik pitlerin altında mukozanın bütün kalınlığınca bulunan dallanmış tubuler yapılardır. Gastrik glandların içerdiği hücre tiplerinde bölgesel farklılıklar vardır; Kardiak ve Pilorik Mukoza: Kardiak ve pilorik zonda pitler mukozal kalınlığın yaklaşık olarak yarısını tutar (4). Kardia-pilorik glandlar sadece mukus sekrete etmektedir. Ve araya giren lamina propria ile gevşekçe sarılmıştır. Kardia-pilorik glandlar genellikle kıvrımlıdır, kardiak glandlar tek tük mukus sekrete eden kistik yapılar oluşturabilir. Paryetal hücreler pilorik ve kardia-fundik geçiş zonu dışında kardia-pilorik mukozada paryetal hücre bulunmaz. Pilorik glandlar sadece nötral müsin salgılar. Kardiak glandlar nötral müsine ek olarak küçük bir miktar sialomüsin de salgılar. Fundus ve Korpus Mukozası: Mukozal kalınlığın dörtte birinden daha azı kalınlıkta pitlere sahiptir. Fundus ve korpusta glandlar kardia-pilorik bölgeden farklı olarak kıvrımlı değil, düzdür. Fundus ve korpus daki glandlar tanımlama amacıyla 3 tabakaya bölünmüştür: 8

Bazal Parçada başlıca pepsinojen sekrete eden şef (zimojen) hücreler bulunur. Bir veya daha fazla küçük nükleol içeren, bazale uzanmış bir nükleusa sahip,soluk mavi-gri sitoplazmalı küboidal hücrelerdir. Glandların istmik parçası, baskın olarak asit (HCl) ve intrinsik faktör salgılayan paryetal hücreler içerir. Bu hücreler düzgünce dağılmış kromatinli, santrale lokalize nükleusa sahip, Hemotoksilen&Eozin (H&E) kesitlerde koyu pembe sitoplazmalı, bazal membran boyunca aralıklı olarak dizilen triangüler hücrelerdir. Glandların boyun parçası, 3. bir tip hücre (müköz boyun hücreleri) ile birlikte şef (zimojen) ve paryetal hücrelerin bir karışımını içerir. Bunların H&E ile ayırd edilmesi zordur. Bu hücreler nötral ve asidik müsin, özellikle sialomüsin üretir. Çalışmalar, müköz boyun hücrelerinin proliferasyon ve mukozal rejenerasyon major fonksiyonlarına sahip olduğuna ve midenin bütün alanlarındaki glandlarda lokalize olduğuna işaret eder. Bu differansiye olmayan hücreler stem hücreler gibi hareket eder. Pit ve yüzey epiteli onarımına yukarı doğru veya şef, paryetal ve nöroendokrin yenilenme için aşşağı doğru göç edebilir (4). Gastrik glandlar bu sıkıştırılmış boyun bölgeleri aracılığıyla gastrik pitlerin diplerine kısa bir geçiş (transizyon) bölgesi ile açılır (4, 44). Endokrin Hücreler: Mide, hormon üreten hücrelerin geniş bir çeşidini içerir. Antrum bölgesinde bütün endokrin hücre populasyonunun %5 si G (Gastrin üreten) hücreleridir. %3 u, serotonin üreten enterokromaffin hücreler ve %5 i, somatostatin üreten D hücreleridir. Bununla birlikte, fundik mukozada endokrin hücrelerin büyük bir kısmı enterokromaffin benzeri (ECL) hücrelerdir. Bunlar histamin sekrete eder. Fundik mukozada bu hormonları sekrete eden hücreler glandlarda özellikle tabana doğru lokalize olmuştur. Pilorik mukozada hemen pitlerin altında boyun bölgesinde en yaygındırlar. Bu endokrin hücreler içerisinde hormonlar nükleus ve bazal membran arasında lokalize olmuş sitoplazmik granüller gibi bulunur. Endokrin hücreler, hormonları mukoza lamina propriasındaki granüllere boşaltır. Lamina Propria: Mukoza içerisinde bazal membran altına kondanse olmuş olan kollajen ve elastik lifler ile iyi organize olmuş bir retikülin şebekesi ile yapısal destek sağlayan alandır (4). Fibroblastlar, histiositler, plazma hücreleri ve lenfositleri içeren çok sayıda hücre tipleri içerir. Lamina proprianın kapillerler, arterioller ve nonmyelinize sinir lifleri de içerdiği söylenmiştir. Lamina propriada primer lenfoid folliküllerin küçük sayılarının görülmesi mümkün olur. Bununla birlikte sekonder lenfoid folliküller genel olarak Helicobacter Pylori (H.Pylori) gastritine sekonder izlenir. 9

Mukozanın alt sınırını sirküler bir iç tabaka ve longutidunal bir dış tabaka içeren düz kasların ince bandlarının oluşturduğu muskularis mukoza oluşturur. SUBMUKOZA Muskularis mukoza ve muskularis propria arasında lokalize olmuş, gastrik rugaların merkezleri formundadır. Çoğu elastik lifler bulunduran gevşek konnektif doku ve daha fazla kollajen lifler içerir (4, 44). Venler, arterler, lenfatikler ve meissner in otonomik sinir pleksusu burada bulunur. MUSKULARİS EKSTERNA Her biri farklı planlarda yerleşmiş, düz kasın 3 tabakasını içerir. En iç oblik tabaka kesintili bir tabakadır ve her kesitte görülmeyebilir. Ortada sirküler ve en dışta da longutidunal düz kas tabakası vardır. Sirküler ve longutidunal tabaka arasında myenterik (auerbach s) sinir pleksusu mevcuttur (44). SEROZA Mide duvarının en dışında muskularis eksternanın altında bulunan,bağ dokusunun ince bir tabakasıdır. Eksternal olarak bu tabaka visseral peritonun basit bir mezotelyum ile döşelidir.visseral periton ile örtülmüş bağ dokusu çok sayıda adipöz hücre içerebilir (44). MİDE TÜMÖRLERİ (WHO-) EPİTELYAL TÜMÖRLER NONEPİTELYAL TÜMÖRLER İntraepitelyal Neoplazi-Adenom Leiomyom Adenokarsinom Schwannoma Lauren (965) sınıflamasına göre : Granüler Hücreli Tümör İntestinal tip Leiomyosarkom Diffüz tip Gastrointestinal Stromal Tümör WHO () sınıflamasına göre : Kaposi Sarkom Papiller adenokarsinom Diğerleri Tubuler adenokarsinom Malign Lenfomaları: Musinöz adenokarsinom Marjinal Zon B hücreli Lenfoma Taşlı yüzük hücreli karsinom Mantle Hücreli Lenfoma Adenoskuamöz karsinom Diffüz Büyük B Hücreli Lenfoma İndifferansiye karsinom Diğerleri Küçük Hücreli Karsinom, Karsinoid Tümör

ADENOKARSİNOM EPİDEMİYOLOJİ Midenin adenokarsinomu dünyanın en yaygın tümörlerinden biridir (45). Görülüş sıklığı bölgeden bölgeye büyük oranda değişir; Özellikle Japonya, Şili, Finlandiya, Kostarika, Kolombiya, Portekiz, Rusya ve Bulgaristan gibi ülkelerde özellikle yüksek sıklığa sahiptir. A.B.D, İngiltere, Kanada, Avustralya, Yeni Zelanda, Fransa ve İsveç te 46 kat daha az yaygındır (46). Birleşik Devletler de 93 dan 985 e gastrik karsinom insidansı dramatik olarak azalmış ve şimdiye kadar sabit kalmıştır. Son birkaç dekadda gastrik karsinomda azalma, hemen hemen bütünüyle intestinal tip karsinom insidansındaki azalmaya bağlı olmuştur; Bunun yanısıra diffüz tipin insidansı değişmemiştir (47). İntestinal gastrik karsinomun azalmasında besin koruyucuların kullanımından daha az faydalanılması, soğutma ve taze ürünlerin daha yaygın elde edilebilirliği etkili olmuştur. Gıda koruyucusu olan nitritlerin kullanımı, taze meyve ve sebze elde edilmesindeki yetersizlik nedeniyle oluşan, vitamin C gibi diyet antioksidanlarının yokluğunun midede nitrozo içerikleri gibi karsinojenik maddelerin üretimini artırdığına inanılmıştır. Daha sonra H.Pylori, gastrik kanser arasındaki ilişki üzerine yapılan araştırmalarda İntestinal Tip ile hemen hemen % lük ilişki izlenmiş olup, aynı ilişki diffüz tipinde de gözlenmiştir (47). Gastrik karsinom 4 yaşından daha genç hastalarda yaygın değildir. Yedinci dekadda pik yapmakla beraber, yaşla sıklığı artar (47). İntestinal tip gastrik karsinom 55 yaşlık bir ortalama yaş ve / lik bir erkek/kadın oranı sergiler. Diffüz gastrik kanser yaklaşık olarak eşit bir kadın/erkek oranına sahiptir ve hafifçe daha genç hastalarda oluşur (46). Japonya da 96 dan beri sıklığı azalmıştır. Gastrik karsinom riskli bütün populasyonda sosyoekonomik seviyenin artması ile risk azalır. Bu mesleki faktörlere ve populasyonun düşük sosyoekonomik grubunda H.Pylori enfeksiyonunun daha yüksek insidansına bağlı olabilir. Japon endoskopi tarama programında vakaların % 4 ından fazlası muskuler duvarın invazyonu öncesinde tanı almıştır. Birleşik devletlerde tanı anında erken gastrik kanser % dan daha az oranda tespit edilmektedir. Erken gastrik karsinomların 5 yıllık yaşam şansı % 9 dan fazladır. Japonya da bu oran daha yüksektir (45, 47).

ETYOPATOGENEZ ÇEVRESEL FAKTÖRLER H.Pylori ile İnfeksiyon : Helicobacter Pylori bakterisinin insan gastrik karsinogenez de büyük bir etyolojik role sahip olduğu ve bir sınıf I karsinojen olarak sınıflandığı vurgulanmıştır (48). H.Pylori primer olarak çocukluk çağında kazanılmış ve hayat boyu devam eden kronik gastrit ile ilişkilenmiştir. İntestinal tip karsinomun çoğu vakalarında bulunur. H.Pylori ile kronik infeksiyonun gastrik karsinom gelişimi için riski 5-6 kat artırdığı belirtilmiştir (). Bakteriyal infeksiyon, atrofi, intestinal metaplazi, displazi ve karsinom ile takiplenmiş kronik gastritlere neden olur (, 47). Bakteriyel büyüme ve kronik infilamasyonun kalıcılığının oluşturduğu bu uygun koşullar, mukozal epitelyal hücre proliferasyonunu desteklemiş ve bundan dolayı genetik mutasyon riskini artırmıştır (49). Artmış oksidatif stress daha ileri DNA hasarını başlatır (48-5). Bütün H.Pylori infeksiyonları kanser riskini arttırmaz. Tümörogenezisin diğer faktörleri de bulunmalıdır. H.Pylorinin hiperproliferatif mekanizmaları tetiklemesi süreci üzerine; tirozin kinaz reseptör aktivitesi, hücre-hücre etkileşimleri ve hücre motilitesinin etkili olup olmadığı tartışılmaktadır (48). Tümör gelişimi için risk multifokal mukozal atrofiye ve intestinal metaplaziye progresse olan mukozal inflamasyonlu vakalarda büyük oranda artmıştır (, 47). Diyet: Primer bir faktör olduğundan şüphelenilmiştir. Belirli yemek pişirme yöntemleri gastrik karsinomun yüksek riski ile ilişkilenmiştir. Soğutmanın yokluğu; korunmuş, tütsülenmiş, konserve ve tuzlanmış gıdaların tüketimi; nitratlarla su kontaminasyonu; taze meyve ve sebzelerin yokluğu yüksek risk alanlarında yaygın konulardır. Karşılık olarak yeşil, lifli sebzelerin alımı ve askorbat (vit C), alfatokoferol (vit E), beta karoten ve selenyum içeren turunçgillerin tüketiminin gastrik kanser riskini azalttığını iddia eden yayınlar vardır. Çinde C-vitamini ile ilgili yapılan geniş bir araştırmada gastrik kanser riskini azalttığına dair bir etki bulunamamıştır (,46) İyonize radyasyon: Bazı araştırmalar iyonize radyoasyonun gastrik kanser riskini 4 kat arttırdığını vurgulamıştır (). Alkol kullanımı: Gastrik kansere yakalanma riskinin alkol içenlerde, içmeyenlere göre kat fazla olduğu söylenmiştir (). Pernisiyöz Anemi: 457 pernisiyöz anemi vakasının yıllık takibinde gastrik kanser riskinin 3 kat arttığı bulunmuştur ().

Sigara kullanımı: Gastrik kanser ve sigara arasındaki bağlantı çok belirgin değildir (). Düşük sosyoekonomik düzey KİŞİSEL FAKTÖRLER Otoimmün gastrit,h.pylori infeksiyonu gibi, kronik inflamasyon ve intestinal metaplazi de gastrik karsinom riskini arttırır (46). A kan grubu nun yüksek riske sahip olduğu not edilmiştir. Gastrik karsinomda genetik faktör lerin rolü muhtemelen küçüktür, familyal kümelenme oluşur (47). DNA da germ hattı defektinden sonuçlanan Linch Sendromu nda (Familyal Nonpolipozis Kolorektal Kanser) gastrik karsinom oluşur (46,47). Son zamanlarda E-Cadherin gen germ hattı mutasyonları diffüz tip adenokarsinomun erken oluşumu ile karakterize olmuş olan, familyal gastrik kanser sendromu için altta yatan genetik temel gibi de ayrımlaşmış olabilir (46). Parsiyel Gastrektomi : Peptik ülser hastalığının tek başına gastrik kanser gelişimi için artmış riske neden olduğu söylenemez. Bununla birlikte peptik ülser hastalığı nedeniyle parsiyel gastrektomi olmuş vakalarda postgastrektomide oluşan hipoklorhidri, safra reflüsü ve kronik gastrite bağlı kalan gastrik güdükte gastrik kanser hafifçe daha yüksek bir riske sahiptir. Gastrik Adenomlar : Tanı zamanında % 4 oranında kanser bulunması ve tanı anında % 3 oranında bitişik kanser bulunması durumunda risklidir. Barret Özefagus : Gastroözefageal bileşke tümörlerinin artmış riskine neden olur. Diğer maligniteler için irradyasyon ve kemoterapi uygulanan genç hastalarda gastrik karsinom vakaları rapor edilmiştir. Gastrik adenokarsinomların bazı vakaları Japonya ve Avrupa da % 6 dan 7 ye değişen yaygınlık ile, Birleşik Devletlerde %6 sı EBV ile ilişkilenmiştir. PREMALİGN LEZYONLAR Geçmişte benign gastrik ülser ve Menetrier hastalığı premalign durumlar olarak görülürdü (47). Günümüzde genel olarak bu durumdaki hastalarda artmış kanser riskinin olmadığı kabul edilir. H.Pylori Gastriti : H.Pylori ile oluşmuş kronik atrofik gastrit gastrik karsinoma yaygın olarak eşlik eder. H.Pylori enfeksiyonunun serolojik kanıtı, gastrik kanserli 3

hastaların kontrollerinde ve gastrik kanser için yüksek riskde olan ülkelerin populasyonlarında daha yaygındır. H.Pylori gastrik karsinomun İntestinal ve Diffüz histolojik tipi ile ve pilorik antrum ve korpusu tutan gastrik karsinomlarla ilişkilenmiş,fakat kardia ve gastroözefageal bileşkeyi tutanlarla ilişkilenmemiştir. H.Pylori nin gastrik karsinoma neden olması 3 mekanizma ile açıklanır.. H.Pylori nükleolar organizer bölgenin daha yüksek ekspresyonu ve H.Pylori enfekte mukozada prolifere nükleer antijen ile olduğu görülen mukozal hücre proliferasyonunu stimüle eder. Hücre proliferasyon belirleyicileri H.Pylori eradike olduğu zaman azalır. Bu mitojenik etki, hücre proliferasyonunun stimüle ettiği bilinen, intralüminal amonyak oluşturan üreazın organizmaca üretimine bağlıdır. Artmış hücre proliferasyonu karsinojenik ajanlarla oluşmuş mutasyonların riskinde bir artma ile sonuçlanır.. Midede normalde bulunan gastrik lüminal Vitamin C konsantrasyonu H.Pylori enfeksiyonu ile azalır, eradikasyonu ile geri döner. Vitamin C nin midede DNA nın oksidatif hasarına neden olabilen nitrozo bileşiklerinin nitritlere dönüşümünü azaltabilen bir antioksidan olduğu bilinmektedir. 3. Gastrik mukozanın uzamış nötrofil infiltrasyonuna en yaygın olarak neden olan H.Pylori, nötrofillerden oksijen temelli serbest radikallerin bilinen bir kaynağıdır. Bu radikaller karsinogenezis yeteneğine sahiptir. H.Pylori ile karsinoma yolaçan değişikliklerin basamakları şunlardır: Şiddetli aktif gastrit, multifokal atrofik gastrit, intestinal metaplazi, displazi, invaziv karsinom. (Bu basamaklandırma muhtemelen intestinal tip için geçerlidir.) Pratik bir görüş noktasında H.Pylori gastriti güçlü ilişkisine rağmen gastrik kanser geleceği için faydalı bir belirleyici değildir. H.Pylori gastriti populasyonda son derece yaygındır. Gastrik karsinomun yaygınlığı bu grup arasında çok düşüktür.risk kronik atrofik gastrit ve intestinal metaplazili hastalarınkinden bile daha düşüktür. Displazinin yokluğunda H.Pylori gastritinin varlığı Birleşik Devletler ve batı Avrupada tarama için bir endikasyon değildir. Kronik Otoimmün Atrofik Gastrit: Kronik otoimmün atrofik gastrit in (pernisiyöz anemi) gastrik karsinom için önemli bir risk faktörü olarak göz önüne alınmış olması önerilir. Bu grupta gastrik karsinom sıklığı % -3 tür. Atrofik gastrit aklorhidri ye neden olur. Son kanıtlar karsinom riskinin otoimmün gastrit varlığından sonuçlandığını düşündürür. Fakat diyete bağlı faktörlerle ilişkilenmiştir.lümende anaerobik bakterilerin çoğalması ile oluşan ortam, besinlerle alınan karsinojenik nitrozo bileşiklerini nitritlere 4

metabolize eder. Birleşik devletlerde pernisiyöz anemili hastalar kontrol popülasyonunkinden önemli oranda daha yüksek bir gastrik karsinom görülüş sıklığına sahip değildir. Endoskopik gözetim ile takibi gerekli görülmemiştir. İntestinal Metaplazi: İntestinal Metaplazi mukozada goblet hücrelerinin görülmesi ile karakterize edilmiştir. İntestinal metaplazi atrofik gastritte oluşan yaygın, kalıcı bir değişikliktir, fakat reaktif gastropati ile ilişkilenmiş olan iyileşen erozyonlarda geçici bir değişiklik gibi de oluşabilir. Midedeki goblet hücreleri ph.5 te alcian blue ile derin mavi boyanan asit müsin içerir. Sülfomüsin in varlığı kolonik tip intestinal metaplazi ye işaret eder. Gastrik karsinom ile en yüksek ilişkili metaplazi tipinin kolonik tip olduğuna inanılmıştır. Sülfomisin pozitifliğinin bulunması malignensi gelişimi için düşük bir önceden belirleyicidir. Midede sülfomüsin pozitif intestinal metaplazinin tanımlanması gastrik karsinom için faydalı bir belirleyici olmadığı düşünülmektedir. Gastrik Adenom ve Hiperplastik Polipler Konjenital İmmün Yetmezlik Sendromu: Gastrik karsinomun görülme sıklığı, immün yetmezlik sendromlu hastalarda genel populasyondan daha yüksektir. Yaygın değişken immün yetmezlikte en yüksektir. Bu hastaların % 9 unda gastrik karsinom gelişir. Gastrik karsinom X e bağlı agammaglobulinemide de görülür. Bu hastalıkların her ikisinde de kronik gastrit yaygındır ve kansere dispozisyonu açıklayabilir. Parsiyel Gastrektomi sonrası Gastrik Remnant: Peptik ülser hastalığı için parsiyel gastrektomi sonrası ve enterogastrik anastomoz sonrasında geriye kalan midede karsinom riskini artırdığı üzerine düşünülmüştür (47). Bu vakalar genel populasyonla karşılaştırıldığında gastrik karsinom riski kat yüksek bulunmuştur. Gastrik Remnant da gastrik mukoza anastomoz bölgesinin içinde veya dışında histolojik anormallikler gösterir; Reaktif gastropati, infilamasyon ve hiperplastik polipleri andıran lezyonlar stromada yaygındır; Gastritis Sistika Poliposa stromada reaktif değişiklik, fibrozis, gland distorsiyonu ve mikrokistik değişikliklerle ilişkilenmiştir. Bazen atrofili diffüz kronik gastrit, safra reflü gastriti ile oluşmuş diffüz reaktif değişiklikler, önemli oranda sitolojik atipi görülen çoğu vakalarda muhtemelen reaktif epitelyal anormallikler görülmektedir. Düşük derece (low grade) displazili vakalar sabit kalmaya eğilimlidir. Düşük dereceli (low grade) displazinin, % dan daha az oranda, yüksek dereceli (high grade) displaziye ilerlemesi ile birlikte, yüksek dereceli (high grade) displazi çok seyrek görülür. Fakat önemli oranda kanser riski oluşturur. Geriye kalan midede yüksek derece (high grade) displazi bulunduğunda rezeksiyon düşünülmektedir. 5

Gastrik Displazi: Gastrik displazi gastrik biopsilerde seyrek bir tanıdır. Gastrik kanser oluşumundaki rolleri erken gastrik kanserde %4- arasında ve ilerlemiş gastrik karsinomda %5-8 arasında bir ilişki ile desteklenmiştir (5). Gastrik displazi düşük dereceli (low grade) ve yüksek dereceli (high grade) olarak bölünür. Gastrik displazinin iki histolojik tipinden ilki, kolonun bir tubuler adenomunu andırır, ikincisi intestinal metaplazik kronik atrofik gastritin basamağından oluşur. Gastrik displazinin tanısı, bütün reaktif ve rejeneratif değişikliklerin dışlanmış olmasını gerektirir ve prekanseröz olduğuna inanılmış histolojik anormalliği olan vakalara kısıtlanmıştır. Gastrik displazinin gradelemesi (low grade-high grade) sitolojik ve histolojik kriterler üzerine temellenmiştir. Düşük dereceli (Low grade) gastrik displazi: Düşük dereceli (low grade) displazi genellikle foveolar bölgede ve yüzeyde oluşur. Normal basit tübüler foveolar yapı korunmuştur ve derin foveolar bölge ve glandlar normaldir. Düşük dereceli (low grade) displazi psödostratifikasyon, artmış nükleer/sitoplazmik orana sahip hücreler, müsin kaybı, uzamış, hiperkromatik nükleus ve az sayıda tipik mitotik figürler ile karakterize olmuştur. Nükleer polarite korunmuştur. Sitolojik olarak reaktif olaylar ile ilişkilenmiş değişiklikler hemen hemen tamamen düşük dereceli (low grade) displaziyi taklit eder. Düşük dereceli (low grade) displazinin tanısı aktif inflamasyon ve erozyonun yokluğunda en güvenle yapılır. Düşük dereceli (low grade) gastrik displazinin önemi şüphelidir. Çoğu çalışmalar vakaların %6-7 inin geri dönüşlü,%-3 unun kalıcı bir lezyon oluşturduğunu düşündürür. Yüksek dereceli (high grade) displazi ve gastrik kanser progresyonunun düşük bir riskine sahiptir. Düşük dereceli (low grade) displazi geniş ve devamlı oluyorsa takip endikasyonu olabilir. Yüksek dereceli (high grade) gastrik displazi: Yüksek dereceli (high grade) displazi nükleer polaritenin kaybı ve epitelyal hücrelerde şiddetli sitolojik anormalliklerin varlığı ile karakterize olmuştur. Etkilenmiş foveolar bölge normal kalabilir, fakat sıklıkla lüminal köprüleşme ve kribriform değişiklik ile birlikte artan kompleksite gösterir. Gland kümeleşmesi ve kompleksitesi bulunduğu zaman, in situ karsinom tanısı alabilir. Bu durum cesaret kırıcı olmamalıdır. Bununla birlikte insitu karsinom, yüksek dereceli (high grade) displazi ile aynı önemdedir ve terminoloji karışıklığına neden olur. Lamina propria invazyonu aşikar olduğunda yüksek dereceli (high grade) displazi, intramukozal adenokarsinom olarak tanı alacaktır. Yüksek dereceli (high grade) displazinin bulunması her zaman önemlidir. Devamlılığa ve kanser oluşumuna ilerlemeye eğilimlidir. Görünen bir endoskopik lezyonla 6

ilişkilenmiş yüksek dereceli (high grade) displazinin tedavisi genelde eksizyon olarak düşünülmüştür (Endoskopi veya gastrektomi ile). Yüksek dereceli (high grade) displazi gross olarak görünen lezyon olmaksızın, bir biopside gelişigüzel de çıkabilir. Bununla birlikte seçim büyük bir gastrik rezeksiyon ve dikkatli takip arasındadır. Bazı çalışmalar kansere ilerleme oranının yüksek olmadığını düşündürür. Japon patologlar, batılı patologların yüksek dereceli (high grade) dediği çoğu vakalara adenokarsinom demişlerdir (5). Japonya da bu lezyonlar daha agresif rezeksiyonlarla tedavi edilir. Bu farklılığın batılı patologlar ile erken gastrik kanserin abartılı tanısına mı bağlı yoksa, Japon klinisyenlerin yüksek dereceli (high grade) displazinin abartılı tedavisine mi bağlı olup olmadığı konusu anlaşılamamıştır. KLİNİK ÖZELLİKLER Erken gastrik kanser sıklıkla semptom vermez (53). (Bununla birlikte hastaların % 5 sinde dispepsi gibi nonspesifik gastrointestinal şikayetler olabilir. Dispepsi için endoskopik değerlendirme yapılan batı toplumlarındaki hastalar arasında, her nasılsa gastrik karsinom, vakaların sadece %. sinde bulunur. (Çoğunlukla 5 yaş üzerindeki erkeklerde tespit edilmiştir.) Gastrik karsinom genel olarak gidişinde geç döneme kadar asemptomatik olan sinsi bir hastalıktır (46). Semptomlar ağırlık kaybı, yemek yemeyle hafiflemeyen abdominal ağrı, sistemik bir hastalığı düşündüren anoreksi ve bulantı, değişmiş barsak alışkanlıkları ve daha az sıklıkla disfaji, ülsere tümörlerin neden olabildiği hematemez, hemoraji ve anemik semptomları içerir (46, 53). Bu semptomlar nonspesifiktir, gastrik kanserin erken saptanması zordur (54). Erken semptomların yokluğu, sıklıkla gastrik kanserin tanısını geciktirir. Bunun sonucunda batılı ülkelerde gastrik kanserli vakaların % 8-9 ı düşük tedavi edilebilirlik oranlarına sahip olan ilerlemiş tümörle cerraha gelir. Gastrik kanserin yaygın olduğu Japonya da yönetim bu tümör için erişkin populasyonun kitle taramasına cesaretlenmiştir. Gastrik malignitelerin yaklaşık % 8 i bu gibi tarama programları ile saptanmış erken gastrik kanserlerdir. Bununla birlikte çoğu bireyler bu tarama programlarına katılmayı seçmemişlerdir ve daha sonra Japonya da bütün gastrik kanserlerin sadece yaklaşık %5 si erken dönemde saptanmıştır (5). 7

GASTRİK KARSİNOM SINIFLAMALARI Gastrik karsinomlar, klinik ve patolojik özellikleri dikkate alınarak, yıllar içerisinde değişik biçimlerde sınıflandırılmışlardır; Borrmann sınıflaması 96, makroskopik görünümüne göre : Tip I ( polipoid ), Tip II (fungiform-ülserovejetan),tip III (ülsere),tip IV (İnfiltratif). Stout (Tümör Patolojisi Atlası) sınıflaması 953, makroskopik görünümüne göre : Ülsero-vejetan, penetran, yayılan, yüzeyel yayılan, linitis plastika, özgü olmayan tip. Lauren sınıflaması 965, histolojik özelliklerine göre : İntestinal tip, Diffüz tip. Ming sınıflaması 977, büyüme patternine göre : Ekspansif, infiltratif. Gastrik kanser için Japon topluluğu 98 : Papiller, Tubuler, Az Differansiye, Müsinöz, Taşlı Yüzük Hücreli. Dünya Sağlık Örgütü ( WHO ) sınıflaması : Adenokarsinom (İntestinal, Diffüz), Papiller, Tübüler, Müsinöz, Taşlı Yüzük Hücreli, Adenoskuamöz karsinom, Skuamöz Hücreli Karsinom, İndifferansiye karsinom, Diğerleri. Ayrıca ; İnvazyon derinliğine göre : Erken Gastrik Karsinom, İlerlemiş (Geç) Gastrik Karsinom. Differansiasyon derecesine göre : İyi Differansiye, Orta Derecede Differansiye, Az Differansiye. Tümör lokalizasyonuna göre : Proksimal, distal. SINIFLANDIRMALARA GÖRE MORFOLOJİK ÖZELLİKLER MAKROSKOPİK GÖRÜNÜMÜNE GÖRE SINIFLAMALAR Mide karsinomları makroskopik görünümlerinde geniş değişkenlikler gösterir (54). Gastrik karsinomlar, 96 yılında, Borrmann tarafından ilk olarak makroskopik görünümlerine göre sınıflandırılmışlardır (55). Borrmann, ekzofitik ve endofitik kompanentlerin oranlarına bağlı olarak gastrik karsinomları makroskopik görünümüne göre 4 gruba ayırmıştır; Polipoid, Fungiform (ülserovejetan), Ülsere, İnfiltratif. Müsin sekrete etmesi ve desmoplastik reaksiyon oluşturmasının değişen derecelerine bağlı tümörler etsi, fibröz veya jelatinöz görünüme sahip olabilir. 8

Son yıllarda makroskopik özellikler erken ve ilerlemiş gastrik karsinomlar için ayrı ayrı tanımlanmıştır (46, 47, 53). İlerlemiş gastrik karsinomların makroskopik görünümü 4 tipte sınıflandırılmıştır; Tip I: Ülserasyon içermeksizin nodüler, geniş tabanlı, polipoid bir lezyondur. Tip II: Bir malign ülser veya kubbesinde bir ülserasyon bulunan fungiform tümörler (ülserovejetan). Tip III: İnfiltratif bir tabana sahip ülsere tümör. Tip IV: Mukozal bir kitle veya ülserasyon olmaksızın gastrik duvarın diffüz bir kalınlaşmasıdır. Erken gastrik karsinomların makroskopik klasifikasyonu: Tip I: Polipoid tip Tip II: Mukozal yüzeyin pürüzsüz olması ile karakterize olmuş süperfisyal tip; Yüzeyden birkaç mm yükselmiş bir plak şeklinde olan tipi (Tip IIa). Mukozanın renginde sadece fokal bir değişiklik ile tanımlanmış olabilen flat tip (Tip IIb). Yüzeyden birkaç mm basılmış ve intakt veya minimal erode olmuş bir yüzeye sahip olan yüzeye göre depresse olmuş tip (Tip IIc). Tip III: Ülsere olan tip. Bu lezyonlar endoskopik olarak gözlendiği zaman, biopsi yapıldığında yüksek bir kanser varlığı saptanmıştır. Endoskopide karşılaşılmış olan, benign gastrik ülserlerin bütün kadranlarından multipl biopsiler alınması gerekliliği vurgulanmıştır. Benign görünen ülserlerin % 7 sinde histolojik olarak malignite saptanmıştır. PROKSİMAL-DİSTAL GASTRİK KARSİNOM Gastrik karsinom lokalizasyonlarına göre iki bölgede oluşan tümörler olarak incelenir (47); Korpus ve antrumda oluşan (distal gastrik karsinom), gastro-özefageal bölge ve kardiada oluşan (proksimal gastrik karsinom). Gastroözefageal bileşkeyi tutan tümörler kardiyadan veya barret özefagusundan çıkabilirler (47, 56). Bu tümörler konusunda varılan bir fikir birliği ile, tümörün % 5 sinden fazlası özefagus tutulumu gösterirse özefageal olarak sınıflaması, % 5 sinden fazlası mideyi tutarsa gastrik gibi sınıflandırılması, tümör anatomik olarak özefagogastrik bileşkeye eşit uzaklıkta ise bileşkeye ait (junctional) olarak sınıflandırılması öngörülmüştür. Bu son durumda, tümör histolojisini kriter olarak kullanan yayınlar vardır, histoloji skuamöz, küçük hücreli veya indifferansiye ise özefageal ve histoloji adenokarsinom ise gastrik olarak sınıflandırılmıştır (47). Bu yöntem nedenle çok 9

başarılı bulunmamıştır; İlki bir piyesde alt özefageal sfinkterin (gerçek fizyolojik gastroözefageal bileşkeyi gösteren) tanımlanması oldukça zordur. İkincisi, kısa segment barret özefagus ile komplike olan adenokarsinomun artan görülme sıklığı ile, gastroözefageal bölge arasında duran her adenokarsinomun gastrik gibi tanımlanması çok muhtemelen yanlış olacaktır. ERKEN-İLERLEMİŞ GASTRİK KARSİNOM Tedavi ve prognostik bakımdan gastrik karsinomun en önemli sınıflama, invazyon derinliğine göre yapılan erken ve geç gastrik karsinom sınıflamasıdır. (47) Erken gastrik karsinom, lenf nodu metastazı bulunup, bulunmadığına bakılmaksızın mukoza ve submukozaya sınırlanmış olan gastrik karsinom olarak tanımlanmıştır (45). Erken gastrik karsinom, ilk olarak Japonya da gastrik kanser için uygulanan büyük tarama programları sırasında saptanmıştır. Bununla birlikte daha az tespit edilmekle birlikte Birleşik Devletler de de benzer sonuçlar elde edilmiştir. Erken gastrik karsinomlar kategoriye bölünür:. İntramukozal, bazal membranı aşan, lamina propriayı aşmayan karsinom.. Submukozal karsinom. Erken gastrik karsinom makroskopik görünüm temelinde başlıca 3 grupta toplanır ; Polipoid, yüzeyel ve ülsere. Yüzeyel olanda, yükselmiş, düz ve basılmış olarak gruplanır. Erken gastrik karsinomların yaklaşık %8 i yüzeyel tip olup, diğerlerinin her biri % oranında bulunur. Erken gastrik karsinomların tek bir alt grubu dışında daha yaşlı vakalarda oluşur. Bu da ekskave ile büyük erode tiptir ve daha çok ülser semptomları gösteren, genç ve orta yaşlı vakalarda baskın olarak bulunur. Erken gastrik karsinomda geleneksel mikroskopik bulgular, ilerlemiş gastrik kanser ile aynı histolojik spektrumu gösterir; İyi differansiye tübüler, tübülopapiller veya pilorikardiyak gland adenokarsinomu,müsinöz, az differansiye veya indifferansiye karsinom ve taşlı yüzük hücreli karsinom. Genelde iyi differansiye karsinom intestinal metaplazi ile ilişkilenmiş olup, daha yaşlılarda oluşma eğilimindedir. Oysa az differansiye ve taşlı yüzük hücreli karsinomlar intestinal metaplazi ile ilişkilenmeksizin daha genç hastalarda görülür. Erken gastrik kanserde cerrahi sonrası hastalar için prognoz mükemmeldir. Bu vakalarda 5 yıllık sağkalım oranı %95 tir. Birleşik devletlerde daha düşük olup, %7 dir. Bu durum Japonya ve Amerika da karsinom ve displazinin farklı tanımlanmasına bağlı olabilir (5). Erken gastrik karsinomda invazyonun paterni lamina propriadaki birkaç hücreden, submukozanın büyük bir kısmını tutan ve muskularis propriayı aşşağıya doğru

iten büyük ve iyi sınırlanmış kitlelere değişir. En son söz edilen durumda sağkalım oranı %65 tir. Bazı erken tümörler cm ve üzerinde çapta olup, gastrik mukozanın büyük alanlarını örter ve henüz muskuler tabakada invazyon göstermez (46). İntramukozal karsinomlar için lenf nodu metastazı olasılığı %-4 arasıdır. Ve 5 yıllık sağkalım oranı lenf nodu metastazı olmaksızın % 94, varsa %9 dir. Karşılığında submukozal invazyonlu erken gastrik karsinomun lenf nodu metastazı olasılığı %5 kadardır. Lenf nodu metastazı olan ve olmayanlarda 5 yıllık sağ kalım oranı sırasıyla %89 ve %8 dir. Erken gastrik karsinomlarda paradoksik olarak tübüler karsinomlar, taşlı yüzük hücreli karsinom larınkinden daha kötü bir prognoza sahiptir. Bu taşlı yüzük hücreli karsinomların direkt ve lenfatik invazyonlarına karşılık, tübüler karsinomlarda kan akımına doğru yayılmaları sebebiyledir. İlerlemiş gastrik karsinom, / lik bir erkek/kadın oranı ile primer olarak orta yaşlıları ve daha yaşlıları etkileyen bir neoplazmdır (45). İlerlemiş gastrik karsinom submukoza tabakasını aşmış, muskularis eksternayı infiltre etmiş ve bu tabakayı aşmış karsinomlar için kullanılan bir terimdir. Bütün gastrik kanserlerin zamanla gelişmiş lezyonları da geliştiren erken lezyonlar şeklinde başladığı düşünülmektedir (45, 46). Gastrik kanserler midede her lokalizasyonda oluşurlar, fakat en sık olarak antrumda yerleşirler. Yüzey erozyonu ve ülserasyon ile modifiye olmuş ekzofitik, intralüminal ve infiltratif büyüme patterni ile makroskopik olarak karakterize olmuşlardır. Linitis plastika, makroskopik olarak mataraya benzeyen (matara mide) kalınlaşmış bir duvara sahip midede, belirginleşmiş desmoplastik bir reaksiyon ile ilişkilenmiş, midenin büyük bir kısmını tutan diffüz infiltratif bir karsinomu sergiler. Yoğun fibrozis, sıklıkla tümör hücrelerinin indifferansiye natürü ve ilişkilenmiş mukozal ülserasyon nedeniyle bu tümörler bazen kronik peptik ülser gibi yanlış yorumlanabilir. Diffüz infiltran tümörler dışında, (ki daha agresif bir türde davrandığı görülür) diğer gastrik adenokarsinomların makroskopik morfolojilerinin prognostik önemi olduğuna dair az kanıt vardır. LAUREN KLASİFİKASYONU ( 965 ) Lauren klasifikasyon sistemi, intestinal, diffüz ve mikst tip olarak üç histolojik tip tanımlamıştır (57). Son zamanlarda en geniş olarak bu sistem kullanılmaktadır. İntestinal Tip Gastrik Karsinom, / lik bir kadın-erkek oranı, 55 yaşlık ortalama bir yaş insidansına sahiptir (47,58). Elektron mikroskopik ve immünhistokimyasal çalışmalar ile desteklenmiş bir varsayım, metaplastik epitelden çıktığını düşündürmektedir. Duvarı infiltre eden genişleyen bir büyüme paterni ile birlikte ekzofitik intralüminal kitle

yaygınca bulunur. Yaklaşık olarak % lik bir 5 yıllık sağkalım oranına sahiptir. İntestinal metaplazi ve H.Pylori enfeksiyonu ile arasında hemen hemen % lük bir ilişki bulunmuştur. Diyet ve çevresel faktörlerin de intestinal tip gastrik karsinomun gelişiminde etkili olacağına inanılmıştır (, 47). Histolojik olarak, solid, tübüler ve papiller alanları olabilen iyi oluşmuş bir glandüler pattern ile karakterize olmuştur. Tek hücreler, bazale lokalize nükleuslu, kolumnar veya küboidaldir. İntrastoplazmik müsinli hücreler yaygın değildir, bununla birlikte müsinin orta derecede miktarları gland lümenleri içerisinde bulunabilmektedir (46, 47, 56). Seyrekçe skuamöz metaplazi de oluşabilmektedir. Müsin üretiminin miktarı büyük oranda değişkendir. Müsin bol olduğu zaman genellikle kalsifikasyon ile kombine olur. Bazen metaplastik ossifikasyon primer tümör veya metastazında bulunur. Saçılmış endokrin hücreler gümüş veya immünhistokimyasal boyalar ile gösterilebilir. Kolaylıkla anımsanabilen panneth hücrelerinin oluşumu daha az yaygındır, fakat iyi dökümente edilmiştir. İstisnai olarak tümörün baskın elementini sergiler. Tektük de tümörün stroması nötrofiller veya histiositler ile kuvvetlice infiltre olmuştur. Diffüz Tip Gastrik Karsinom, eşit bir cinsiyet dağılımına sahiptir ve daha genç hastalarda oluşma eğilimi vardır (47). Gastrik duvarda büyümenin diffüz infiltratif bir patterni ile birlikte yaygınca ülseratif ve infiltratif bir tümör görülür (57). Az differansiye, diskoheziv hücreler, sıklıkla taşlı yüzük hücre tipinde ve sıklıkla intra ve ekstra sellüler müsin ile ilişkilenmiş olması ile mikroskopik olarak karakterize olmuştur. İntestinal metaplazi ve H.Pylori enfeksiyonu ile gastrik karsinomun intestinal tipinden daha düşük oranda bir ilişkiye sahiptir. Oluşumunda diyet ve çevreden daha çok, genetik faktörlerin rol oynadığı düşünülmektedir. Gastrik karsinomun bu tipinde 5 yıllık yaşam oranı % dur. Klasik olarak Linitis Plastika diye bilinen tümör tipi ile en iyi sergilenmiş ve geçerli olarak taşlı yüzük hücreli karsinom gibi tanımlanmışlardır (54). Gençlerde oluşan gastrik kanserin vakaların orantısız olarak daha yüksek bir yüzdesinde sergilenir ve onun relatif insidansının Birleşik Devletler de yükselmekte olduğu gözlenir. Makroskopik değişiklikler genellikle prepilorik alanda başlar. Kalınlaşmış ve rijit bir hale gelen mide duvarında sıklıkla pilorik obstruksiyon oluşur. Duvarın kesitleri mukozal ülserasyon olsun veya olmasın belirgin submukozal fibrozis gösterir. Kas tabakası hipertrofiktir ve ince, paralel, grice beyaz, tarak benzeri görünüm alan longitidunal sınırların varlığı ile segmente olmuştur. Bu alanın sınırları subserozal kalınlaşmanın fokusu ile devam eder. Mikroskopik olarak malign hücreler tek tek veya kümeler halinde saçılmış, yaygın fibrozis ve inflamasyon ile ilişkilenmiş olarak görülür. Sıklıkla bütün duvar tutulmuştur. Glandüler

formasyonlar seyrektir ve çoğu tümör hücreleri tek tek dağılmıştır. Nükleusu perifere iten, intrasitoplazmik müsin üretimi tipik taşlı yüzük hücreli görünüm ile sonuçlanır. WHO klasifikasyonuna göre tümör alanının, % 5 sinden fazlasında varsa taşlı yüzük hücreli karsinom olarak adlandırılır (46, 54). İnfiltratif tümörler, sıklıkla saçılmış hücrelerin içerisine gömülmüş olduğu güçlü bir mural desmoplastik reaksiyon içerir; Fibrozis duvarın lokal rijiditesi ile oluşur ve infiltratif bir lezyonun varlığına değerli bir anahtar sağlar. Mitotik oran diffüz karsinomlarda intestinal tümörlerden daha düşüktür. İntertisyel müsinin küçük miktarları bulunabilir. Desmoplazi daha fazla belirginleşmiştir ve ilişkilenmiş inflamasyon diffüz kanserlerde, intestinal karsinomlardan daha az belirgindir. İntestinal tip gastrik karsinom, gastrik karsinomların %7 ini, diffüz tip gastrik karsinom ise % 3 unu oluşturur. Gastrik karsinomların % 5 i intestinal ve diffüz tipin her ikisini de içerir. Bunların diffüz tip olarak klasifiye edilmesi tavsiye edilmiştir. Bütün klasifikasyon sistemlerinde olduğu gibi Lauren klasifikasonu da mükemmel değildir. Vakaların % 6 sı klasifiye edilemeyecek veya mikst tip olarak adlandırılacaktır. Bazı otörler iyi ve az differansiye ile intestinal ve diffüz terimlerini eşit tutma eğilimindedir. Bununla birlikte bazı az differansiye karsinomların iyi sınırlanmış ve intestinal tipte olabilmesi yanlış yönlendirebilir. Diffüz karsinomlar gland formasyonunun göz önüne alınması ile genellikle az differansiye olarak tanımlanırlar, fakat bazıları düşük derece (low grade) nükleer özelliklere sahip olabilirler. MİNG KLASİFİKASYONU ( 977 ) Ming klasifikasyonu gastrik karsinomları büyüme paternine göre ayırır (59):. Koheziv hücre grupları gibi büyüyen ekspansif tümör. Diffüz olarak infiltratif bir sınıra sahip infiltratif tümör Çoğu ekspansif karsinomlar intestinal tiptedir, fakat Lauren klasifikasyonunda, sınıflanması zor olan solid hücre nestleri gibi büyüyen az differansiye karsinomları da içerebilir. İnfiltratif karsinomlar daha çok taşlı yüzük hücreli diffüz tiptedir, fakat tübüler yapılar da içerebilir. Ming klasifikasyonunun prognostik değeri vardır; Ekspansif tümörlü hastalar infiltratif tümörlerinkinden daha yüksek bir sağkalım oranına sahiptir. WHO KLASİFİKASYONU ( ) Histolojik değişkenliklerine rağmen genellikle dört paternden biri baskındır. Tanı baskın histolojik patern üzerine temellenmiştir (53). 3