Eklem İltihabında Tirozin Kinazlar

Ebat: px

Şu sayfadan göstermeyi başlat:

Download "Eklem İltihabında Tirozin Kinazlar"

Melek Şerif
8 yıl önce
İzleme sayısı:

1 Eklem İltihabında Tirozin Kinazlar H. Direskeneli Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Romatoloji BD

2 Protein Tirozin Kinazlar (PTK) ATP ya da GTP gibi pürin nükleotid trifosfatların - fosfatlarının protein substratlarına transferinden sorumlu enzimler Serin, treonin ya da tirozin fosforlarlar. Kinazlar: insan genomunda % kinaz - 90 tirozin kinaz İki ana grup: Reseptör protein tirozin kinazlar (RTK) Fibroblast büyüme faktörü reseptörü (FGFR) Epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) Fms-benzeri tirozin kinaz 3 (FLT-3) Non-reseptör sitoplazmik PTK lar (9 aile) Abl, Fes/Fer, Syk/Zap70, Jak, Tec, Fak, Ack, Src ve Csk

7-518 kinaz - 90 tirozin kinaz İki ana grup: Reseptör protein tirozin kinazlar (RTK) Fibroblast büyüme faktörü reseptörü (FGFR)

3 İntra-selüler Sinyal İleti Yolakları (Mavers, Curr Rheumatol Rep, 2009, 378)

4 TNF- sinovyal hücrelerde tirozin-kinaz ekspresyonlarını uyarır (Mun, AR, 2009, 678)

5 IL-18 sinovyal hücrelerde MCP-1, VEGF ve SDF-1 salınımlarını uyarır (Amin, AR, 2007, 1787)

6 IL-18 sinovyal hücrelerde tirozin-kinaz ekspresyonlarını uyarır (Amin, AR, 2007, 1787)

7 IL-18 sinovyal hücrelerde tirozin-kinazlar yoluyla SDF-1, MCP1 ve VEGF ü uyarır (Amin, AR, 2007, 1787)

8 Protein Tirozin Kinazlar (PTK) Tec Src Syk/Zap70/Csk Abl Jak

9 Protein Tirozin Kinazlar (PTK) - Tec Ailesi Bmx, Btk, ltk, Tec ve Txk B-hücresinde ileti (Bradshaw, Cellular Signalling, 2010, 1175)

10 Protein Tirozin Kinazlar (PTK) - Tec Ailesi Bmx, Btk, ltk, Tec ve Txk T-hücresinde ileti (Bradshaw, Cellular Signalling, 2010, 1175)

11 Tec Aktivitesi MSU-ilişkili nötrofil aktivasyonundan sorumludur IL-8 IL-1 (Popa-Nita, AR, 2008, 1866)

12 Txk Behçet Hastalığında artmış Th1 yanıtı ile ilişkilidir Cilt İntestinal Mukoza (İmamura, CEI, 2005, 371)

13 Btk inhibisyonu deneysel artriti (CIA) önler META060: dalak tirozin kinaz [Syk], Bruton un tirozin kinazı [Btk], fosfatidlinositol 3-kinaz [PI3-kinaz] vegsk3 inhibitörü K META60 (Konda, AR, 2010, 1683)

14 Protein Tirozin Kinazlar (PTK) Tec Src Syk/Zap70/Csk Abl Jak

15 Protein Tirozin Kinazlar (PTK) Src Ailesi Lyn, Lck, Yes, Blk, Fgr, Fyn, Hck, Src T-hücre sinyal iletisi, diferensiasyon, antijene yanıt ve hafıza hücre gelişiminde rol alırlar. Eksikliklerinde IL-2 salınımı azalır, otoimmünite gelişir. (Bradshaw, Cellular Signalling, 2010, 1175)

ve hafıza hücre gelişiminde rol alırlar.

16 IL-18 e bağlı sinovyal anjiogenez Src, Jnk ve p38 ilişkilidir (Amin, ARD, 2010, 2204)

17 Protein Tirozin Kinazlar (PTK) Tec Src Syk/Zap70/Csk Abl Jak

18 Protein Tirozin Kinazlar (PTK) Syk Ailesi - Hematopoetik hücrelerde ekspresyon T-hücresi diferansiasyon, antijen sunumu B-hücresi pre-b hücre gelişimi Nötrofil NO salınımı, adezyon, fagositoz Osteoklast osteoklastogenez Sinoviosit TNF-bağımlı IL-32 salınımı, MMP3 ekspresyonu, matriks degradasyonu (Riccaboni, Drug Discovery, 2010, 517)

salınımı, adezyon, fagositoz Osteoklast osteoklastogenez Sinoviosit TNF-bağımlı

19 Protein Tirozin Kinazlar (PTK) Syk (Riccaboni, Drug Discovery, 2010, 517)

20 WT Syk-/-

21 R406 - Syk kinaz inhibitörü İmmün-kompleks artritini bloke eder Klinik Skor Histopatoloji Ödem Alanı (Braselmann, J Exp Pharmacology, 2006, 998)

22 R406 - Syk kinaz inhibitörü kollajen-artritinde radyolojik erozyonları önler tedavisiz R406 (Pine, Clinical Immunology, 2007, 244)

23 R406 - Syk kinaz inhibitörü sinovyumda pro-inflamatuar sitokin düzeylerini düşürür (Pine, Clinical Immunology, 2007, 244)

24 Syk Ailesi - ZAP70 (Wang, Cold Spring Harb Pers, 2010, 1)

25 ZAP70-/- farede (SKG) otoimmün artrit gelişir - Kronik, erozif, RF ve CCP+, Th17 tipi patern 582) (Hata, JCI, 2004,

26 RA da artmış T-hücre Duyarlılığı (Singh, J Immunology, 2009, 183)

27 RA da artmış T-hücre Duyarlılığı ZAP70, NFk ve ERK aktivasyonu (Singh, J Immunology, 2009, 183)

28 Protein Tirozin Kinazlar (PTK) - Csk - C-terminal Src kinaz: Src nin karboksi terminalindeki tirozin i (Tyr527) fosforiller. Src nin negatif regülatörüdür. Adenovirüsle csk transfekte edilmiş farelerde artrit azalır. IL-6 Klinik Skor Radyoloji - Histopatolji (Takayanagi, JCI, 1999, 137)

29 Protein Tirozin Kinazlar (PTK) Tec Src Syk/Zap70/Csk Abl Jak

32 Protein Tirozin Kinazlar (PTK) Tec Src Syk/Zap70/Csk Abl Jak

33 Janus Kinaz Ailesi (JAK) - Janus Kinazlar: Jak1-3, Tyk2 Hücre büyümesi, sağkalım ve değişimi ile ilgili fonksiyonlarda çok sayıda hücrede aktive olurlar. İmmün/hematopoetik hücreler: T, NK Eksiklikleri: JAK1 -/-: Tip I ve II IFN, gp130 sitokinleri (IL-6) JAK2 -/-: GM-CSF, eritropoetin, trombopoetin yanıtı JAK3 -/-: SCID fare T-/NK-/B+ 2009, 356) (Ghoreschi, Nat Immunol

34 JAK-STAT Yolağının Sitokinlerle Aktivasyonu 1538, 2006) (Haan, Biochemical Pharmacology,

35 Sitokin Yanıtı ve JAK Kombinasyonları (Murray, J Immunol, 178, 2007)

36 JAK İnhibitörleri ve İlgili Sitokinler (Ghoreschi, Nat Immunol 2009, 356)

37 CP-690,550: Tofacitinib Etkinlik JAK1/3 İnhibisyonu ile ilişkilidir Fare CIA : Etkinlik 6 Siddet Skoru Araç 0.5 mg/kg 5 mg/kg Gün mg/kg Normal

38 Tofacitinib: Sitokin ve Kemokinlerin Supresyonu gm/ml plasma p = pg/ml plasma p = pg/ml plasma p = pg/ml p= SAA (CRP) 0 IL-6 0 G-CSF 0 CXCL9/MIG 120 p = p = p = p = pg/ml plasma pg/ml plasma pg/ml plasma pg/ml plasma KC/CXCL1 (IL8) 0 IP-10/CXCL10 0 MCP-1/CCL2 0 MIP-1 /CCL3 Normal Vehicle CP-690,550 (LaBranche, Shevlin) 38

39 Tofacitinib: STAT1 ve ilişkili Sitokin Supresyonu 25,000 CXCL10 / IP-10 6,000 STAT1 Hızlı (4-24 Saat) 300 IFN CCL20 Signal Intensity 20,000 15,000 10,000 4,000 2, , hr CCL2 / MCP-1 200, TNF 4 Hr Uzun etkiler (4-7 7 gün) g 200,000 0 IL-1 4 Hr 2,500 0 IL-17a 4 Hr Signal Intensity 150, ,000 50,000 Signal Intensity Signal Intensity 150, ,000 50,000 Signal Intensity 2,000 1,500 1, Day 4 0 Day 7 0 Day 7 0 Day 7 Normal Vehicle CP-690,550 (LaBranche, Shevlin) 39

40 Tofacitinib İmmün Hücre İnfiltrasyonu ve Kemik Rezopsiyonunu Önler Makrofajlar Araç CP-550 Severity Score h 1day 4day 7day Vehicle 50 mpk CP CD3+ Hücreler Araç CP Severity Score h 1day 4day Vehicle 50 mpk CP-550 7day - Kemik Rezopsiyonu Araç CP Severity Score h 1day 4day 7day Vehicle 50 mpk CP-550 (LaBranche, Shevlin) 40

41 Tofacitinib: İmmün Hücre İnfiltrasyonu ve Kemik Rezopsiyonunu Önler Inflamm. Severity score vehicle tasocitinib normal 4 h 4 d 7 d Time after onset of therapy * vehicle 7 days # tasocitinib 7 days Bone Severity score vehicle tasocitinib normal * vehicle 7 days * * tasocitinib 7 days * 4 h 4 d 7 d Time after onset of therapy Osteoklast Osteoblast (LaBranche, Shevlin) 41

42 Behçet Hastalığı Patojenik Mekanizmalar Th1/Th17 tipi immün yanıt IL-2, IFN, IL-6, IL-15, IL-17, IL-23 Oto-inflamatuar vs otoimmün? Nötrofil/monosit vs T-hücre aktivasyonu Tedavi yanıtı: Farklı inflamatuar mekanizmaların baskılanması Kortikosteroidler, kolsisin, azatioprin, interferon-, anti-tnf

43 Behçet de aktif bir genomik ekspresyon vardır Genomda paralel gen ekspresyon ölçümleri - Affymetrix mikroçip transkript SK AAA CD14+ CD4+ BH SK AAA BH CD4+ T hücreleri (BH vs AAA vs SK) transkript (p<0.05) transkriptte 2-kat fark CD14+ monositler (BH vs AAA vs SK) transkript (p<0.05) transkriptte 2-kat fark

44 CD14+ monositlerde Behçet de Kontrollere göre En yüksek eksprese edilen Transkriptler CD14+ BD/C Gene Symbol Gene Title 3,83 OSBPL8 oxysterol binding protein-like 8 3,07 CDC27 cell division cycle 27 homolog (S. cerevisiae) 3,07 MLL3 myeloid/lymphoid or mixed-lineage leukemia 3 3,02 ARGLU1 arginine and glutamate rich 1 2,98 PHF3 PHD finger protein 3 2,91 C6orf106 chromosome 6 open reading frame 106 2,69 BAX BCL2-associated X protein 2,65 CHD4 chromodomain helicase DNA binding protein 4 2,63 LOC hypothetical protein LOC ,61 MAP4 microtubule-associated protein 4 2,55 JAK1 Janus kinase 1 2,53 RSRC1 arginine/serine-rich coiled-coil 1 2,48 EZR Ezrin

45 JAK Pathway Ana Bileşim Analizi

46 Behçet Hastalığı: PCA ile Genel İnflamatuar Yolak

47 Tirozin Kinazlar ve Eklem İnflamasyonu - Sonuç Tirozin kinazlar ekzojen antijenlere bağlı sitokin ve diğer pro-inflamatuar uyarıların hücre-içine iletilmesinde ana rol alırlar. Hücre-için tirozin kinazlardan dalak tirozin-kinaz (Syk), janus kinaz (JAK), abl ve Src kinazların eklemdeki inflamasyonda ana rol aldıkları gösterilmiştir. Syk-/- farede artrit gelişmemesi vb. Küçük moleküller ile tirozin kinaz inhibisyonu hayvan modellerinde deneysel artritleri önlemede başarılıdır.

48 Tirozin Kinazlar ve Eklem İnflamasyonu - Sonuç Bazı tirozin-kinaz inhibitörleri birden fazla kinazı inhibe edebilmektedir. META060: Syk, Btk, PI3-kinaz ve GSK3 inhibitörü R406 (fostaminitib): Syk, Lyn, Lck Bu moleküller tirozin kinazların çok çeşitli (hemapoetik, sinovyal vb) hücrede ekspresyonları nedeni ile birçok otoimmün ve inflamatuar hastalıkta etkili olabilirler. RA, SLE, M. Skleroz, Behçet, transplantasyon, lenfoma vb.

Benzer belgeler

ROMATİZMAL HASTALIKLARDA SİTOKİN HEDEFLİ TEDAVİLER

ROMATİZMAL HASTALIKLARDA SİTOKİN HEDEFLİ TEDAVİLER H. Direskeneli Marmara Tıp Fakültesi Romatoloji Bilim Dalı İnflamasyon Doku Yanıtı (McInnes, Nature Clin Prac Rheumatol 2005; 31) RA da Sitokin Ağı (Firestein,