İndolent ve agresif Hodgkin dışı lenfomalar (NHL)

Transkript

1 Hodgkin Dışı Lenfomalarda llojenik Transplantasyon Erkut BHÇECİ Yale University, School of Medicine, BD İndolent ve agresif Hodgkin dışı lenfomalar (NHL) kemoterapiye çok duyarlıdır ve %70 90 oranında tedaviye yanıt düzeyine sahiptir 1,2. ncak indolent B hücreli malignitelerde kemoterapiyle şifa sağlanamamakta ve hastalık 15 ay 4 yıl arası hastalıksız dönemden sonra nüks etmekte ve yeniden uygulanılan her kemoterapi sonrası alınan yanıt daha kısa sürelik olmaktadır 3. Diffüz büyük B hücreli lenfoma gibi agresif NHL lı hastaların bir bölümünde verilen başlangıç kemoterapisiyle tam şifa sağlanabilmektedir. ncak son döneme kadar çoklu kemoterapi rejimleri içeren farklı çalışmalara rağmen tam şifa oranı CHP rejimine göre belirgin üstünlük sağlayamamış ve %40 45 oranlarında kalmıştır 2. Rituximab ın tedavi rejimlerine eklenmesi sağ kalım oranlarını iyileştirse de bu gruptaki pek çok hastada nüks görülmektedir 4,5. tolog kök hücre destekli yüksek doz kemoterapinin standart kemoterapiye göre hem indolent hem de agresif NHL larda üstünlüğü gösterilmiştir 6,7. ncak kemotrefrakter hastalarda otolog kemik iliği transplantasyonunun (KIT) pek başarılı olmadığı da bilinmektedir 8,9 ve son dönemdeki çalışmalara bu tip hastalar alınmamıştır. Kemosensitif nükslerde bile olguların büyük çoğunluğu otolog kemik iliği transplantasyonundan sonra da nüks etmektedir. Primer kemorefrakter hastalarda, kemorefrakter nüksü olanlarda ve otolog KİT sonrasında nüks edenlerde tedavi seçenekleri sınırlıdır. Bu olgularda; şifa sağlayabilecek tedavi seçeneklerinin ve genel uygulanabilir konvansiyonel tedavilerin yokluğu NHL da allojenik transplantın daha yoğun çalışılmasına neden olmuştur. llojenik kök hücre naklinin tedavi etme potansiyeli; transplant öncesi hazırlama rejimlerinin etkinliğiyle desteklenmiş tümörsüz kök hücre ve varsayılan graft versus lenfoma etkisi oluşturmasıyla ilişkilidir. Farklı lenfomalarda allojenik ve otolog transplantın etkinliğini değerlendiren pek çok çalışma yayınlanmıştır (Tablo 1). Hosing ve ark. larının çalışmasında yılları arasında refrakter veya nüks folliküler lenfoma nedeniyle transplantasyon uygulanan 112 hasta değerlendirilmiştir 10 Bu çalışmada otolog KİT için öncelikli olarak kemosensitif hastalığı olan ve %10 dan az kemik iliği tutulumu olan hastalar seçilmiştir. llojenik grupta hastaların %43 ünde dirençli hastalık mevcuttur. tolog grupta kemosensitif olguların ve remisyonda olguların seçilmesine rağmen 71 ayık izlemde toplam sağkalım %34, hastalıksız sağ kalım %17 olarak saptanırken allojenik transplant grubundaysa toplam sağkalım %49, hastalıksız sağ kalım %45 olarak saptanılmıştır. Tedaviyle ilişkili mortalite (TRM) allojenik transplant kolunda daha yüksek saptanırken, ilk 100 gün içinde kaybedilen hastalar allojenik kolda 44 de 15 (%34) otolog kolda %6 olarak saptanmıştır. İstatistiksel değerlendirme hastalıksız sağkalımda allotransplantın belirgin avantajını gösterirken toplam sağkalımda sınır değerde istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p=.05). Bu çalışmada ayrıca allojenik grupta geç nüks saptanmazken otolog kolda transplantasyondan sonraki 8. yılda dahil, geç nüksler saptanmıştır. Benzer bir değerlendirme de yılları arasında allojenik veya otolog transplantasyon uygulanılan foliküler NHL lı 904 hastalık bir seriyi belgeleyen International Bone Marrow Transplant Registry (IBMTR) den araştırmacılar tarafından yapılmıştır 11. Diğer çalışmalarda olduğu gibi bu çalışmada da daha ileri düzeyde hastalığı olan, kemik iliği tutulumu olan, MEZUNİYET SNRSI EĞİTİM KURSU

2 Hodgkin Dışı Lenfomalarda llojenik Transplantasyon BHÇECİ E. Tablo 1. llojeneik ve tolog Transplantasyon Karşılaştırması Referans Çalışma Tarihleri Hosing Van Beisen Peniket Bierman Schimmer P P İkiz N NHL tipi/ derecesi Indolent 112 Sonuç/Yorum Uzun dönem sonuçları allojeneik transplantı destekliyor Folikül 904 Düşük nüks oranı, yüksek TRM Düşük rta Yüksek Lenfoblast Burkitt Düşük rta Yüksek Indolent gresif % 32 % 68 Kısaltmalar:, allojeneik;, otolog; P, purged otolog; TRM, tedaviye bağlı mortalite; GVL, graft-versus-lenfoma. Düşük nüks oranı, yüksek TRM İkiz vericilerle karşılaştırmada GVL etkisi görülmedi. İkiz transplant sayısı az. Düşük nüks oranı, yüksek TRM kötü performans statüsü olan veya kemorezistant olgular allojenik kola alınmıştır. Tedaviyle ilişkili mortalite allograft nakilde daha yüksek saptanırken (birinci yıl %24, 5 yılda %30) nüks oranı daha azdır (1. yılda %19 ve az sayıda). Nüks oranları 1 ve 5 yılda unpurged otolog transplantta sırasıyla %36 ve %58; purged otolog transplant sonrası %25 ve %43 olarak saptanmış. llojenik hastalarla otolog hastalar karşılaştırıldığında yüksek tedaviyle ilişkili erken mortalite, ancak düşük geç nüks riski ve hemen hemen aynı sağ kalım süreleri saptanmıştır. EBMT registry çalışmasında lenfoma nedeniyle 1982 ve 1998 yılları arasında allojenik transplantasyon uygulanılan 1185 hasta ilk değerlendirme değişkenleri, lenfoma alt tipleri ile 1:3 eşleştirilerek otolog olgularla karşılaştırılmıştır 12. Tüm lenfoma alt tiplerinin bu çalışmaya alınmış almakla birlikte, hastaların uzun zaman diliminde alınmış olmaları, lenfoma sınıflandırmasının zaman içinde gelişmesi nedeniyle sınıflandırmalarının tutarlığının sorgulanmasına neden olmaktadır. Daha önce sözü edilen çalışmaya çok benzer bir şekilde allograftta nüks oranları daha düşük (Burkitt lenfoması dışında) olmasına rağmen, yüksek TRM nedeniyle sağ kalım daha iyi değildir. Belirtilmesi gerekir ki pek çok retrospektif değerlendirmede uzun bir zaman dilimi içinde nakil yapılmış olan hastaları çalışmalara katılmaktadır ve bu hastalarla ilgili uygulamalar modern nakil tekniklerini yansıtmamaktadır. Örneğin Peniket ve ark nın yayınladığı çalışmada nakillerin çoğunluğu Kemik iliği graft ı kullanarak yapılmıştır 12. Günümüzde ise graftların çoğunluğu periferik hematopoetik kök hücreleri kullanarak yapılmaktadır. yrıca destekleyici bakım imkânlarındaki gelişmeler son yıllarda allojenik transplantasyonların sonuçlarını iyileştirmiştir. Van Besien ve ark nın yayınladığı çalışmada birbirini takip eden 3 yıllık dilimlerde tedaviyle ilişki mortalitenin azaldığı ve hastalıksız sağ kalım başarısının arttığı gösterilmiştir 11. Son olarak yukarıdaki çalışmaların hepsi heterojen tedavi uygulamaları ve hasta seçimleriyle yapılmıştır. En önemlisi, allojenik nakil uygulanan koldaki hastalar daha ileri düzeyde hastalığa sahip ve/ya refrakter hastalığı olan ve nakil öncesi, otolog transplantasyon koluna alınan hastalardan daha ağır kemoterapi almış, daha yüksek risk grubuna sahip olgulardan seçilmiştir. Bu dezavantajlarına rağmen mevcut çalışmalar NHL da translantasyonun fayda ve kısıtlamalarını aydınlatmaya yardımcı olmuştur. llojenik transplant sonrası daha düşük nüks oranları saptanması KML li olgularda da benzer etkisi gözlenmiş graft versus tumor etkisiyle açıklanmaktadır. Fakat büyük bir retrospektif bir araştırma bu inanışı sarsmıştır. Bierman ve ark. IBMTR, EBMT registery verilerini değerlendirmiş ve bu verilerde singenetik (ikiz), otolog ve allojenik transplantasyonlarda nüks oranlarını karşılaştırmıştır 13. Bu çalışmanın bir kolunda Purged otograf alan hastalar ve T-hücresiz allograft alan hastalar tümör hücresi kontaminasyonu ve GVL 9. MEZUNİYET SNRSI EĞİTİM KURSU 29

3 BHÇECİ E. Hodgkin Dışı Lenfomalarda llojenik Transplantasyon etkisinin nüks üzerine etkisinin değerlendirilmesi için incelenmiştir. Çalışmanın önemli sonuçları, singenetik ve allojenik transplantta tüm histolojilerde nüks oranları benzer saptanmış ve T hücresiz allograftlarda T hücre içeren allografta göre daha fazla nüks riski olmadığını göstermiş olmasıdır. Bunun anlamı, allojeneik transplantlardaki düşük nüks oranının graft-versus-lenfomaya (GVL) değil, graftta tümör olmamasına bağlı olabileceğidir. Bu çalışmanın en önemli sonucu da, tedavi etkisi büyük oranda GVL dayalı olan düşük yoğunluklu tedavi rejimlerine olan ilginin yanlış olabileceğidir. Fakat aksine, aşağıda anlatıldığı üzere son dönemdeki bazı sonuçlar düşük yoğunluklu tedavi rejimleri GVL etkisine en önemli kanıtı oluşturmaktadır. Son 10 yılda allograftın immunoterapötik potansiyeli artarak kabul görmesi, tedavi öncesi uygulanan yüksek doz myeloablatif hazırlama tedavilerinin gerekliliğinin tekrar değerlendirilmesine neden olmuştur. 1990ların sonlarında yapılan pek çok klinik çalışmada donor engraftmanın ablatif olmayan hazırlama rejimleriyle sağlanabildiğinin gösterilmesi yeni bir transplant yöntemi olan nonmyeloablatif transplantasyon gelişmesini sağlamıştır Pek çok açıdan nonmyeloablatif transplantasyon seçilmiş NHL olgularında ideal tedavi seçeneği olarak gözükmektedir. İndolent ve mantle cell lenfoma GVL etkisine daha duyarlı gözükmekte ve sıklıkla geleneksel ablative tedaviye uygun olmayan daha ileri yaş grubunu etkilemektedir 19. Bu tümörlerin büyüme oranı GVL etkisi oluşmasına yeterli olabilmektedir. gresif lenfomaları olan hastalarda ise transplantasyon öncesinde hastalık remisyonda değil ise veya kinetik olarak aktifse düşük yoğunluklu tedavi daha az oranda faydalı gözükmektedir. Her iki durumda da; lenfoma hastalarındaki yüksek doz hazırlama rejimlerine atfedilen tedaviyle ilişkili toksisitenin azalmasının, tedaviyle ilişkili mortaliteyi azaltması beklenebilmektedir. Büyük bir retrospektif değerlendirmede EBMT yılları arasında düşük yoğunluklu tedaviyle allograft nakil uygulanan 188 hastayı belgelemiştir 20. Çalışmada 52 indolent lenfomalı, 62 tipik agresif histolojili olgu ve 22 mantle hücreli lenfoma olgusu değerlendirmeye dahil edilmiştir. lguların yarısına yakınına daha önce, geleneksel olarak ikinci nakil uygulanması durumunda tedaviyle ilişkili mortalitenin çok yüksek olacağı değerlendirmesi yapılan, yüksek doz tedavi ve otolog transplantasyon yapılmıştır. lguların büyük kısmına fludarabine temelli hazırlama rejimleri uygulanırken olguların 1/3 den fazlasına ayrıca nakledilen T lenfositlerde invivo parsiyel azalmaya neden olan alemtuzumab (campath) uygulanmış. Tahmini 2 yıllık sağkalım %50 dir. Multivaryant analizle sadece kemosensitivite daha iyi sağkalım sonuçlarıyla ilişkili bulunmuştur. gresif histolojisi olan olgularla mantle hücreli NHL da hastalık progresyonu belirgin olarak yüksektir. Bu hastalarda progresyon oranı 2 yılda sırasıyla %78, %100 olarak saptanmıştır. Tedaviyle ilişki mortalite daha önce otolog transplant olanlarda bir yılda %30 olarak saptamıştır. gresif NHL ve mantle hücreli lenfomada alınan kötü sonuçlar yoğunluğu daha az olan tedavilerin bu hastalıkları GVL etkisi gelişmesi için gerekli süre boyunca yeterince kontrol edememesinden kaynaklanıyor olabilir; ancak GVL yanıtının Campath a bağlı invivo T hücre kaybına bağlı olarak azalmasından da kaynaklanıyor olabilir. Mantle hücreli lenfomada alınan başarısız sonuçlardan farklı olarak 2 ayrı çalışma T-hücresiz graftı olan MCL li olgularda daha etkin GVL etkisi oluştuğunu göstermiştir. Bir çalışmada 5 olgunun otolog transplantasyon sonrası nüks ettiği toplam 18 hastalık nüks MCL li olgudan oluşan bir seride Khouri ve ark 3 yıllık hastalıksız sağ kalımın %82 olduğunu tanımlamışlardır 19. En etkileyici sonuç, hastaların hiçbiri grade 2 den yüksek GVHD geliştirmemiş olması, dolayısıyla GVL etkisinin GVHD olmadan da gelişebileceğidir. Bir başka çalışmada farklı lenfoma histolojilerine sahip daha geniş bir hasta grubunda Hertzberg ve ark. MCL li 9 olgudan 8 inde transplant sonrası hastalıksız sağkalımı belgelemişlerdir 21. Bu iki seride de hastaların hazırlama rejimleriyle tedavi olmuş olması beklenmeyen bir durum gibi gözükmektedir ve uzun dönem hastalıksız sağ kalım GVL etkisi için kuvvetli ancak indirekt bir kanıt sağlamaktadır. Düşük yoğunluklu allojenik transplantın KLL li ve bu sonuca göre SLL li olgularda potansiyel olarak tedavi edici olduğu son dönemde yapılan çalışmalarda gösterilmiştir. Cooperative German Transplant Study Group un yaptığı bir çalışmada 30 hastanın %62 si 2 yılda progresyonsuz sağkalım göstermiştir 22. Tam remisyon oranları, hazırlık rejimlerinin etkinliğiyle açıklanamayacak ve GVL etkisine bağlı olduğunu düşündüren bir şekilde, birinci yıl %25 den, ikinci yıl %66 ya yükselmiştir. Tam remisyona giren 12 olgudan 6 sı Fludarabine dirençliyken olguların hiçbiri en azından parsiyel remisyon sağlandıktan sonra progresif KLL nedeniyle kaybedilmemiştir. Bu sonuçlar fludarabine dirençli olgulara büyük bir umut vermekte ve MEZUNİYET SNRSI EĞİTİM KURSU

4 Hodgkin Dışı Lenfomalarda llojenik Transplantasyon BHÇECİ E. tekrarlayıcı kötü prognozlu hastalığı olan hastalar için allojenik transplant çalışmalarına destek sağlamaktadır. Düşük grade li ve mantle hücre lenfomalı olgularda düşük yoğunluklu transplantın başarılı verilerine rağmen, daha agresif histolojisi olan olgular ve aktif hastalığı olan olgular için mevcut veriler çok umut verici değildir. Yukarıda belirtilmiş olan EBMT çalışmasında %78 hasta 2 yıl içinde hastalık progresyonu göstermiştir. Benzer bir sonuç Kusumi ve ark nın düşük yoğunluklu transplant hazırlama rejimi uygulanılan 112 Japon hastadan oluşan serisinde de saptanmıştır yıllık Progresyonsuz sağkalım oranı kemorefrakter agresif NHL lu 24 olguda %30 oranında saptanırken bu oran kemorefrakter indolent NHL da %64 dür. tolog transplant sonrası nüks etmiş daha sonra yoğunluk azaltılmış allojeik transplantasyon ile iyi remisyon sağlanmış olgularla ilgili cesaretlendirici çalışma ön sonuçları son dönemde sunulmaktadır. 9 u diffüz büyük hücreli lenfoma olan 20 hastalık bir seride allojenik transplantasyon sonrası tam remisyon tüm olgularda sağlanmış ve sadece bir olgu takipte nükse ait olmayan nedenlerden kaybedilmiştir 24. Düşük yoğunluklu tedavi ilişkili mortalite oranları, standart rejimlerdeki kabul edilemeyecek düzeyde yüksek seyreden tedaviyle ilişkili mortalite düzeylerine göre belirgin farklılık göstermekte, bu da otolog transplant sonrası nüksün mutlak ölümcül seyretmeyeceğini göstermektedir. Geçmişteki kısıtlı sayıdaki yayında allojenik transplantasyonu takiben gelişen nüks lenfomada graft versus tumör etkisini tetiklemek için immunsupresif tedavinin kesilmesi ve/ya donor lenfosit infüzyonu gibi diğer hematolojik malignitelerde kullanılan yöntemlerin tedavide kullanılabileceği fikri ileri sürülmüştür. Bu yaklaşımlar muhtemelen hastalık yükü ve histolojik sınıflamaya bağımlı olarak farklı başarı oranları göstermiştir. GVL etkisi zaman bağımlı olduğu için agresif lemfomalarda bu girişimler için süre kısıtlığı nedeniyle daha az imkan bulunabildiği yorumu yapılmaktadır. Transplant sonrası hastalık kontrolü için aşırı toksisiteye neden olmayan veya donor kökenli immun fonksiyonların gelişimini etkilemeyen ek tedaviler mevcuttur ve bu tedavilerin GVL etkisinin gelişmesini iyileştirmeleri beklenebilir. Robinson ve ark. ları yayınladığı EBMT registery nin düşük yoğunluklu trasnsplantasyon serilerinde donor lenfosit infüzyonuna yanıt oranları sadece indolent lenomalı olgularla sınırlı değildir ve ümit vermektedir 20. Bizim kurumumuzda, komorbid hastalıkları olan veya ileri yaştaki allojenik transplatasyon için uygun aday olmayan hastalarda ve yaşa, organ fonksiyonlarına bakmaksızın indolent düşük gradeli lenfomalı hastalara düşük yoğunluklu hazırlama rejimi içeren allojenik kök hücre nakli önerilmektedir. Hazırlama rejimi busulfan 0.8 mg/kg IV 6 saatte 1, 8 doz; fludarabine 30 mg/m2 günlük, 6 gün ve TG 10 mg/kg 4 gün, içermektedir. Başlangıçta tüm hastalara verilen TG, daha sonraki uygulamalarda akrabadan HL uyumlu transplant hastalarında kullanılmamaktadır. gresif NHL lı genç yaştaki hastalara myeloablatif hazırlama rejimiyle birlikte allojenik KİT önerilmektedir. Bu hazırlama rejimi pek çok hasta da BEM olmaktadır. Farklı NHL lı llojeik KİT a girmiş olan 28 hastanın sonuçları yayınlanmıştır 25. Bu çalışmada kemosensitif olgularda hastalıksız sağ kalım %82, kemorefrakter hastalarda %42 oranında bulunmuştur. yrıca daha önce otolog nakil uygulanmış ve nüks etmiş olgularda hastalıksız sağ kalım %55 olarak gösterilmiştir. llograft nakil uygulanan persistan veya tekrarlayan hastalığı olan 10 olguda hastaların hastalık hikâyesi ve klinik durumuna göre tedavileri düzenlenmiştir. 7 hastada GVL etkisi gelişmesi umuduyla immunsupresif tedavileri kesilmiş, 6 olguya donor lenfosit infuzyonu uygulanmıştır. yrıca rekürens durumunda bazı hastalara rituximab, interferon, hastalıkla ilişkili bölgeye radyoterapi gibi ek tedaviler uygulanmıştır. Bu tedavilere 4 hasta yanıt vermiş bu olguların hepsinde GVHD gelişmiştir. gresif histolojiye sahip 2 hastada transplant sonrası 46 ve 58 ay süreyle tam remisyon sağlanmıştır. Bir hasta hastalık progresyonundan kaybedilmiş, bir diğer hasta ise remisyonda 37. ayında transplant sonrası sekeli olarak gelişen GVHD nedeniyle kaybedilmiştir. Özet olarak, allojenik kök hücre nakli daha önceden tedavisiz olarak bilinen nüks mantle hücreli lenfoma ve çeşitli küçük hücreli lenfomalar da dahil olmak üzere pek çok lenfomada şifa sağlayan bir tedavi seceneği olarak gözükmektedir. Düşük yoğunluklu transplantlar daha önce otolog transplantasyon dahil, farklı tedaviler denenmiş olan mantle hücreli ve küçük hücreli lenfomalarda çok etkili bir tedavi seçeneğidir. yrıca düşük yoğunluklu transplantlar daha önceden tedavi şansı bulamayan ileri yaş grubu içinde tedavi imkanı oluşturmaktadır. ncak düşük yoğunluklu transplantların orta dereceli aktif lenfomalı olgularda etkiliği henüz ispatlanmamıştır. rta dereceli lenfomalı 9. MEZUNİYET SNRSI EĞİTİM KURSU 31

5 BHÇECİ E. Hodgkin Dışı Lenfomalarda llojenik Transplantasyon tam veya tama yakın remisyon sağlanan ancak nüks etme riski yüksek olgularda düşük yoğunluklu transplantasyonların yeterliliğinin ise daha ileri çalışmalarda araştırılması gerekmektedir. Kaynaklar 1. Peterson B, Petroni GR, Frizzera G, et al. Prolonged single-agent versus combination chemotherapy in indolent follicular lymphomas: a study of the cancer and leukemia group B. J Clin ncol. 2003;21: Fisher RI, Gaynor ER, Dahlberg S, et al. Comparison of a standard regimen (CHP) with three intensive chemotherapy regimens for advanced non-hodgkin s lymphoma. N Engl J Med. 1993;328: Marcus R, Imrie K, Belch, et al. CVP chemotherapy plus rituximab compared with CVP as first-line treatment for advanced follicular lymphoma. Blood. 2005;105: Vose JM, Link BK, Grossbard ML, et al. Phase II study of rituximab in combination with chop chemotherapy in patients with previously untreated, aggressive non-hodgkin s lymphoma. J Clin ncol. 2001;19: Coiffier B, Lepage E, Briere J, et al. CHP chemotherapy plus rituximab compared with CHP alone in elderly patients with diffuse large-b-cell lymphoma. N Engl J Med. 2002;346: Philip T, Guglielmi C, Hagenbeek, et al. utologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy-sensitive non-hodgkin s lymphoma. N Engl J Med. 1995;333: Blay J, Gomez F, Sebban C, et al. The International Prognostic Index correlates to survival in patients with aggressive lymphoma in relapse: analysis of the PRM trial. Parma Group. Blood. 1998;92: Philip T, rmitage J, Spitzer G, et al. High-dose therapy and autologous bone marrow transplantation after failure of conventional chemotherapy in adults with intermediate-grade or high-grade non- Hodgkin s lymphoma. N Engl J Med. 1987;316: Vose JM, nderson JR, Kessinger, et al. High-dose chemotherapy and autologous hematopoietic stemcell transplantation for aggressive non-hodgkin s lymphoma. J Clin ncol. 1993;11: Hosing C, Saliba RM, McLaughlin P, et al. Long-term results favor allogeneic over autologous hematopoietic stem cell transplantation in patients with refractory or recurrent indolent non-hodgkin s lymphoma. nn ncol. 2003;14: van Besien K, Loberiza FRJ, Bajorunaite R, et al. Comparison of autologous and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for follicular lymphoma. Blood. 2003;102: Peniket J, Ruiz de Elvira MC, Taghipour G, et al. n EBMT registry matched study of allogeneic stem cell transplants for lymphoma: allogeneic transplantation is associated with a lower relapse rate but a higher procedure-related mortality rate than autologous transplantation. Bone Marrow Transplant. 2003;31: Bierman PJ, Sweetenham JW, Loberiza FRJ, et al. Syngeneic hematopoietic stem-cell transplantation for non-hodgkin s lymphoma: a comparison with allogeneic and autologous transplantation--the Lymphoma Working Committee of the International Bone Marrow Transplant Registry and the European Group for Blood and Marrow Transplantation. J Clin ncol. 2003;21: Schimmer D, Jamal S, Messner H, et al. llogeneic or autologous bone marrow transplantation (BMT) for non-hodgkin s lymphoma (NHL): results of a provincial strategy. ntario BMT Network, Canada. Bone Marrow Transplant. 2000;26: Slavin S, Nagler, Naparstek E, et al. Nonmyeloablative stem cell transplantation and cell therapy as an alternative to conventional bone marrow transplantation with lethal cytoreduction for the treatment of malignant and nonmalignant hematologic diseases. Blood. 1998;91: Childs R, Clave E, Contentin N, et al. Engraftment kinetics after nonmyeloablative allogeneic peripheral blood stem cell transplantation: full donor T-cell chimerism precedes alloimmune responses. Blood. 1999;94: Giralt S, Estey E, lbitar M, et al. Engraftment of allogeneic hematopoietic progenitor cells with purine analog-containing chemotherapy: harnessing graft-versus-leukemia without myeloablative therapy. Blood. 1997;89: McSweeney P, Niederwieser D, Shizuru J, et al. Hematopoietic cell transplantation in older patients with hematologic malignancies: replacing high-dose cytotoxic therapy with graft-versus-tumor effects. Blood. 2001;97: Khouri IF, Lee MS, Romaguera J, et al. llogeneic hematopoietic transplantation for mantle-cell lymphoma: molecular remissions and evidence of graft-versus-malignancy. nn ncol. 1999;10: MEZUNİYET SNRSI EĞİTİM KURSU

6 Hodgkin Dışı Lenfomalarda llojenik Transplantasyon BHÇECİ E. 20. Robinson SP, Goldstone H, Mackinnon S, et al. Chemoresistant or aggressive lymphoma predicts for a poor outcome following reduced-intensity allogeneic progenitor cell transplantation: an analysis from the Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Bone Marrow Transplantation. Blood. 2002;100: Hertzberg M, Grigg, Gottlieb D, et al. Reducedintensity allogeneic haemopoietic stem cell transplantation induces durable responses in patients with chronic B-lymphoproliferative disorders. Bone Marrow Transplant. 2006;37: Schetelig J, Thiede C, Bornhauser M, et al. Evidence of a graft-versus-leukemia effect in chronic lymphocytic leukemia after reduced-intensity conditioning and allogeneic stem-cell transplantation: the Cooperative German Transplant Study Group. J Clin ncol. 2003;21: Kusumi E, Kami M, Kanda Y, et al. Reduced-intensity hematopoietic stem-cell transplantation for malignant lymphoma: a retrospective survey of 112 adult patients in Japan. Bone Marrow Transplant. 2005;36: Escalon MP, Champlin RE, Saliba RM, et al. Nonmyeloablative allogeneic hematopoietic transplantation: a promising salvage therapy for patients with non-hodgkin s lymphoma whose disease has failed a prior autologous transplantation. J Clin ncol. 2004;22: Seropian S, Bahceci E, Cooper DL. llogeneic peripheral blood stem cell transplantation for high-risk non-hodgkin s lymphoma. Bone Marrow Transplant. 2003;32: MEZUNİYET SNRSI EĞİTİM KURSU 33