Güncel data ışığında 1. basamak mkrk tedavi seçenekleri. Prof Dr Gökhan Demir Acıbdem Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı

Transkript

1 Güncel data ışığında 1. basamak mkrk tedavi seçenekleri Prof Dr Gökhan Demir Acıbdem Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı

2 Advances in Treatment of CRC FU Irinotecan Targeted therapies Capecitabine Oxaliplatin Cetuximab Bevacizumab Panitumumab Aflibercept Regorafenib KRAS 1. National Cancer Institute. Colon cancer treatment (PDQ) National Cancer Institute. Cancer drug information

3 TIME mo OVERALL SURVIVAL s 1990s 2000s 2010 BSC 5-FU Irinotekan 1 Kapesitabin 2 Oksaliplatin 3 Bevasizumab 4 Cetuksimab 5,6 Panitumumab 7 Aflibercept 8 1. Cunningham, ve ark. Lancet 1998; 2. Van Cutsem, ve ark. BJC 2004; 3. Rothenberg, ve ark. JCO Hurwitz, ve ark. NEJM 2004; 5. Cunningham, ve ark. NEJM 2004; 6. Van Cutsem, ve ark. NEJM Van Cutsem, ve ark. JCO 2007; 8. Van Cutsem, et al, JCO 2012; 9. Grothey, Van Cutsem, ve ark. Lancet 2012 Regorafenib 9 *

4 mkrk de 1. basamak tedavi kararı: Neden Önemli? En uzun PFS En yüksek cevap oranları 1. basamak 2.basamak 3.basamak Sonradan verilen basamaklarda tedavi alabilen hasta oranı azalmaktadır. mcrc Tracker data 2010

5 Tedavinin etkinliği tedavinin verildiği basamak ile birebir ilişkilidir Genel Sağkalıma en önemli katkı 1. basamakta kullanılan tedavilerden elde edilir. Parametre 1.Basamak 2.Basamak 3.Basamak ORR (%) * 38-65% 1, % 5, % 8,9 PFS (ay) * , , ,9 *Range of results for targeted treatment arms of key Phase II and III trials (KRAS wt [exon 2] for EGFR inhibitor trials) 1. Maughan TS, et al. Lancet 2011;377: ; 2. Saltz LB, et al. J Clin Oncol 2008;26: ; 3. Bokemeyer C, et al. Ann Oncol 2011;22: ; 4. Hurwitz H, et al. New Engl J Med 2004;350: ; 5. Langer C, et al. ESMO 2008 (Abstract No. 385P); 6. Peeters M, et al. J Clin OncoI 2010;28: ; 7. Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol 2007;25: ; 8. Grothey A, et al. Lancet 2013;381: ; 9. Karapetis CS, et al. N Engl J Med 2008;359:

6 mkrk 1. basamak tedavi kararı: Neyi etkiler? Yüksek cevap oranı Daha fazla sayıda hasyanın fayda görmesi Cerrahi ve kür için potansiyel 1. basamak tedavi OS üzerine en büyük katkı Uzun PFS Tedavi devamlılığı üzerine etki

7 Faz II Faz III Başa baş karşılaştırmalar: FIRE-3 Cetuximab ve Bevacizumab ı mkrk hastalarında karşılatıran ilk FAZ III çalışma. 1º endpoint FIRE-3 1 Tedavi almamış mkrk hastaları KRAS wt (exon 2) N=592 R Cetuximab + FOLFIRI Bevacizumab + FOLFIRI ORR CALGB ,3 Tedavi almamış mkrk hastaları KRAS wt (exon 2) N~1200 (Çalışma modifikasyon sonrası) Etkinlik sonuçları Q beklenmekte R Cetuximab + FOLFOX/FOLFIRI Bevacizumab + FOLFOX/FOLFIRI Bevacizumab + cetuximab + FOLFOX/FOLFIRI* *Arm closed to accrual as of 09/10/2009 OS PEAK 4 Tedavi almamış mkrk hastaları KRAS (exon 2) N=285 R Panitumumab + mfolfox6 Bevacizumab + mfolfox6 PFS 1. Heinemann V, et al. ASCO 2013 (Abstract No. LBA3506); 2. Naughton MJ, et al. ASCO 2013 (Abstract No. 3611); 3. NCT ; 4. Schwartzberg LS, et al. ASCO GI 2013 (Abstract No. 446)

8 FIRE-3: 1. basamak mkrk de Bevacizumab + FOLFIRI ile Cetuximab + FOLFIRI bire bir karşılaştırma çalışması 1-3 Açık etiketli, randomize, çok merkezli Faz III Tedavi almamış wt KRAS (ekson 2) mkrk li hastalar n=592 R n=297 n=295 Cetuximab + FOLFIRI Bevacizumab + FOLFIRI Dahil edilme kriterleri Histolojik olarak mkrk tanısı teyit edilmiş 18 yaşında hastalar ECOG PS 0 2 Dahil edilmeden en az 6 ay önce tamamlanmış ise adjuvan kemoterapi geçmişine izin verilir Ekim 2008 de yalnız wt KRAS (ekson 2) mkrk yi içerecek şekilde değiştirilmiştir Almanya ve Avusturya da 150 aktif merkez 1. Heinemann V, et al. ASCO 2013 (Abstract No. LBA3506) 2. Modest D, et al. WCGC 2013 (Abstract No. O-0029) 3. Stintzing S, et al. ECC 2013 (Abstract No. LBA17)

9 FIRE-3: ORR değerlendirmesi (wt KRAS ekson 2) Cetuximab + FOLFIRI Genel yanıt oranı % %95 GA % %95 GA Bevacizumab + FOLFIRI Odds oranı (%95 GA) p- değeri* ITT popülasyonu (n=592)** ( ) Cevap için değerlendirilebilir (n=526) 1.52 ( ) Birincil sonlanım noktası (ORR) karşılanmamıştır ITT popülasyonu içinde ORR Cetuximab+FOLFIRI ile tedaviyi desteklemiştir ancak yanıt için değerlendirilebilir olan hastalarda istatistiksel anlamlılığa ulaşmıştır *Fisher's exact test (tek taraflı) **teyit edilmemiş yanıt, araştırması değerlendirmesi Protokol uyarınca önceden belirlenmiştir : Başlangıçtan sonra 3 kür kemoterapi ve 1 CT taraması Heinemann V, et al. ASCO 2013 (Abstract No. LBA3506)

10 Tahmini PFS FIRE-3: PFS (ITT, wt KRAS ekson 2) ay 10.3 ay Cetuximab + FOLFIRI Gerçekleşen Olay n/n (%) 250/297 (84.2) Medyan (ay) %95 GA Bevacizumab + FOLFIRI 242/295 (82.0) HR 1.06 (%95 GA: ) p= Tedavinin başlangıcından itibaren ay Heinemann V, et al. ASCO 2013 (Abstract No. LBA3506)

11 Tahmini OS FIRE-3: OS (wt KRAS ekson 2) ay Olay n/n (%) Medyan (ay) %95 GA ay Cetuximab + FOLFIRI Bevacizumab + FOLFIRI 158/297 (53.2) 185/295 (62.7) Δ = 3.7 ay 0.25 HR 0.77 (%95 GA: ) p= Tedavinin başlangıcından itibaren ay Heinemann V, et al. ASCO 2013 (Abstract No. LBA3506)

12 Tahmini OS FIRE-3: OS (RAS* wt) ay Cetuximab + FOLFIRI Olay n/n (%) 91/171 (%53.2) Medyan (ay) %95 GA Bevacizumab + FOLFIRI 33.1 ay 110/171 (%64.3) Δ = 7.5 ay HR 0.70 (%95 GA: ) p=0.011 Riskli sayı Tedavinin başlangıcından itibaren ay *KRAS ekson 2, 3 4 ve NRAS ekson 2, 3, 4 te wild tip Stintzing S, et al. ECC 2013 (Abstract No. LBA17)

13 FIRE-3: Neden OS de anlamlı fark var iken PFS de yoktur? Olası açıklamalar Müteakip tedavi basamaklarındaki farklar (2./3. basamak) Tedavi rejiminin dağılımı 2./3. basamak etkinlikte farklılıklar Standart kriterlerin (yanıt oranı ve PFS) kapsamına girmeyen 1. basamakta ortaya çıkan reel fark ör., zamanlama,yanıtın derinliği Anti-EGFR tedavi ile tümör biyolojisinde meydana gelen değişimler Duyarlılaştırma/duyarsızlaştırma sonraki tedavi basamaklarında Tedavinin biyolojik etkileri: direnç mekanizması

14 FIRE-3: Neden OS PFS den farklıdır ve ORR farklı değildir? Olası açıklamalar Müteakip tedavi basamaklarındaki farklar (2./3. basamak) Tedavi rejiminin dağılımı 2./3. basamak etkinlikte farklılıklar Standart kriterlerin (yanıt oranı ve PFS) kapsamına girmeyen 1. basamakta ortaya çıkan reel fark ör., zamanlama,yanıtın derinliği Anti-EGFR tedavi ile tümör biyolojisinde meydana gelen değişimler Duyarlılaşırma/duyarsızlaştırma sonraki tedavi basamaklarında Tedavinin biyolojik etkileri: direnç mekanizması

15 FIRE-3: Neden OS PFS den farklıdır ve ORR farklı değildir? Olası açıklamalar Müteakip tedavi basamaklarındaki farklar (2./3. basamak) Tedavi rejiminin dağılımı 2./3. basamak etkinlikte farklılıklar Standart kriterlerin (yanıt oranı ve PFS) kapsamına girmeyen 1. basamakta ortaya çıkan reel fark ör., zamanlama,yanıtın derinliği Anti-EGFR tedavi ile tümör biyolojisinde meydana gelen değişimler Duyarlılaşırma/duyarsızlaştırma sonraki tedavi basamaklarında Tedavinin biyolojik etkileri: direnç mekanizması

16 Sağkalım göstergeleri olarak zamanlama ve elde edilen cevap uzunluğunun araştırılması Erken objektif tümör cevabı (EOTR) 1 Erken tümör küçülmesi (ETS) 2,3 DpR 4 Tümör büyümesine kadar geçen zaman(ttg) 5 Önceden tanımlanmış bir zamanda elde edilen herhangi bir objektif cevap (tam cevap veya parsiyel cevap) Başlangıç ile 8. haftada karşılaştırılan tümör en uzun çapları toplamında elde edilen en az % 20 küçülme. Başlangıç ile karşılaştırıldığında tümörün en küçük boyutuna ulaştığı noktada elde edilmiş tümör küçülme yüzdesi. Tümör en küçük boyutuna ulaşana kadar geçen süre 1.Sommeijer DW, et al. ASCO 2013 (Abstract No. 3520); 2. Piessevaux H, et al. J Clin Oncol 2013;31: ; 3. Ye L-C, et al. ASCO 2013 (Abstract No. 3610); 4. Mansmann UR, et al. ASCO 2013 (Abstract No. 3630); 5. Claret L, et al. J Clin Oncol 2013;31:

17 % alive % alive % alive ARCAD meta-analizi: EOTR 1. basamak mkrk tedavisinde PFS ve OS için prediktif. ARCAD veritabanından elde edilen en son veriler: 1. basamak mkrk tedavisini araştıran 15 Randomize Faz III çalışmadan her hastaya ait ayrı ayrı verinin değerlendirildiği Meta-analiz. (11,987 hasta değerlendirilmiş) 6, 8, veya 12. haftalarda EOTR elde edilen hastalarda elde edilemeyenler ile karşılaştırıldığında anlamlı uzun medyan sağkalım. EOTR, OS ve PFS in güçlü ve bağımsız bir belirtecidir. EOTR status at 6 weeks EOTR status at 8 weeks EOTR 0 EOTR 1 mos (ay) mpfs (ay) EOTR 0 EOTR 1 mos (ay) mpfs (ay) EOTR status at 12 weeks EOTR 0 EOTR 1 mos (mo) mpfs (mo) EOTR 0 EOTR EOTR 0 EOTR Months from randomization Months from randomization Months from randomization EOTR 0 EOTR 1 Sommeijer DW, et al. ASCO 2013 (Abstract No. 3520)

18 DpR ve sağkalım ilişkisinin kavramsal tanımı Ölümcül Tümör yükü OS Tümör küçülmesi yok ise Başlangıç Tümör Yükü PFS PFS Tümör küçülmesi var ise PFS Tedavi de geçem süre Mansmann UR, et al. ASCO GI 2013 (Abstract no. 427)

19 Kemoterapiye Cevap ve Progresyonsuz Sağkalım X ve Y aynı hastalık mı? X 6 cm Parsiyel cevap 3 cm %30 büyüme Progresif Hastalık 4 cm Y 6 cm Parsiyel Cevap %30 Progresif Hastalık zaman büyüme 1 cm 1,3 cm

20 FIRE-3: Neden OS PFS den farklıdır ve ORR farklı değildir? Olası açıklamalar Müteakip tedavi basamaklarındaki farklar (2./3. basamak) Tedavi rejiminin dağılımı 2./3. basamak etkinlikte farklılıklar Standart kriterlerin (yanıt oranı ve PFS) kapsamına girmeyen 1. basamakta ortaya çıkan reel fark ör., zamanlama,yanıtın derinliği Anti-EGFR tedavi ile tümör biyolojisinde meydana gelen değişimler Duyarlılaştırma/duyarsızlaştırma; sonraki tedavi basamaklarında Tedavinin biyolojik etkileri: direnç mekanizması

21 anti-egfr kullanııldıktan sonra anti-vegf kullanımına duyarlılık artışı elde edilebileceğini gösteren bazı yayınlar mevcut Çalışmalarda; Artmış VEGF expresyonunun, anti-egfr direnci ile ilşkili olduğu Anti-EGFR kullanım sonrası tedaviye direnç gelişimi ile VEGF düzey artışı ve dolayısıyla Anti-VEGF kullanımına duyarlılık artışı

22 PEAK: panitumumab + mfolfox6 ile bevasizumab + mfolfox6 nın bire bir karşılaştırması 1 3 Randomize, çok merkezli, Faz II tahmin çalışması Tedavi edilmemiş (rezekte edilemeyen) wt KRAS mkrk N=285 R Panitumumab 6mg/kg + mfolfox6 her 2 haftada bir (n=142) Bevasizumab 5mg/kg + mfolfox6 her 2 haftada bir (n=143) Birincil sonlanım noktası İkincil sonlanım noktaları PFS OS, ORR, rezeksiyon oranı ve güvenlilik mfolfox6: modifiye FOLFOX6 1. Schwartzberg LS, et al. ASCO GI 2013 (Abstract No. 446) 2. Schwartzberg LS, et al. ASCO 2013 (Abstract No. 3631) 3. Karthaus M, et al. ECC 2013 (Abstract No. 2262)

23 olaysız oranı, % PEAK Çalışması : Faz 2 karşılaştırma wt KRAS (ekson 2) 1,2 Sağ kalan oranı% PFS HR=0.84 (%95 GA: ) p= ay Olaylar: %70 Olaylar: %76 Pani + mfolfox6 (n=142) Bev + mfolfox6 Pani + mfolfox6 Bev + mfolfox6 (n=143*) ORR, % (%95 GA) 58 (50 67) 54 (45 62) Medyan PFS, ay (%95 GA) 10.9 ( ) 10.1 ( ) Medyan OS, ay (%95 GA) 34.2 (26.6 NR) 24.3 ( ) OS HR=0.62 (%95 GA: ) p= ay Olaylar:%37 Olaylar: %55 44 *ORR analizine en az bir ölçülebilir lezyonu olan hastalar dahil edilmiştir; ORR için n=142 değerlendirmeler modifiye RECIST 1.0 uyarınca araştırmacı incelemesine dayalıdır NR, erişilmedi 1. Schwartzberg LS, et al. ASCO 2013 (Abstract No. 3631) 2. Karthaus M, et al. ECC 2013 (Abstract No. 2262)

24 1. Basamak tedavi seçenekleri 1. basamak mkrk RAS wt (%50) RAS mut (%50) 1.KT+Anti-VEGF 1.KT+Anti-EGFR 2.KT+/-Anti-VEGF 2.KT+Anti-VEGF 3.Regorafenib/Diğer 3.Regorafenib/Diğer

25 Anti-EGFR tedaviler aynı mı?

26 Panitumumab ve cetuximab: Yapısal farklar Cetuximab 1,2 Panitumumab 3 Kimerik IgG1 mak EGFR yi hedefler İnsan IgG2 mak EGFR yi hedefler Fare İnsan Fare Kimerik IgG1 İnsan IgG2 1. Martinelli E, et al. Clin Exp Immunol 2009;158:1 9; 2. Ross JS, et al. Am J Clin Pathol 2003;119: ; 3. Yang XD, et al. Crit Rev Oncol Hematol 2001;38:17 23

27 Panitumumab ve cetuximab: Etki Mekanizması Cetuximab 1 3 Panitumumab 3,4 EGFR yi hedefler: EGF nin ve diğer ligandların reseptörüne bağlanmasını yarışmalı olarak inhibe eder ve EGFR sinyal iletimini durdurur. IgG1-özel sitotoksik mekanizmalar, ADCC ve CDC nin de etkinlikte katkısı olduğu bilinmekte IgG2 mak: ADCC ve CDC mekanizması bulunmamakta ADCC, antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity; CDC, complement-dependent cytotoxicity 1. Martinelli E, et al. Clin Exp Immunol 2009;158:1 9; 2. Goldstein NI, et al. Clin Cancer Res 1995;1: ; 3. Patel D, et al. Hum Antibodies 2010;19:89 99; 4. Yang XD, et al. Crit Rev Oncol Hematol 2001;38:17 23

28 Antikor Karakteri ve Etki Mekanizması EGFR ye bağlanarak direkt etki gösteren kısım ADCC ve CDC etkisi ile tümör üzerine indirekt etki gösteren kısım ADCC: Antibody Dependent Cell Mediated Cytotoxicity CDC: Complement-dependent cytotoxicity ADCP: Antibody dependent cellular phagocytosis

29 Antikor Bağımlı Sitotoksisite (ADCC) Nedir ve Neden Önemlidir? ADCC etkisinde, antikorun EGFR ye bağlanmayan parçası immün sistemde etkili hücreleri (NK, makrofaj) aktive eder ve bağlandığı kanser hücresinin immün hücreler tarafından yok edilmesine aracılık eder.

30

31 mcrc 1. Basamak tedavisinde Anti-EGFR ler ile yapılmış klinik çalışmalar Panitumumab

32 PRIME: mkrk nin 1. basamak tedavisinde yalnız FOLFOX4 a karşı Panitumumab + FOLFOX4 Açık etiketli, randomize, çok merkezli Faz III Tedavi edilmemiş mkrk li, ECOG PS 0 2 olan hastalar n=1183 R n=593 n=590 Panitumumab + FOLFOX4 FOLFOX4 Birincil sonlanım noktası Progresyonsuz sağkalım (PFS) İkincil sonlanım noktası Genel sağkalım(os) Douillard J-Y, et al. J Clin Oncol 2010;28: Douillard J-Y, et al. ASCO 2011 (Abstract No. 3510) Douillard J-Y, et al. ASCO 2013 (Abstract No. 3620) Douillard J-Y, et al. N Engl J Med 2013;369:

33 Tahmini OS Tahmini OS PRIME: wt RAS ve wt KRAS da (ekson 2) OS wt KRAS (ekson 2) wt RAS* ay 23.8 ay ay 25.8 ay HR 0.83 (%95 GA: ) p= HR=0.77 (%95 GA: ) p= ay Panitumumab + FOLFOX (n=325) FOLFOX4 (n=331) ay Panitumumab + FOLFOX (n=259) FOLFOX4 (n=253) *KRAS ekson 2, 3, 4 ve NRAS ekson 2, 3, 4 da Wild tip Oliner KS, et al. ASCO 2013 (Abstract No. 3511) Douillard J-Y, et al. N Engl J Med 2013;369:

34 mcrc 1. Basamak tedavisinde Anti-EGFR ler ile yapılmış klinik çalışmalar Cetuximab

35 OS estimate CRYSTAL:CETUXIMAB + FOLFIRI kombinasyonu RR, PFS ve OS yi istatistiki anlamlı olarak arttırır(kras wt) Response rate (%) PFS estimate OS PFS CETUXIMAB FOLFIRI (n=350) FOLFIRI (n=316) HR=0.796 p= Zaman (ay) HR=0.696 p= Zaman (ay) Ölüm riskinde % 20 RR FOLFIRI (n=350) p< Cetuximab + FOLFIRI (n=316) Progresyon riskinde % 30 Yanıt Oranında % 17 Van Cutsem E, et al. ASCO 2010 (Abstract no. 3570); Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2011;29:

36 Response rate (%) OS estimate PFS estimate OPUS:CETUXIMAB + FOLFOX4 kombinasyonu RR ve PFS i istatistiki anlamlı olarak arttırır(kras wt) OS PFS CETUXIMAB + FOLFOX4 (n=82) FOLFOX4 (n=97) HR=0.855 p= Zaman (ay) Ölüm riskinde % 15 RR FOLFOX4 (n=97) p= HR=0.567 p= Zaman (ay) 57 Cetuximab + FOLFOX4 (n=82) Progresyon riskinde % 43 Yanıt Oranında % 23 Bokemeyer C, et al. Ann Oncol 2011;22: ; Bokemeyer C, et al. ASCO GI 2010 (Abstract No. 428)

37 COIN/OPUS Birleşik Analiz: 1. Basamak (KRAS wt) hastalarda Erbitux + Oxaliplatin + 5 FU kombinasyonu: PFS Birleşik (pooled) analiz sonucuna göre Erbitux ın infüzyonel rejimler ile oxaliplatin kombinasyonunun PFS i istatistiki anlamlı iyileştirdiği gösterilmiştir. Çalışma PFS Hazard Ratio (%95 GA) Birleştirilmiş analiz: Random etkiler modeli (n=423) 0,69 (0,52 0,92) COIN (mfolfox grubu) (n=244) 0,77 (0,59 1,01) OPUS (n=179) 0,57 (0,38 0,86) 0,5 1,0 2,0 KT + Cetuximab ile yarar KT ile yarar Hazard ratios for PFS in COIN (mfolfox group) and OPUS studies: KRAS wt populations Taïeb J, et al. ASCO 2012 (Abstract No. 3574)

38 Opus RAS Analiz Sonuçları 2 Kat ORR farkı OPUS RAS durumu Erbitux + FOLFOX4 FOLFOX4 6 aylık PFS farkı Odds ratio (OR)/ hazard ratio (HR) (95% CI) p değeri (log rank) RAS wt, n ORR, % (95% CI) 61.1 ( ) 30.4 ( ) OR 3.46 ( ) Medyan PFS, ay (95% CI) 12.0 (7.7 NE) 5.8 ( ) HR 0.43 ( ) Medyan OS, ay (95% CI) 20.7 ( ) 17.8 ( ) HR 0.83 ( ) RAS mt*, n HR azalması ORR, % (95% CI) 36.2 ( ) 48.7 ( ) OR 0.61 ( ) Medyan PFS, ay (95% CI) 5.6 ( ) 7.8 ( ) HR 1.59 ( ) Medyan OS, ay (95% CI) 13.4 ( ) 17.8 ( ) HR 1.35 ( ) *RAS mt = KRAS exon 2, 3, 4 or NRAS exon 2, 3, 4 bölgelerinden birinde mutasyon olan KRAS wt (exon 2): ORR (57.3% vs 34.0%, odds ratio 2.55, p=0.002) PFS (8.3 vs 7.2 months, HR 0.57, p=0.006) OS:(22.8 vs 18.5 months, HR 0.86, p=0.385). 2

39 Probability of PFS APEC Çalışması:Cetuximab+FOLFOX ile cetuximab+ FOLFIRI benzer etkinlik düzeyleri göstermektedir * Parametre Cetuximab + FOLFOX Cetuximab + FOLFIRI Cevap oranı(%) Odds oranı (95% CI) 1.32 ( ) R0 rezeksiyon oranu (%) PFS *OS datası henüz immatür HR= 1.08 ( ) Cetuximab + FOLFOX Cetuximab + FOLFIRI Yaşanan Olay n/n (%) 119/188 (63) 58/101 (57) Ay Medyan (ay) 95% CI Cheng A-L, et al. WCGC 2013 (Abstract No PD-0028)

40 OS (%) CECOG: 1. basamak tedavi olarak OS de cetuximab + FOLFOX6 veya cetuximab + FOLFIRI arasında fark bulunmamıştır. ( [ITT]: KRAS wt mkrk olan tüm hastalar) OS 100 Cetuximab + FOLFOX6 (n=77) Cetuximab + FOLFIRI (n=74) HR 0.98 (95% CI ) p= Ay ITT: Not selected by KRAS status Patients were treated with cetuximab + chemotherapy for 6 months, then cetuximab until progressive disease Ocvirk J, et al. World J Gastroenterol 2010;16:

41 CELIM: 1. basamak mkrk tedavisi olarak OS de cetuximab+ FOLFOX6 ile cetuximab + FOLFIRI arasında fark bulunmamıştır (KRAS wt [exon 2], KC e limite hastalık[lld]) Probability of survival Probability of survival PFS HR 1.13 (95% CI ) p=ns Cetuximab + FOLFOX6 Cetuximab + FOLFIRI OS HR 0.86 (95% CI ) p=ns Ay Ay Folprecht G, et al. ASCO 2013 (Abstract No. 3538)

42 1 2 ESMO konsensus 2012 / Grup 1 3 hastalar için 1. basamak tedavi önerileri KRAS wt FOLFIRI + Cetuximab FOLFOX + Cetuximab FOLFOX + pan FOLFIRI/XELIRI + bev FOLFOX/XELOX + bev FOLFOXIRI FOLFOX/XELOX or FOLFIRI/XELIRI IRIS FOLFIRI + Cetuximab FOLFOX + pan FOLFOX/XELOX + bev FOLFIRI/XELIRI + bev FOLFOXIRI FOLFOX+Cetuximab FOLFOX/XELOX or FOLFIRI/XELIRI IRIS (+) ++(+) ++(+) (+) +(+) +(+) + + KRAS mt FOLFOX/XELOX + bev FOLFOXIRI FOLFIRI/XELIRI + bev FOLFOX/XELOX FOLFIRI/XELIRI IRIS FOLFOX/XELOX + bev FOLFOXIRI/XELIRI + bev FOLFOX/XELOX FOLFIRI/XELIRI FOLFOXIRI IRIS (+) ++(+) (+) FU/capecitabine +/- bev FOLFIRI/XELIRI or XELOX/FOLFOX IRIS Cetuximab/pan (mono) Watchful waiting/triplets (+/ bev/cet/pan) * Seçilmiş Hastalar (+) +* 5-FU/capecitabine +/- bev XELOX/FOLFOX FOLFIRI/XELIRI IRIS Watchful waiting/triplets +/ bev * Schmoll H-J, et al. Ann Oncol 2012;23:

43 Anti-EGFR Tedavi Güvenlilik

44 Anti-EGFR sınıfı ajanların 1. Basamak tedavide oksaliplatin ile kullanımında gözlemlenen yan etkiler Grad 3/4 (%) ERBITUX + FOLFIRI n=317 CRYSTAL OPUS PRIME FOLFIRI n=350 Cet + FOLFOX4 n=82 FOLFOX4 n=97 Pani + FOLFOX4 n=322 FOLFOX4 Tüm AE Nötropeni Diyare Yorgunluk Deri Reak.lar (tümü) n= < Panitumumab ile daha fazla şiddetli cilt reaksiyonu beklenebilir. (Erbitux ile %15, Vectibix ile % 34 şiddetli cilt reaksiyonu; KÜB bilgisi) Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2011;29: ; Bokemeyer C, et al. Ann Oncol 2011;22: ; Douillard J-Y, et al. J Clin Oncol 2010;28:

45 İnfüzyon reaksiyonları (şiddetli) Klinik çalışmalarda Grad 3/4 infüzyon reaksiyonları ile sık karşılaşılmamaktadır. Grad 3/4 ERBITUX + FOLFIRI n=317 FOLFIRI n=350 ERBITUX + FOLFOX n=82 FOLFOX n=97 Panitumumab + FOLFOX n=322 FOLFOX n=327 IRR (%) <1 0 Panitumumab ile premedikasyon gerekmemekte.

46 Özetle RAS wild tip olan hastalarda 1. basamak tedaviye Anti-EGFR tedavi ile başlamak klinik olarak anlamlı düzeyde sağkalım elde edilmesi ile ilişkilidir. Anti-EGFR tedaviler aynı sınıfta bulunmalarına rağmen yapısal olarak ve klinik çalışmalar kapsamında farklılıklar gösterdiklerinden 1. basamak tedavi kararında bu farklılıklarının dikkate alınması önem arz eder.

47 Teşekkür Ederim...