ALLOJENİK KÖK HÜCRE NAKLİ KARARI ÖNCESİNDE DEĞERLENDİRİLMESİ GEREKEN HUSUSLAR

Transkript

1 TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ Dr. Görgün Akpek University of Maryland School of Medicine, Marlene and Stewart Greenebaum Cancer Center Blood and Marrow Transplant Program Baltimore ALLOJENİK KÖK HÜCRE NAKLİ KARARI ÖNCESİNDE DEĞERLENDİRİLMESİ GEREKEN HUSUSLAR ÖZET Allojenik kök hücre nakli (allo-khn) konjenital veya sonradan gelişen birçok hematolojik hastalıklarda ve kanserlerinde kür sağlayabilen etkili bir tedavi yöntemidir. Ancak allo-khn sırasında veya sonrasında karşılaşılan sorunlar nedeni ile hastaların yaklaşık üçte biri nakilden sonraki ilk 6 ay içinde kaybedilirler. Nakil sonrası diğer bir önemli ölüm sebebi de altta yatan hastalığın tekrarlamasıdır ki bu genellikle ilk sene içinde görülür. Nakli takip eden ilk yılın sonunda hayatta kalım oranı son zamanlarda belirgin bir artma gözlenmiştir. Ancak bu gün itibari ile allo-khn sonrası uzun süreli ve nispeten problemsiz bir hayat sürebilme ihtimali ortalama %40 civarındadır. Bu sağ kalım oranı, hastanın demografik özellikleri, hastalığın nakil öncesindeki durumu ve nakil ile ilgili parametrelere bağlı olarak değişkenlik gösterir. Allo- KHN den elde edilecek sonucun bu özellikler göz önünde bulundurularak tahmin edilmesi ve bu beklentinin hasta ile en doğru şekilde paylaşılması biz transplant hekimlerine düşen en önemli görevlerden birisidir. Bu tedavi yönteminden yararlanabilecek veya yararlanamayacak hastaları iyi ayırt etmek dolayısı ile son derece önemlidir. Bu bölüm de bir hastada Allo-KHN kararı verilmeden önce üzerinde durup düşünülmesi gereken hususlar özetlendi. Allojenik KHN Konusunda Son Zamanlarda Neler Değişti? Nakil sonuçlarını etkileyen faktörlerin daha iyi tanımlanması ve düşük yoğunluklu hazırlama rejimi kullanımının giderek yaygınlaşması sebebiyle allo- 1

2 2 KHN yapılan hastalıklar ve hasta sayısında son yıllarda hissedilir bir artış gözlenmiştir. Sadece 2009 yılında Kuzey Amerika da yaklaşık 7,000 ve dünyada da 26,000 civarında allo-khn yapıldığını biliyoruz. Bu artıştaki başlıca diğer sebepler arasında akraba-dışı donör kullanımı ile ilgili gelişmeler, moleküler yöntemler kullanılarak DNA düzeyinde HLA-tiplemesinin yapılmaya başlanması (1), kord kanı (2) ya da tam uyumlu olmayan (hapoloidentical) aile bireylerinin kök hücre kaynağı olarak kullanılması (4,5) sayılabilir. Ayrıca granulosit koloni sitimüle edici ilaçların (G-CSF veya GM-CSF) kullanılması suretiyle allojeneik kök hücrelerin kemik iliğinden kana mobilize edilmesi ve bunların aferez yöntemi ile periferik kandan toplanması işlemi de yapılan toplam nakil sayısının artmasında ve sonuclarinda (6) etkili olmuştur. Uluslararası kan ve kemik iliği nakli merkezinin (CIBMTR) kayıtlarına göre ( org) 2002 ile 2009 yılları arasında allojenik KHN yapılan hastaların %44 ü 50 yaşın üzerinde %20 si de 60 yaşın üzerindedir. Yaşlı (65 yas üzeri) hasta popülasyonunda allo-khn sayısındaki bu artış, düşük yoğunluklu hazırlama rejimlerinin kullanılmaya başlaması ile ilgilidir. Yüksek doz kemoterapi + radyoterapi etkisinden ziyade immünolojik graft-versus-tümör (GVT) etkiyi daha ön plana çıkaran bu yöntem (7-9), myeloablative hazırlama rejimlerinin toksisitesini tolere edemeyecek hasta gruplarında allo-khn yapılmasını mümkün kılmıştır. Düşük yoğunluklu hazırlama rejimleri ile yapılan allo-khn sonrası gelişen graft-versus-host hastalığının (GVHH) daha az şiddetli seyredebileceğine dair bazı raporlar da dikkat çekicidir (10). Allo-KHN de kullanılan tüm hazırlama rejimleri başka bir bölümde özetlenmiştir. Hasta ve Hasta Yakınları ile Allojenik KHN Görüşülmesi Sırasında Üzerinde Durulması ve Tartışılması Gerekli Hususlar Nelerdir? Allo-KHN öncesi, nakille ilgili ve nakil sonrası risk faktörlerini birbirinden tamamen ayırmak mümkün degildir. Çünkü nakil öncesi hastanın ve hastalığın durumuna göre bir nakil protokolü seçilir. Bunun neticesinde de nakil sonrası ortaya çıkabilecek GVHH ve infeksiyon gibi komplikasyonların insidansında ve şiddetinde değişiklikler olacaktır. Nakil ile ilgili tüm kararlar bu faktörlerin bir arada düşünülerek alınmasını gerektirir. Allo-KHN için uygun hasta seçimi aşağıda belirtilen faktörlere göre yapilabilir (11). 1. Düşük risk grubu aday özellikleri: a. Genç yas grubu (55 yas altı) hastalar b. Herhangi başka ciddi bir tıbbi hastalığı bulunmayanlar c. Nakilden hemen önce aktif enfeksiyonu olmayanlar d. Lenfohematopetik hastalığın transplant öncesi tam resmisyonda olması ya da en azından son verilen kemoterapiye iyi cevap veriyor olması

3 ALLOJENİK KÖK HÜCRE NAKLİ KARARI ÖNCESİNDE DEĞERLENDİRİLMESİ GEREKEN HUSUSLAR 3 e. Sosyoekonomik desteğin varlığı (nakil sırası ve sonrasında gereken desteği alabileceği aile yakınlarının bulunması) f. Tam-doku uyumlu vericisinin bulunması g. Altta yatan hastalığın nakil sonrası tekrarlama ihtimalinin az olması. Yani daha önceden çok sayıda tedavi görmemiş olması ve hastalığın yüksek riskli sitogenetik veya moleküler genetik anormallikler taşıyor olmaması 2. Yüksek risk gurubu adaylar a. Yaşlı hasta gurubu (65 yas ve üzeri) b. Diyabet, koroner arter, kronik akciğer hastalıkları gibi tedavi gerektiren diğer tıbbi sorunları olan hastalar c. Kemoterapiye dirençli hastalık durumu ve nakil öncesi remisyonun sağlanamaması d. Nakil öncesi çok sayıda (örneğin 3 veya daha fazla farklı kemoterapi rejimi) ve yoğun tedavilere maruz kalmış olması (önceden yapılmış otolog kök hücre nakli gibi) e. Altta yatan lenfohematopetik kanserin yüksek riskli sitogenetik ve/ veya moleküler genetik anormallikler taşıyor olması f. Tam doku uyumlu olmayan vericisinin bulunması (bir doku antijeni ve/veya allel uyumsuzluğu olan verici dışında vericisi bulunmaması). TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ Nakil kararında rol oynayan bu bahsedilen faktörleri aşağıda biraz daha detaylı olarak tartışılmıştır. Bunlar allo-khn ile ilgili ve altta yatan hastalığın özellikleri ile ilgili hususlar olarak iki ana başlıkta toplanabilir. 1. Allojenik-KHN ile İlgili Değerlendirilmesi Gereken Hususlar a. Nakil öncesi faktörler: Bu faktörlerin çoğu zaten hastada var olup bunları değiştirme konusunda yapılabilecek olanlar sınırlıdır. Örneğin hastanın yaşını, hastalığın tipini, beraberindeki diğer tıbbi koşulları ve genetik özellikleri değiştirmemiz söz konusu olamaz. Ancak uygun bir verici bulunduğu takdirde nakil in ne zaman yapılacağı konusunu bir ölçüde kontrol edebiliriz. Böylece nakil sırasındaki hastalığın evresini ve durumunu değiştirmemiz mümkün olabilir. Hastalığın tam remisyonda veya en azından kontrol atında olması nakil başarısını etkileyen önemli şartlardan bir tanesidir. Dolayısı ile aktif hastalığı nakilden önce kontrol altına almaya çalışmak genelde uygun bir yaklaşım tarzı olarak kabul edilir. Ancak, bazı hastalıklarda nakil öncesi kullanılan bir takım yeni tedavi yöntemlerinin allo-khn sonrası etkilerini ve nakilden beklenen yararı ne şekilde değiştireceği bilinmemektedir. Örneğin, myelodisplastik sendromlu (MDS) hastaların tedavisinde kullanılan DNA hipometile edici ilaçlara bir süre sonra cevap vermeyen vakalarda yapılan allo-khn sonuçlarının bu ilaçları hiç almadan nakle giden hastalara göre nasıl olduğunu bilmiyoruz. Buna

4 4 benzer şekilde multiple myelom ve lenfomalarda da birçok yeni ilaç transplant öncesi denenmekle birlikte bu ilaçların çoğunun uzun vadede hastalığı remisyonda tutabilme ihtimalleri düşüktür. Dolayısı ile tam-uyumlu kardeşi olan hastalarda nakil için uygun şartlar sağlanana kadar hastalığın kontrol altında tutulması ve bu şartlar sağlanır sağlanmaz endikasyon dahilinde nakil yapılması uygun bir yaklaşım olur. Allo-KHN adayı olan ve vericisi hazır bulunan hastalara uzun süre farklı tedaviler uygulanması nakil şansını ve sonucunu olumsuz etkileyebilir. b. Uygulanacak nakil stratejisi: Hastaya en uygun naklin belirlenmesinde yukarıda özetlenmiş olan nakil öncesi hususlar büyük ölçüde yol göstericidir. Aynı zamanda nakil konusunda ilerleme ve iyileştirme amacıyla hazırlanmış araştırma protokollerinin varlığı da nakil kararını etkileyebilir. Total vücut ışınlaması (TVI) içeren veya içermeyen myeloablatif dozda hazırlama rejimleri ile yapılan allo-khn özellikle akut lösemi gibi hematolojik malinitelerin tedavisinde kullanılır. Örneğin akut lenfoblastik lösemi de (ALL) cyclophosphamide (60 mg/kg/gün) x 2 gün ve 6 x 200 cgy TVI en çok tercih edilen hazırlama rejimidir. Tekrarlamış ve kemoterapiye yanıt veren agresif lenfomalarda da uygun hastalarda myeloablatif hazırlama rejimleri kullanılır. Ancak her hasta bu yüksek yoğunlukta tedaviyi tolere edemeyebilir. Su an için 60 yaş üzeri (bazı merkezlerde 65 yaş üzeri) hastalarda veya yaşı 60 ın altında olmasına karşın beraberinde başka tıbbi hastalıkları bulunan hastalarda allo-khn icin genellikle düşük yoğunluklu, myeloablatif olmayan hazırlama rejimleri ile önerilmektedir. Akut myeloid lösemi (AML) ve MDS de düşük yoğunluklu busulfan (8 mg/kg) ve fludarabin ile yüksek myeloablatif doz busulfan (16 mg/kg) ve cyclophosphamide (veya fludarabine) hazırlama rejimleri ile yapılan allo-khn sonuçları benzerlik gösterir (12,13). Bu myeloablatif olmayan hazırlama rejimleri ile yapılan nakil yönteminin başarılı sonuçlar vermesi için altta yatan hematolojik hastalığın malin olmaması ya da hematolojik malinitenin remisyonda olması şartı aranır. Tedaviye dirençli aktif hastalığı bulunan hastalarda bu yöntem etkili değildir ve araştırma protokolü dışında önerilmez. Bunun sebebi bu tür hastalarda düşük yoğunluklu nakilden sonraki bir yıl içinde hastalığın nüksetme ihtimalinin oldukça yüksek olmasıdır. Bazı durumlarda kardeşten uygun vericisi olan fakat hastalıkları kemoterapiye istenen ölçüde yanıt vermeyen hastalarda allo-khn düşünülebilir. Nakil öncesi uygulanacak uygun bir tedavi ile hastalığın en azından kontrol altına alınması ve bunun hemen akabinde de düşük yoğunluklu allo-khn yapılması gerekebilir. Bu kararı verirken hastanın genel performans durumunun iyi olması, elde nakil dışında başka etkili bir tedavi seçeneğinin mevcut olmaması, aktif enfeksiyonun bulunmaması, yeterli organ rezervi bulunması ve hastanın nakilden gerçeğe uygun beklentiler içinde olması şartları aranır.

5 ALLOJENİK KÖK HÜCRE NAKLİ KARARI ÖNCESİNDE DEĞERLENDİRİLMESİ GEREKEN HUSUSLAR 5 Lenfoma ve multiple myelomada son zamanlarda yüksek doz (myeloablatif) hazırlama rejimini takiben mortalite riski nispeten düşük olan otolog KHN ve bunun akabinde (iki ay içinde) düşük yoğunluklu allo-khn (oto-allo) yaklaşımı bazı merkezlerce kullanılmaktadır. Ancak bu oto-allo KHN yöntemi henüz araştırma safhasında olup hangi durumlarda ve hangi hasta grubunda uzun süreli yarar sağlayacağı konusu tam kesinlik kazanmamıştır. 3. Graft-versus-Host Hastalığı ile ilgili hususlar: GVHH primer olarak alıcı ve verici arasındaki doku uyumunun derecesi ile alakalı olup, nakil sonrası erken ve geç dönemde hastaların yaşam süresini ve yaşam kalitesini etkileyen en önemli faktördür. Dolayısı ile planlanan nakillerin en azından 8/8 HLA antijen (A,B,C, DRB1) ve allel uyumlu kardeş vericilerden yapılması önerilir. Akraba dışı vericilerden yapılacak nakillerde 10/10 HLA antijen (ve allel) uyumu aranır. Daha az uyumlu vericilerden yapılan nakillerde uyumsuz olan HLA doku anitjeninin lokalizayonu (DRB1 ve A antijen/ allel uyumsuzluğu) ve sayısı ile orantılı olarak GVHH ve nakle bağlı ölüm oranları daha yüksek oranda gözlenir. Bununla birlikte daha çok hastaya allo-khn imkanı sağlayabilmek amacıyla, daha az oranda uyumlu olmasına rağmen 4/6, 5/6, veya 6/6 HLA antijen uyumlu kord kanı nakli (14) (özellikle pediatrik hasta gurubunda) ve 3/6, 4/6 veya 5/6 HLA antijen uyumlu aile bireyinden (anne, baba ve kardeş) haploidentical kök hücre nakli yapılmaya başlanmış olup bu iki yöntemin yaşam süresi üzerine benzer oranda katkıları olduğuna dair veriler bu sene sunulmuştur (ASBMT 2011 toplantısı, Hawaii). Ancak alternatif donörlerden elde edilerek yapılan bu tam uyumlu olmayan allo-khn yöntemlerinin özellikle erişkin hasta gurubunda uzun sureli takipleri yoktur. Dolayısı ile bu yöntemler su an için halen araştırma safhasında olup en azından erişkin hastalarda rutin klinik kullanıma girdiği söylenemez. Bazı merkezler bu yöntemleri bu hali ile alıp uygulama yoluna gitmişlerdir. Bu tür tartışmalı ve önemli kararlar o ülkenin allo-khn ile ilgili mevcut düzenlemeleri, nakil masraflarının ödenmesi ile ilgili kaynakların var olup olmaması ve nakil merkezinin bu konudaki deneyim ve tecrübesi ile ilgilidir. Tam HLA doku uyumlu nakillerde bile hastaların yaklaşık yarısında akut ve/veya kronik GVHH ortaya çıkar. Bu GVHH düşük şiddette (grade I-II) geliştiğinde hematolojik malinitenin tekrarlama ihtimalini azalttığı ve yaşam süresini uzattığı birçok hastalık gurubunda iyi bilinmektedir. Buna karşılık, ileri derecede (III-IV) GVHH, nakle bağlı ölümleri artırır ve yaşam süresini ve kalitesini azaltıcı olumsuz etkilere sahiptir. Altta yatan hastalığa göre GVHH oluşumunun, klinik seyrini ve şiddetini kontrol etmeye yönelik uygulamalar nakil sonucunu ve yaşam süresini etkileyebilir (15). GVHH oluşmasında HLA uyumu dışındaki faktörler arasında hazırlayıcı rejimlerinin yoğunluğu, myeloablatif dozlarda verilen ( cgy) TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ

6 6 total vücut ışınlaması, nakil öncesi verilen yoğun kemoterapi tedavileri, nakil öncesi yapılan transfüzyonlar neticesinde verici doku antijenlerine karşı alıcıda gelişebilen allosensitizasyon, kadın vericiden erkeğe yapılan nakiller sayılabilir (11). Son zamanlarda anti-hyperlipidemik, statin, kullanan vericilerin (ve alıcıların) daha hafif seyirli GVHH geçirdiği Seattle gurubunca gözlemlenmiştir (16). Ancak bu konuda araştırmalar halen devam etmektedir. 2. Hematolojik Malinitelerin Özellikleri ve Bunların Nakil Sonucuna Etkileri Nakil öncesi hastalığın ileri evrede olması ve beraberinde sitogenetik ve/ veya moleküler anormallikler taşıması nakil sonrası nüks oranını önemli ölçüde artıran en güçlü etkenlerdir. Bu iki faktör hasta yaşı faktöründen bağımsız olarak ortaya çıkmışdır. Bazı çalışmalarda AML veya MDS tanısı alan genç hastalara oranla yaşlı hastalarda nakil sonrası hastalığın tekrarlama oranının daha yüksek olduğu gözlemlenmiştir. Nakil lehine veya aleyhinde verilecek kararda en önemli etkenlerden biri de o hastalıkta allo-khn nin eldeki diğer tedavilere göre belirgin olarak daha üstün olup olmadığı sorusuna verilecek cevaptır. Özellikle naklin getireceği yararın ne kadar anlamlı olduğu sorgulanmalıdır. Belirgin bir yararın beklenmediği hasta gurubunda (örneğin allo-khn ile beklenen yaşam süresinin 6 aydan daha kısa olması veya bir yıllık yaşam olasılığının %20 den az olması) yan etkileri küçümsenemeyecek boyutta olan ve mali olarak da kişileri, kurumları ve hatta devleti mali yönden zora sokabilecek bir tedavi yöntemini hastaya önermek uygun bir karar olmayabilir. Bu kararlar verilirken hem primer hekimin, hem onun bulunduğu sağlık kurumunun hem de bu tedavinin masraflarını karşılayacak özel sigorta veya devlete bağlı sosyal güvenlik kurumlarının politikalarının göz önünde bulundurulması zorunludur. Klinik yararın boyutu ve hasta ve hasta ailesine göre bu yararın anlamı göz önünde bulundurularak hastaya allo-khn önerilmelidir. Bundan sonraki bölümde allojenik KHN den yarar görecek hastaları hastalık bazında nasıl seçeceğimizi kısaca tartıştım. Allo-KHN endikasyonu yaygın olarak kabul edilen hastalıklar buraya dahil edilmiştir. Aşağıdaki hastalık guruplarının dışındaki hastalıklarda da allo-khn uygun vakalarda düşünülebilir. Unutulmamalıdır ki hastalığın ne olduğu dışında bu hastaların KHN öncesi ne kadar yoğunlukta tedavi gördüğü de nakil sonucunu etkiler. Çok sayıda ve uzun süre tedavi alan hastaların hem relaps dışı mortalitesi hem de relaps oranları nakil öncesi daha az tedavi alan hastalara göre daha yüksektir. Akut Myeloid Lösemi (AML) Yüksek doz myeloablatif hazırlama rejimlerini takiben yapılan allo-khn sonrası yaşam süresini etkileyen en önemli kriter sitogenetik anormallik ve transplant sırasında AML nin remisyonda olup olmamasıdır.

7 ALLOJENİK KÖK HÜCRE NAKLİ KARARI ÖNCESİNDE DEĞERLENDİRİLMESİ GEREKEN HUSUSLAR 7 İki sene önce yayımlanan bir metaanalizde (17) tam uyumlu kardeşlerden yapılan standard myeloablatif allojenik KHN nin kemoterapi veya otolog kök hücre nakline oranla yaşam süreleri ve hastalığın tekrarlaması bakımından ne ölçüde fayda sağladığı araştırıldı. Bu çalışmada 1982 ile 2006 yılları arasında 24 prospektif çalışmaya dahil edilen 6000 in üzerinde AML hastasının tedavi sonuçları değerlendirildi. Üst yaş sınırı 40 ile 60 arasında değişen ve beraberinde ciddi başka bir tıbbi hastalığı bulunmayan ve de uygun vericisi olan hastalara allojenik nakil yapılırken, uyumlu vericisi olmayan hastaların bir kısmı kemoterapiye devam etti, diğerleri ise otolog kök hücre nakline tabi oldular. Bu çalışmanın sonuçlarına göre Allo-KHN nin diğer tedavilere kıyasla ölüm ve hastalık tekrarı olasılığını %20 oranında azalttığı ve bu farkın istatisksel olarak anlamlı olduğu görüldü. Ancak bu yarar daha ziyade kötü veya orta derecede kötü sitogenetik risk gruplarında gözlemlendi. Yani, iyi sitogenetik özelliği olan hastalarda allojenik-khn nin belirgin bir yarar sağlamadığı ortaya çıkmış oldu. Otolog KHN de kemoterapiye oranla bu iyi risk gruplarında daha iyi netice vermedi. Beş yıllık toplam yaşam olasılığı kötü ve orta derecede kötü sitogenetik risk gurubunda sırasıyla %31 ve %52 iken, bu guruplarında olup da vericisi olmaması sebebiyle allojenik-khn yapılamamış hastalarda %20 ve %45 oranında bulundu. Dolayısı ile iyi-risk sitogenetik dışındaki gruplarda vericisinin olması sebebiyle allo-khn yapılanlarda uzun yaşam olasılığı aynı gurupta vericisi olmayanlara göre %7 ile %11 arasında daha yüksek bulundu. Bu meta-analizin verileri 60 yaş üzeri hastalarda yapılan allo-khn veya akraba-dışı vericiden yapılan nakilleri kapsamadığı için bu guruplarda sitogenetiğin aynı ölçüde önemli olup olmadığı bu çalışmada değerlendirilmemiştir. Ancak, yaşlı hastalarda düşük yoğunluklu hazırlama rejimini takiben yapılan allo-khn sonrasında yaşam süresini de aynı şekilde sitogenetik karyotipin belirlediğine dair veriler mevcuttur. Özetle kötü sitogenetik özellikler taşıyanların düşük yogunluklu nakil sonrası da sonuçları iyi değildir. Gyurkocza ve arkadaşları ortanca yaşı 60 olan (5-70) 274 AML hastasındaki allo-khn sonuçlarını sitogenetik alt gruplarına göre değerlendirdiler (18). Bu hastaların bir kısmı remisyonda diğer bir kısmı ise nakil sırasında remisyonda değildi. Değerlendirilebilen 211 hastanın %5 i iyi sitogenetik risk grubunda, %31 i kötü risk grubunda (SWOG kriteri), %43 orta-risk grubunda olan hastalar idi. Hazırlama rejimi düşük yoğunluklu olup TBI 200 cgy ve fludarabin 30 mg/m 2 /gün x 3 gün aldılar. Vericilerin yarısına yakını HLA-uyumlu kardeş, diğer yarısı da akraba-dışı verici idi. Yaklaşık ortanca 3 yıllık bir takibin sonrasında projekte edilen 5-yıllık yaşam olasılığı ilk ve ikinci remisyonda olan hastalarda sırasıyla %37 ve %34 iken ileri evre hastalığı olanlarda bu oran %18 idi. Allo-KHN sonrasında hastaların %42 sinde hastalık tekrarı veya ilerlemesi gözlendi. En kötü sitogenetik gurubunda hastalığın tekrar ortaya çıkma oranında artma ve hastalıksız yaşam süresinde bariz azalma gözlendi. TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ

8 8 Hastalığın tekrarı dışındaki başlıca ölüm sebepleri GVHH ve infeksiyonlar idi. Devam eden hastalık nüksleri sebebiyle yaşam eğrisinde plato gözlenmedi. Beraberinde başka hastalıkları olan hastalarda nüks dışı ölümlerde de artış olduğu görüldü. Bu çalışmada allo-khn ile kemoterapi karsılaştırılmamış idi ancak ileri evre hastalığı olan hastaların %18 i düşük yoğunluklu allo-khn ile 5 yıllık yaşam imkanı bulabildiler. Bu sonuç kemoterapi refrakter hasta gurubunda bile allojenik graft-versus-lösemi (GVL) etkisi ile az sayıda da olsa bazı hastaların kür edilebileceği ihtimalini ortaya koyuyor idi. Düşük yoğunluklu allo-khn sonrası relapse oranını azaltan en önemli faktör hastada kronik graft-versus-host hastalığı gelişmesi ve onunla büyük ölçüde ilişkili GVL etkisidir. Mevcut verilere göre hastalıkla ilgili risk faktörlerinin (remisyon durumu ve sitogenetik) nakil sonuçları üzerine olan olumsuz etkisini hiç bir hazırlama rejimi etkileyememektedir. Yani kötü sitogenetik özellikleri olan ve remisyona girmemiş hasta grubunda myeloablatif veya düşük yoğunluklu hazırlama rejimleri arasında belirgin bir fark saptanamamıştır. Benzer prognostik belirleyiciler (kötü sitogenetik özellikler, FLT-3 ITD+) allo-khn de olduğu gibi kemoterapi sonrasında da nüks oranını artırmaktadır. Neticede sitogenetik özellikler AML hastalarının prognozunu, nakil olsun veya olmasın etkileyen en önemli faktör olarak karşımıza çıkmaktadır. Başlıca yüksek risk sitogenetik/moleküler anormallikler: kompleks ( 3 sitogenetik anormalliğin bir arada olması) ve kompleks olmayan fakat kromozom 7 veya 5 anormalliği (delesyonu) olan, kromozom 11q veya MLL gen rearranjmanı ile seyreden, translokasyon (6;9) ve diğerleri sayılabilir (19).FLT-3 mutasonu ve internal duplikasyonu da AML de erken nüks ve kötü prognozu işaret eden moleküler bir belirleyici olarak rutin inceleme paneline dahil olmuştur (20). Akut Lenfoblastik Lösemi (ALL) Erişkin hasta gurubunda kötü prognoza sahip diğer bir hastalık ALL dir. Goldstone ve arkadaşları yakın zamanda uluslararası (MRC UKALL XII/ECOG E2993) ALL çalışmasının sonuçlarını yayımladılar (21). Bu çalışmada 1993 ile 2006 yılları arasında yaklaşık 2000 ALL hastası tedavi edildi. Bu hastaların yaşları 15 ile 59 arasında değişiyor idi. HLA-tam uyumlu kardeşi olan ve indüksiyon tedavisi sonrası remisyona giren hastalara myeloablatif allojenik KHN yapıldı. Vericisi olmayanlar ve yaşı 55 in üzerinde olanlara ise ya otolog KHN yapıldı ya da kemoterapiye devam edildi. Yaşı 35 in üzerinde olanlar, Phildelphia kromozomu pozitif olanlar veya tanı sırasında beyaz küresi in üzerinde olan T-hücre ALL veya üzerinde B-hücre kökenli ALL hastaları yüksek risk grubunda değerlendirildi değerlendirilebilen hastada 5-yıllık yaşam olasılığı %39 olup Philadelphia-negatif gurupta bu oran %43 olarak bulundu. 5-yıllık yaşam olasılığı vericisi olan ve olmayan hastalarda sırasıyla %53 ve %45 idi. Aradaki %8 lik fark istatiksel olarak anlamlı

9 ALLOJENİK KÖK HÜCRE NAKLİ KARARI ÖNCESİNDE DEĞERLENDİRİLMESİ GEREKEN HUSUSLAR 9 Tablo 1 Allojenik Kök Hücre Transplantasyon Endikasyonları (11) Hastalık Akut miyeloid lösemi NPM1 (+), Flt3 (-) inv (16) or t(8;21) plus c-kit (-) M3-akut promiyelositik lösemi t(15;17) Diğer bütün AML grupları Akut lenfoblastik lösemi Ph + Komplex sitogenetik karyotip t(4;11), t(1;19) Yüksek beyaz küre (> ) Tam remisyona kadar geçen süre 4 haftadan uzun Diğerleri Transplantasyon Zamanlaması ve Endikasyonu İlk tam remisyon haricinde İlk tam remisyon haricinde İlk tam remisyon haricinde İlk tam remisyon sırasında İlk tam remisyon sırasında İlk tam remisyon sirasinda İlk tam remisyon sirasinda İlk tam remisyon sirasinda İlk tam remisyon sirasinda İlk tam remisyon haricinde TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ Myelodisplastik sendrom Mutiple myeloma Non-Hodgkin lenfoma Miyeloproliferatif neoplazmlar Aplastik anemi HLA-tam uyumlu kardeş verici (+) Alternatif donör (+) >5% myeloblast, yüksek risk karyotip 60 yaş altı ve yüksek risk sitogenetik Hipodiploid, kromozom 13 veya 17 delesyonu t(4;14), t(4;16) β-2 microglobulin >5.5 (Stage III) Otolog KHN sonrası relaps durumunda Büyük hücreli NHL, kemoterapi sonrası remisyonu takiben erken dönemde relaps olan vakalarda, folliküler lenfomadan transforme olan vakalarda, kemoterapiye cevap vermeyen vakalar Otolog KHN ve akabinde düşük yoğunluklu allo-khn, mantle cell NHL (muhtemelen ilk tam remisyonda) Kan sayımlarının düşmesi, transfüzyon ihtiyacı (+) Lösemik transformasyon İlk tedavi seçeneği İmmunosuppressif tedaviye sürekli cevap alınmadığında çıktı (p=0.01). Relaps oranı da vericisi olan gurupta önemli ölçüde düşük bulundu (p<0.001). Ancak yüksek risk taşıyan gurupta relaps dışı mortalite oranı %36 iken allo-khn yapılmayan diğer gurupta bu oran %14 de kaldı. Bu alt gurupta yaşam süresinde iki gurup arasında önemli bir fark gözlenmedi (vericisi olan gurupta %41, olmayanlarda ise %35, p=0.2). Standard risk hastalarda ise relaps dışı mortalite, vericisi olan gurupda %20, olmayan gurupda is %7 olarak bulundu. Buna karşılık gelen 5-yıllık yaşam oranları %62 ve %52 idi. Aradaki fark istatiksel olarak anlamlı sayılabilir (p=0.02). Özet olarak bu önemli çalışma standart risk ALL hasta gurubunun yüksek risk hasta grubu-

10 10 na göre allojeneik-khn den daha çok yarar görebileceğini işaret etmektedir. Ancak yüksek risk tanımına giren hastaların kemoterapi ile uzun dönem remisyonda kalma ihtimalleri düşük olduğundan allo-khn özellikle tam vericisi bulunan erişkin hastaların hemen hepsinde halen uygun bir tedavi yaklaşımı olarak çoğu merkezce kabul görmektedir. Ancak bu hastalarda relaps dışı mortaliteyi azaltacak ek önlemler alınmasına ve mümkünse bir çalışma dahilinde nakil yapılmasına ihtiyaç vardır. Diğer bir çalışmada da sadece Philadelphia-pozitif ALL hastaların da allo- KHN sonuçları değerlendirildi (22). Bu hastaların %28 inde ilk remisyondan sonra allo-khn uygulandı. Tam uyumlu kardeşten yapılan nakil sonrasında hastaların %44 ü 5-yıllık yaşam şansına sahip olurken akraba-dışı tam uyumlu donörden yapılan nakil sonrası bu oran %36 olarak bulundu. Intent-to treat analizine göre 5 yıllık yaşam oranları vericisi olanlarda %34, olmayanlarda ise %25 olarak saptandı (p=0.001). Bu çalışmada Ph-pozitif hasta grubunun yaşam süresi bakımından allojenik KHN den anlamlı ölçüde yarar gördüğü de gösterilmiş oldu. Kronik Lenfositik Lösemi (KLL) ve Folliküler Hodgkin-dışı Lenfoma (Folliküler NHL) Fludarabin ve siklofosfamid tedavisine dirençli veya bu tedavi sonrasında relaps olan KLL li hastalarda tam uyumlu kardeş veya akraba dışı vericiden düşük yoğunluklu hazırlama rejimi ile yapılan allojenik KHN sonrası progresyonsuz yaşam süresi %60 civarındadır (23). BULKY lenf nodu olan hastalarda sonuçlar bu denli iyi değildir. MD Anderson Kanser merkezinin raporuna göre relaps olmuş 47 folliküler lenfoma hastası Fludarabine, siklofosfamid ve rituximab hazırlayıcı rejimini takiben tam uyumlu kardeşten (n=45) veya akraba dışı vericiden (n=2) yapılan allo-khn takiben, ortanca 5 yıllık takip sonrasında relaps olmaksızın yaşam olasılığı %83 olarak bulunmuştur (24). Bu örnek çalışmalar allo-khn nin yavaş seyirli lenfoid malinitelerde mükemmel kür sağlama potansiyeline sahip olduğu ve bunun remisyonda olmayan hastalarda bile mümkün olabileceğini işaret etmektedir. Ancak hastalık daha agresif özellikleri olan yüksek dereceli bir lenfomaya transforme olduğunda allo-khn sonuçları o ölçüde iyi değildir. Bir çalışmada, yavaş seyirli ileri evre lenfomalı hastalarda düşük yoğunluklu rejimi takiben yapılan allo-khn sonrası progresyonsuz yaşam %43 iken transforme olan hastalarda bu oran %21 olarak gözlemlenmiştir (25). Sonuç Bu gün itibari ile transplant sonrası hastalık nüksü ve GVHH iki major problem olarak karşımızda durmaktadır. GVHH ile GVL ilişkisi sebebiyle bu iki prob-

11 ALLOJENİK KÖK HÜCRE NAKLİ KARARI ÖNCESİNDE DEĞERLENDİRİLMESİ GEREKEN HUSUSLAR 11 lem birbiriyle yakından ilişkilidir. Allo-KHN hazırlama rejimlerinin yoğunluğu azalınca, donör hücrelerinin GVL etkisine ihtiyaç artar. Ancak düşük yoğunluklu hazırlama rejimleri sonunda ortama salınan sitokin profilinin farklı olması ve bunun neticesinde de GVHH şiddetinde azalma ve de GVL etkisinin zayıflaması söz konusudur. Gerçekten de bazı hastalıklarda relaps oranı hazırlama rejimlerinin yoğunluğuna göre farklılık gösterir (18,26) transplant için uygun endikasyonlar Tablo 1 de özetlenmiştir. Tüm allo-khn hastaları nakil konusunda eğitimli ve deneyimli hekimler tarafından değerlendirilmeli ve bu tedaviden beklenmesi gereken yararlar ve oluşacak muhtemel riskler geniş bir zaman diliminde hasta ve hasta yakınları ile tartışılmalıdır. Kemoterapi-refrakter hastalar ki bunlar altta yatan hastalıkları nedeniyle ve önceden aldıkları yoğun tedaviler neticesinde ancak düşük yoğunlu rejimlerin verilebileceği performans düzeyine ve organ fonksiyonlarina sahip olurlar. Bu hastalar genellikle allo-khn den yarar görmezler. İstisnai vakalar her zaman olabilir. Bazı hastalar aktif hastalıklarına rağmen myeloablatif rejimi tolere edebilirler ve nüks dışı ölüm olasılıkları düşük olabilir. Fakat nakil dışı tedavilere göre allo-khn bu tür tedaviye dirençli hastalarda uzun sureli sağ kalımı sağlamayabilir. Bu hastalarda ancak klinik çalışma dahilinde nakil söz konusu olabilir. Allo-KHN için uygun olmayan hastalar arasında ileri yaşta olanlar (>70) ve beraberinde ciddi seviyede diğer hastalıkları olanlar sayılabilir. Ancak her yaşlı hastaya da nakil uygun değildir demek doğru olmaz. Eğer yaşlı bir hasta (1) her hangi başka bir tıbbi hastalığı yok ise, (2) stabil sosyal ve ekonomik desteği var ise, (3) kemoterapiye iyi yanıt veren bir hematolojik malinite söz konusu ise ve de (4) hasta allo-khn sonucu oluşabilecek komplikasyonları ve uzun dönem yaşam kalitesine olumsuz etkilerini tamamen anlayıp idrak edecek beyin fonksiyonlarına sahip ise tam uygun kardeş vericiden all-khn yapılabilir (11,27). Akciğer veya kardiyak fonksiyonları ciddi ölçüde azalmış hastalarda nakil sebebiyle relaps dışı ölüm oranı %80 civarındadır. Bu tür hastada bir de nüks yönünden yüksek riski olan bir malinite söz konusu ise bu hastada düşük yoğunluklu rejim bile verilse nakil sonrası yaşama şansı 0 a yaklaşır ki bu hastalarda nakil boşuna bir çabadır ve kesinlikle önerilmemelidir. Transplant hekimi bu tür hasta ile konuşurken durumu açıkça belirtmeli ve hastanın yaşam kalitesini yükseltmeye yönelik seçenekleri hastaya sunup onu o yönde ikna yoluna gitmelidir. Sonuç olarak allojenik KHN kür sağlayabilen bir tedavi seçeneğidir. Ancak bu karar verilirken yukarıda özetlenen hususların göz önünde bulundurulması ve bu nakilden fayda görecek ve görmeyecek hastaların iyi seçilmesi bir çok açıdan biz transplant hekimlerine önemli sorumluluklar getirmektedir. TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ

12 12 Kaynaklar 1. Petersdorf EW. Optimal HLA matching in hematopoietic cell transplantation. Curr Opin Immunol 2008;20: Rocha V, Labopin M, Sanz G, et al.: Acute Leukemia Working Party of European Blood and Marrow Transplant Group; Eurocord-Netcord Registry. Transplants of umbilical-cord blood or bone marrow from unrelated donors in adults with acute leukemia. N Engl J Med 2004;351: Laughlin MJ, Eapen M, Rubinstein P, et al. Outcomes after transplantation of cord blood or bone marrow from unrelated donors in adults with leukemia. N Engl J Med 2004;351: Luznik L, O Donnell PV, Symons HJ, et al. HLA-haploidentical bone marrow transplantation for hematologic malignancies using nonmyeloablative conditioning and high-dose, post-transplantation cyclophosphamide. Biol Blood Marrow Transplant 2008;14: Ciceri F, Labopin M, Aversa F, et al. A survey of fully haploidentical hematopoietic stem cell transplantation in adults with high-risk acute leukemia: a risk factor analysis of outcomes for patients in remission at transplantation. Blood 2008;112: Bensinger WI, Martin PJ, Storer B, et al. Transplantation of bone marrow as compared with peripheral-blood cells from HLA-identical relatives in patients with hematologic cancers. N Engl J Med 2001;344: Kolb HJ, Schattenberg A, Goldman JM, et al. Graft-versus-leukemia effect of donor lymphocyte transfusions in marrow grafted patients: European Group for Blood and Marrow Transplantation Working Party Chronic Leukemia. Blood. 1995;86: Slavin S, Nagler A, Naparstek E, et al. Nonmyeloablative stem cell transplantation and cell therapy as an alternative to conventional bone marrow transplantation with lethal cytoreduction for the treatment of malignant and nonmalignant hematologic diseases. Blood. 1998;91: Storb R, Yu C, Wagner JL, et al. Stable mixed hematopoietic chimerism in DLAidentical littermate dogs given sublethal total body irradiation before and pharmacological immunosuppression after marrow transplantation. Blood. 1997;89: Mielcarek M, Martin PJ, Leisenring W, et al. Graftversus-host disease after nonmyeloablative versus conventional hematopoietic stem cell transplantation. Blood 2003;102: Deeg HJ, Sandmaier BM. Who is fit for allogeneic transplantation? Blood. 2010;116: de Lima M, Anagnostopoulos A, Munsell M, et al. Nonablative versus reducedintensity conditioning regimens in the treatment of acute myeloid leukemia and high-risk myelodysplastic syndrome: dose is relevant for long-term disease control after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Blood. 2004;104: Deeg HJ, Storer BE, Boeckh M, et al. Reduced incidence of acute and chronic graftversus-host disease with the addition of thymoglobulin to a targeted busulfan/ cyclophosphamide regimen. Biol Blood Marrow Transplant. 2006;12: Rocha V, Locatelli F. Searching for alternative hematopoietic stem cell donors for pediatric patients[review]. Bone Marrow Transplant. 2008;41:

13 ALLOJENİK KÖK HÜCRE NAKLİ KARARI ÖNCESİNDE DEĞERLENDİRİLMESİ GEREKEN HUSUSLAR Akpek G. Titrating Graft-Versus-Host Disease: Is It Worth a Try? Bone Marrow Transplantation, 2006;38: Rotta M, Storer BE, Storb R, et al. Impact of recipient statin treatment on graftversus-host disease after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2010;16: Koreth J, Schlenk R, Kopecky KJ, et al. Allogeneic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia in first complete remission: a systematic review and metaanalysis of prospective clinical trials. JAMA. 2009;301: Gyurkocza B, Storb R, Storer BE, et al. Nonmyeloablative allogeneic hematopoietic cell transplantation in patients with acute myeloid leukemia.j Clin Oncol. 2010;28: Gupta V, Tallman MS, He W, et al. Comparable survival after HLA-well-matched unrelated or matched sibling donor transplantation for acute myeloid leukemia in first remission with unfavorable cytogenetics at diagnosis. Blood 2010;116: Dezern AE, Sung A, Kim S, et al. Role of Allogeneic Transplantation for FLT3/ITD Acute Myeloid Leukemia: Outcomes from 133 Consecutive Newly Diagnosed Patients from a Single Institution. Biol Blood Marrow Transplant Feb 13. [Epub ahead of print] 21. Goldstone AH, Richards SM, Lazarus HM, et al. In adults with standard-risk acute lymphoblastic leukemia, the greatest benefit is achieved from a matched sibling allogeneic transplantation in first complete remission, and an autologous transplantation is less effective than conventional consolidation/maintenance chemotherapy in all patients: final results of the International ALL Trial (MRC UKALL XII/ ECOG E2993). Blood. 2008;111: Fielding AK, Rowe JM, Richards SM, et al. Prospective outcome data on 267 unselected adult patients with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia confirms superiority of allogeneic transplantation over chemotherapy in the pre-imatinib era: results from the International ALL Trial MRC UKALLXII/ ECOG2993. Blood 2009;113: Sorror ML, Storer BE, Maloney DG, et al. Outcomes after allogeneic hematopoietic cell transplantation with nonmyeloablative or myeloablative regimens for treatment of lymphoma and chronic lymphocytic leukemia. Blood 2008;111: Khouri IF, McLaughlin P, Saliba RM, et al. Eightyear experience with allogeneic stem cell transplantation for relapsed follicular lymphoma after nonmyeloablative conditioning with fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab. Blood. 2008; 111: Rezvani AR, Storer B, Maris M, et al. Nonmyeloablative allogeneic hematopoietic cell transplantation in relapsed, refractory, and transformed indolent non-hodgkin lymphoma. J Clin Oncol. 2008;28: Clift RA, Buckner CD, Appelbaum FR, et al. Allogeneic marrow transplantation in patients with acute myeloid leukemia in first remission: a randomized trial of two irradiation regimens. Blood.1990;76: Sun C-L, Francisco L, Kawashima T, et al. Prevalence and predictors of chronic health conditions after hematopoietic cell transplantation: a report from the Bone Marrow Transplant Survivor Study. Blood. 2010;116: TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ