METRONOMİK KEMOTERAPİ

Transkript

1 METRONOMİK KEMOTERAPİ

2

3 Kemoterapinin antianjiyojenik etkisi, veriliş şekline bağlı olarak gizlenir veya değiştirilir. İşte MTDkemoterapisinde verilen uzun aralar konakçıyı zararlı yan etkilerden kurtarırken ilacın anti-anjiyojenik etkisinide azaltmaktadır. Judah Folkman

4

5 Oral verilebilen bazı sitotoksik ilaçlar; siklofosfamid etramustin metotreksat trofosfamid kapesitabin klorambusil busulfan 6-merkaptopürin S-1 prokarbazin UFT treosulfan navelbin etoposid temozolomid dekzametazon idarubusin topotekan hidroksikarbamid

6 BESLEMEZSEN ÖLÜR

7

8

9

10

11

12 Metronomik Kemoterapi - Düşük toksisite - Yüksek antianjiyojenik aktivite -Uzun sürede sağlanan klinik yarar Metronomik Kemoterapi - Düşük toksisite - Yüksek antianjiyojenik aktivite -Uzun sürede sağlanan klinik yarar

13 Doz-yoğun kemoterapilerin başlıca hedefi çoğalan tümör hücreleri iken, metronomik kemoterapinin hedefi; tümörün büyüyen-gelişen damarlarındaki endotel hücreleridir.

14 Anti Tümoral Etkinin Hedefi Olarak Endotel Hücrelerinin Alınmasının Üstünlükleri 1- Direkt tümör hücrelerini hedefleyen ilaçlara karşı gelişen sıklıkta direnç oluşmaz. Tümör hücrelerinin tersine endotel hücreleri genetik olarak stabil, diploid ve homojendirler. Spontan mutasyonlar nadirdir ve tedavilerin süresi uzayabilir. 2- Tümör endotel hücreleri, normal endotel hücrelerinden kat daha hızlı bölünürler. 3- Yetişkinlerde anjiyojonez normal olarak sınırlıdır. Bundan dolayı anti anjiyojenik ilaçlara bağlı yan etkilerin çok az görülmesi beklenmektedir. 4-Tümör hücrelerinin aksine endotel hücrelerine kan dolaşımı ile ulaşılması daha kolaydır. 5- Çok sayıda tümör hücresi tek bir mikro damara bağlıdırlar. Bir kaç mikro damarın tahrip edilmesi anti tümör etkiyi daha artırır

15

16 Sütun 1 Sütun 2 Sütun Satır 1 Satır 2 Satır 3 Satır 4

17 Vaskülojenezis; damarsal yapının oluştuğu ilk evreye denilmektedir Anjiyojenezis;damarların oluşmasından önceki evrede endotel hücrelerinin kümelenmesi ile oluşan kapillerlerin dallanması ve genişlemesi, küçük damarların büyüyüp filizlenmesidir.

18 Anjiyojenez Fizyolojik mbriyojenez adınlarda üreme döngüsü ara iyileşmesi Patolojik skemi nflamasyon ümör gelişimi

19 Metronomik Kemoterapinin Anjiyojenez üzerine etki mekanizmaları; 1- Aktif endotel hücrelerinin apoptozunun başlatılması 2- Aktif endotel hücrelerinin çoğalmasının selektif bakılanması 3- Aktif endotel hücrelerinin göçünün seçici baskılanması 4- Endojen anjiyojenez inhibitörü trombospondin-1 (TSP-1) ekspresyon seviyesinin artması 5- Kemik iliği kaynaklı endotel öncü hücreleri canlılığı ve seviyesinde belirgin azalma

20

21

22 Anjiojenezi inhibe edenler Anjiojenezi Uyaranlar Trombospondin Anjiostatin (plasminojen kısmı) Endostatin (kollajen XVIII kısmı) AaAt (antithrombin III kısmı) Vazostatin Prolaktin Troponin 1 Anjiopoetin-2 Alfa interferon Gamma interferon İnterlökin 12 Fibronektin Metalloproteinaz doku inhibitörleri Plazminojen aktivatör inhibitör 1 (PAI-1) Platelet faktör 4 (PF 4) Pigment epitelial hücre faktörü Retinoik asit 2 Metoksi östradiol Dopamin Vasküler endotelial büyüme faktörü (VEGF) Ana Fibroblast büyüme faktörü (bfgf) Asid Fibroblast büyüme faktörü (afgf) Platelet kaynaklı büyüme faktörü (PDGF)) Vazostatin Epidermal büyüme faktörü (EGF) Insulin-benzeri büyüme faktörü Dönüşen büyüme faktörü a(tgfa) Dönüşen büyüme faktör b (TGFb) Tümör nekrosis faktör a(tnfa) Plasental büyüme faktörü (PlGF) Anjiopoetin-1 Anjiojenin Pleotrofin Interlökin 8 Granulosit-koloni uyarıcı faktör (G-CSF) Proliferin Leptin

23 Etkileri kanıtlanmış anti-anjiyojenik ajanlar bevasizumab sunitinib sorafenib pazopanib temsirolimus imatinib dasatinib lapatinib talidomid lenalidomid

24 Anti-anjiyojenik etkileri tesadüfen keşfedilenler - siklooksijenaz-2 inhibitörleri (Cox-2) - peroxisome proliferator-activated reseptor-yagonistleri - metformin - nelfinarvir - nitoksolin - talidomid vs

25 VEGF - Tümör damarlanmasında birçok değişikliğe aracılık eder ki bunlar;endotel hücre çoğalması, göçü, yerleşmesi, yaşaması, kemik iliği kaynaklı öncü hücrelerin kemotaksisi, damarsal geçirgenlik (permeabilite) ve vazodilatasyon - VEGF sinyalizasyonunu engelleyen birçok yaklaşım vardırki bunlar;antikorlarla ligand veya reseptörlerin nötralizasyonu, VEGF reseptörlerinin (VEGFR) aktivasyonunun bloklanması ve tirozin kinaz inhibitörleriyle sinyalizasyonu - VEGF hedefli tedavinin tek bir ajan olarak renal cell karsinom ve hepatocellular karsinoma da etkili olduğu gösterilmiştir;diğer taraftan metastatik kolorektal,küçük hücreli olmayan akciğer kanseri ve metastatik meme kanserinde kemoterapiyle birlikte verildiğinde sadece yararı vardır - VEGF hedefli tedavi, tümör mikroçevresinde birçok hücreyi etkiler;endoteliyal hücreler, hematopoetik öncü hücreler, dendritik hücreler, tümör hücreleri - VEGF hedefli tedavinin tümör tipine bağlıolarak birçok etki mekanizmaları vardır -VEGF hedefli tedavi yeni damarların gelişmesini engelleme mekanizmasına ilaveten damar fonksiyonların (akış ve geçirgenlik) da engeller

26 VEGF AİLESİ ÜYELERİ - VEGF A - VEGF B - VEGF C - VEGF D - PIGF - VEGF E (parapox virus Orf virus genomundan) - VEGF F (yılan zehri)

27

28 VEGF Reseptörleri VEGFR 1; meme, kolon, pankreas, prostat ca, melanom, bazı hematolojik maliyniteler VEGF 2; melanom, bazı hematolojik maliyniteler VEGF 3; lösemi hücrelerinde (bazı solid tümörlerde)

29 VEGF HEDEFLİ TEDAVİNİN ETKİ MEKANİZMALARI 1- Yeni damar oluşumunun engellenmesi 2- Endotel hücre apoptozunun başlatılması 3- Hematopoetik ve endotel öncü hücre ortaklığının engellenmesi 4- Damar fonksiyonları üzerine etkileri a. damar kasılması b. normalizasyon

30

31 VEGF İNHİBİSYONU ve ANTİ VEGF MEKANİZMALAR Hücre dışı VEGF baskılanması - pegaptanib sodyum - ranibizumab - bevacizumab - VEGF trap Reseptör tirozin kinaz inhibitörleri - valatanib (PTK787) VEGF-A yapımı inhibisyonu - cand5 VEGFR-1 yapımı blokajı (RNA interferens bazlı tedavisirna teknolojisi) - sirna-027

32

33

34

35

36

37 4 D ETKİ Drug Driven Dependency Deprivation

38 ANTİANJİYOJENİK İLAÇLARIN ETKİ MEKANIZMALARI I- VEGF yolunun inhibisyonu A- Tirozin kinaz inhibitörleri (SU5416, SU6668, SU011248, ZD6474) B- Monoklonal antikörlar (Bevacizumab,IMC1C11) C- VEGF yolunu başka mekanizmalarla baskılayanlar a- Hücresel immünoterapi b- Anti-FLT-1 ribozim c- Aplidin D- Antisens oligonükleotidler E- VEGF Trap II- COX-2 inhibisyonu III- Diğer inhibisyon yolları A- EGFR baskılayıcıları B- İntegrin antagonistleri C- Tirozin fosfataz inhibitörleri D- Diğer moleküller

39 ANJİYOJENEZ İNHİBİTÖRLERİNİN TİPLERİ Mekanizma İlaç İnhibitör Bir anjiyojenik proteini bloke edenler AVASTİN VEGF Trap VEGF VEGF İki yada üç anjiyojenik proteini bloke edenler Sugen IRESSA VEGFR 2 PDGF R C-kit R VEGF yapılması bfgf yapılması Çok sayıda anjiyojenik proteini bloke edenler ENDOSTATIN VEGF Trombospondin 1 BFGF BFGFR HMPA-TNP-470 (engeniş spektrumlu)

40 Çocukluk çağında MK ile birlikte olan potansiyel riskler; 1- Anjiyojenezisin büyüme üzerine etkisi 2- Sekonder hastalık 3- Beklenmedik yan etkiler

41 Metronomik kemoterapinin toksik etkileri - Grade I bulantı ve/veya kusma - Grade I-II anemi - Nötropeni - Düşük derecede halsizlik

42