Otosklerozda Otoimmünite ve Týbbi Tedavi

Transkript

1 OTOSKOP 2001; 1:37-44 DERLEME Otosklerozda Otoimmünite ve Týbbi Tedavi Uz.Dr. Tamer ERDEM Ydr.Doç.Dr. Murat Cem MÝMAN Prof.Dr. Semih ÖNCEL ÖZET Otoskleroz günümüzde nedeni kesin olarak bilinmeyen hastalýklar içinde yer almaktadýr. Böylece, yapýlan cerrahi tedaviler nedeni deðil sonucu düzeltmeye yönelik tedaviler olmaktadýr. Medikal tedaviler de hastalýðýn doðal seyrindeki bazý aþamalarda hastalýðý durdurmayý amaçlamaktadýr. Otosklerozun otoimmün bir hastalýk olduðuna dair kanýtlar artmaktadýr ve diðer otoimmün hastalýklardaki tedavi modalitelerinin ileride otosklerozun tedavisinde yeni seçenekler olarak karþýmýza çýkabileceði düþünülmektedir. KBB Anabilim Dalý, Ýnönü Üniversitesi Týp Fakültesi, MALATYA Anahtar Kelimeler Otoskleroz Otoimmünite Sodyum florür Medikal tedavi Key Words Otosclerosis Autoimmunity Sodium fluorid Medical therapy Autoimmunity and Medical Therapy in Otosclerosis Otosclerosis has an unidentified etiology so far. Consequently, surgical therapies pursue a goal to correct the result, but not the reason. Similarly, medical therapies also do not cure the reason, but they are used to stop the progression of the disease. Proofs are increasing that the otosclerosis is an autoimmune disease, and treatment modalities using in autoimmune therapy may be applicated to otosclerosis in the future. G R Günümüzde radikal tedavisi hala keþfedilememiþ olan otosklerozun etyolojisindeki karanlýk noktalarýn teker teker gün ýþýðýna çýkarýlmasý tedavide yeni umutlar doðurmaktadýr. Özellikle otosklerozun otoimmün bir hastalýk olduðuna dair kanýtlar artmaktadýr ve diðer otoimmün hastalýklardaki tedavi modalitelerinin ileride otosklerozun tedavisinde yeni seçenekler olarak karþýmýza çýkabileceði düþünülmektedir. Otoimmünite ve Histolojik Bulgular Otoskleroz primer olarak otik kapsülde bir veya birden fazla anormal kemik foküsü ile kendini gösteren temporal kemik hastalýðýdýr. Bu foküsler kiþide semptom yaratmayabilir, daha sýklýkla iletim tipi veya mikst tip ve daha az olarak da sensörinöral tipte iþitme kaybýna ve vestibuler semptomlara neden olabilmektedir. Embriyoner hayatýn 4. haftasýnda; "otik vezikül" mezenkimal dokuyla çevrilerek otik kapsül oluþturulur; 8. haftada bu mezenkimden kartilajinöz iskelet geliþir ve 16. haftada enkondral kemikleþme baþlar. Bu kemikleþme merkezleri, otik kapsülün 14 ayrý odaðýndan yayýlýr. Otosklerozlularda komplet kemikleþme meydana gelmez, kýkýrdak kalýntýlarý bulunur. 1 Bu odaklara karþý geliþen immün olaylar sonucu, birinci (otospongiotik) fazdaki iç kulak hücreleri düzeyinde enzimatik yýkýlým meydana gelerek kohlear otosklerozda görülen bulgular ortaya çýkar. Ýkinci (otosklerotik) fazda ise immatür kemiðin matürite kazanmasý sonucunda stapes fiksasyonuna baðlý bulgular meydana gelmektedir. Enkondral kemikleþme klasiktir. Otosklerotik foküste iki faz ayýrdedilir. Erken (spongiotik) fazda normal kemiðin yerini yüksek vaskülarizasyonlu, düþük dansiteli, yumuþak spongiöz yapýda kemik dokusu almaktadýr. Yeni oluþan bu Makalenin geli tarihi: Yay na kabul tarihi:

2 ERDEM T, MÝMAN MC, ÖNCEL S. kemikte az sayýdaki kollajen lifler içinde bol yapýsal madde vardýr. Geç (sklerotik) fazda ise, yeni kemik rezorbe edilip yerini kollajen liflerden zengin, yapýsal elemanlardan fakir yeni kemik dokusu alýr. Litik fazý takiben niþte sekonder pseudohaversian faz sonucu geliþen yeni kemik, stapes fiksasyonuna ve dolayýsýyla iletim tipi iþitme kaybýna neden olmaktadýr. Genellikle her bir foküste spongiotik ve sklerotik alanlar mozaik tarzýnda irregüler biçimde bulunmaktadýr. Genel olarak aktivite seviyesi temporal kemikteki pek çok foküste aynýdýr. Ancak karþý temporal kemik ile arasýnda aktivasyon farký vardýr. Hastalarýn %70'inde herediter bozukluk saptamak mümkündür. Olgularýn, %50-60'ýnda aile anamnezi vardýr. Kalýtýmsal olgularda, kalýtým paterni "otozomal dominant"týr. Ancak inkomplet (%25-40 oranýnda) penetrans göstermektedir. Her iki ebeveyninde otoskleroz görülen çocuklarýn %50'sinde; bir ebeveyninde otoskleroz görülen çocuklarýn %25'inde hastalýk ortaya çýkar. 2 Herhangi bir kromozomal marker yoktur. Ancak bazý çalýþmalarda HLA-A9, HLA- 11 ve HLA-B13 sýklýðýnda artýþ saptanmýþtýr. 3 Kalan %30 olgu sporadiktir. Son zamanlarda otosklerozun otoimmün bir hastalýk olduðuna dair pek çok kanýt saptanmýþtýr. Bu konu baþarýlý týbbi tedavi umudunu doðurmaktadýr. Otosklerozlu hastalarda Tip l, ll, lll, Vl, lx, Xl kollajenlerine karþý antikorlar saptanmýþtýr. 4-6 Ancak Tip l, lll, Vl ve Xl. kollajenlere karþý geliþen antikorlarýn saðlýklý kontrol gruplarýndan istatistiksel olarak anlamlý olmadýðý bulunmuþtur. 4,5 Ýstatistiksel olarak anlamlý farklýlýklar Tip ll ve lx. kollajenlere karþý geliþen antikorlarda saptanmýþtýr. 4,5 Tip ll ve lx. kollajenler iç kulakta bulunan kartilaj kollajenleridir. Tip ll kollajen iç kulakta yaygýn olarak bulunmaktadýr. Tip lx kollajen ise sadece labirentin ve tektoriyal membranda bulunmaktadýr. 6 Bu bulgular otik kapsüldeki kartilaj kalýntýlarýna karþý vücudun immun yanýt verdiðini kanýtlamaktadýr. Bu otoantikorlar destek dokularýn destrüksiyonuna yol açmaktadýr. Otik kapsüldeki kollajen antijeni-otoantikor immun depozitleri, komplemanýn klasik yoldan aktivasyonuna ve immun hücrelerin (makrofaj, T ve B lenfositlerinin) migrasyonuna neden olmaktadýr. Lenfositlerin saldýðý sitokinler ise osteosit fonksiyonlarýný modüle eder, histiositlerin migrasyonu ve hidrolitik enzim salýnýmýný saðlayarak otosklerozdaki patolojik lezyonlarýn oluþumuna neden olur. 5 Ayrýca T-killer hücreler immun depozitleri içeren hücrelere direkt sitotoksik etki gösterir. Ayrýca artan östrojen, histiositlerin lizozomal aktivitesine ve hücre dýþýna litik enzimlerin salýnýmýna neden olmaktadýr. 5 Týbbi Tedavi Günümüzde otosklerozun týbbi tedavisinde, baþta sodyum florür olmak üzere çeþitli ilaçlar kullanýlmaktadýr (Tablo 1). A-Sodyum Florür (NaF) Günümüzde, otosklerozun týbbi tedavisi dendiðinde akla sodyum florür (NaF) gelmektedir. NaF 1964 yýlýndan beri 'den fazla otosklerozlu olguda kullanýlmýþtýr. Farmakolojik Özellikleri: Baþlangýçta alýnan NaF'ün yarýsý 24 saatte idrarla atýlýr. Sabit ve düzenli kan konsantrasyonlarý ilacýn aylarca, hatta yýllarca kullanýmý sonrasýnda geliþmektedir. 8 Yapýlan araþtýrmalarda NaF'ün likid preparatlarýnýn ve jelatinli kapsüllerinin en iyi absorbe edilen þekilleri olduðu saptanmýþtýr. Fakat bu formlarýn kullanýmýyla gastrik rahatsýzlýklar ortaya çýkabilmektedir. Enterik kaplý NaF þekli ise gastrik rahatsýzlýk insidansýný azaltmakla birlikte, absorbsiyonu düzensiz ve daha kötüdür. NaF, bir tampon madde özelliði gösteren kalsiyum karbonat ile birlikte kullanýlýrsa, absorbsiyon tek baþýna NaF'den kýsmen daha az olmasýna raðmen, uniform ve tatmin edici düzeydedir. Kalsiyum karbonat NaF'ün gastrik yan etkilerini de oldukça azaltmaktadýr. Ayrýca kalsiyum karbonat ve D vitamini NaF'ün TABLO 1. Otoskleroz tedavisinde kullanýlan medikal ajanlar A- Sodyum Florür B- Bifosfonatlar 1- Pamidronate (Aminohydroxypropylidene bisphosphonate) 2- Clodronate (Diclormethilene bisphosphonate) 3- Etidronate (Disodium etidronate) 4- Risedronate (2-3 Pyrindyl hydroxyethilidene) C- Flavanoidler Ýpriflavon (7 Ýsopropoxy-isoflavone) D- Ýndometasin E- Kortikosteroidler 38

3 OTOSKLEROZDA OTOÝMMÜNÝTE VE TIBBÝ TEDAVÝ kemiklerden kalsiyum salýnýmýný azaltmasýna baðlý geliþebilecek sekonder hiperparatiroidizmi önlemektedir. Ýþte bu özellikler göz önüne alýnarak üretilen Florical 8.3 mg NaF ve 364 mg kalsiyum karbonat içermektedir. Günde üç kez yemeklerle alýnan 2 kapsül (3x2) otoskleroz için optimum doz olan 50 mg'a yakýn bir miktarý karþýlamaktadýr. Osteoporoz çalýþmalarýnda NaF'ün optimal dozu 60 mg/gün olarak saptanmýþtýr. Bu dozda maksimum kalsifiyan etki saðlanmaktadýr. 8 NaF'ün optimal dozu minimal letal dozun %1'i kadardýr, (MLD 50:5000 mg). Bu da göstermektedir ki ilacýn geniþ bir güvenlik marjý vardýr. Ýlaç, FDA (Food and Drug Adminisration) onayý almamýþtýr ve muhtemelen de almayacaktýr. Çünkü bu ucuz ve basit kimyasal madde, hiçbir ilaç firmasýný FDA onayý için 1-15 milyon dolar harcamaya itmemektedir. 22 Etki Mekanizmasý: NaF'ün etki mekanizmasýný anlamak için normal kiþilerin ve otosklerozlu hastalarýn iç kulaklarýndaki enzimatik düzene göz atmak gerekmektedir. Yapýlan çalýþmalarda normal kiþilerin perilenflerinde tripsinantitripsin konsantrasyonlarýnda bir dengenin bulunduðu saptanmýþtýr. Kohlear tutulum gösteren otosklerozlu hastalarda ise bu dengenin triptik aktivite lehine kaydýðý belirlenmiþtir Otospongiotik hastalarda perilenfte, özellikle alfa-1 antitripsin deðerleri düþük olmakta, böylece dengenin tripsin lehine bozulmasý ile artan tripsin tüylü hücrelere zarar vermektedir. 1980'de Causse ve arkadaþlarý olguluk karþýlaþtýrmalý çalýþmalarýnda perilenfte alfa-2 makroglobulinin, alfa-1 antitripsin ile sinerjik etki gösterdiðini saptamýþlardýr. Otosklerozda perilenfatik sývýda tripsin-alfa-1 antitripsin dengesi bozulumu dýþýnda diðer enzimlerde de artýþ saptanmýþtýr: Kollajenaz, alfakimotripsin, asid fosfataz, ribonükleaz, laktat dehidrogenaz, katepsin-b. 14 Kollajenaz ve alfakimotripsinin benzer etki yaptýklarý bulunmuþtur. Aktif otospongiotik fazda kohlear tutulum gösteren hastalarda nörosensoriyel iþitme kaybý ile mikroanatomik korelasyon kurulmuþtur. 8,15 Kohlear otosklerozlu hastalarda spiral ligament hyalinizasyonu ve stria vaskülaris atrofisi saptanmýþtýr. Kohlear otosklerozda NaF'ün en önemli mekanizmasý hidrolitik enzimlerin nötralizasyonu þeklindedir. NaF en önemli etkisini aktif otospongiotik foküs ve iç kulak sývýlarýnda gösterir. Etkileriyle ilgili pek çok invivo ve invitro çalýþmalar yapýlmýþtýr. Ýn vitro çalýþmalarda 0.5 mg NaF'ün 1 mg tripsin'i inhibe ettiði gözlenmiþtir. 8,13 NaF ayný zamanda alfa-1 antitripsin ve alfa-2 makroglobulin gibi proteaz inhibitörlerinin de miktarýný azaltmaktadýr. Tüm bu baskýlamalar otospongiotik proçesin stabilizasyonunu saðlamaktadýr. Yeni oluþan kemikte hidroksiapatit kristalindeki hidroksi radikalinin yerini florür almaktadýr. Oluþan fluorapatit, hidroksiapatitten daha dirençli ve daha kaliteli bir kemik dokusu oluþturmaktadýr. NaF'ün Klinik Etkinliði ve Dozu: Progresif kohlear tutulum otosklerozlu hastalarýn %75'inde görülmektedir. Bu tüylü hücrelerin enzimatik yýkýlýmý, kokleer kemik dokunun tutulumuna baðlý ligament distorsiyonu, stria vaskülaris atrofisi ve spiral ligament hyalinizasyonu sonucu geliþmektedir yýlýnda Lincticum ve arkadaþlarý 16 NaF'ün otosklerozda kemiklerin matürasyonuna olan etkisini kýsa ömürlü Radyoaktif Stronsiyum (RAS) vererek göstermiþlerdir. Stapedektomi yapýlacak hastalarda RAS verilmiþtir. Çýkarýlan stapes tabanlarýndan histolojik olarak spongiotik fazda olduðu saptananlar düþük RAS tutulumu göstermiþlerdir. Daha sonra bu hastalarda NaF kullanýlmýþ ve bazýlarý da diðer kulaklarýndan stapedektomi operasyonuna gitmiþlerdir. Yapýlan RAS testlerinde opere edilen diðer kulaklarda yüksek oranda tutulum saptanmýþtýr. Causse ve Causse'un çalýþmalarýna 11 dahil olan kiþilik olgu grubundan elde edilen sonuçlar þöyledir. Hastalara 3-60 mg/gün NaF'ün kullanýlmýþ ve etkinliði araþtýrýlmýþtýr mg/gün NaF kullanýmý kokleer otosklerozda tatmin edici sonuçlar vermiþ (enzimatik inhibisyon) ancak stapedial fiksasyona etki etmemiþtir. Kohlear komponente, stapedial komponent de eklenmiþse 20 mg/gün NaF gerekmektedir. Çünkü burada hidrolitik enzim aktivitesi daha yüksektir. Ayný zamanda niþin yeniden yapýlanabilmesi için bu doza ihtiyaç vardýr. 60 mg/gün veya daha yüksek dozlarýn daha faydalý olduklarý saptanmamýþtýr. Çünkü baþta da bahsettiðimiz gibi NaF'ün doza baðlý çift etkisi vardýr. 60 mg 39

4 ERDEM T, MÝMAN MC, ÖNCEL S. NaF'ün psödohaversiyan yeniden yapýlanmaya ve sonuçta da daha sert ve frajil kemik formasyonuna yol açtýðý saptanmýþtýr. 8 Bu da stapedial fiksasyonu arttýrabilmektedir. 45 mg/gün NaF'ün kemik formasyonunu arttýrmadýðý ancak yeterli antienzimatik aktiviteyi saðladýðý bilinmektedir. Bu bilgiler ýþýðýnda pek çok klinisyen, eriþkin veya kokleer komponenti olan otosklerozlu hastalarda haftada 5 gün mg/gün NaF kullanmaktadýr. Ayný þekilde Shwartze bulgusu pozitif olan ve progresif kokleer otosklerozlu hastalarda preoperatif olarak 6-8 ay haftada 5 gün mg/gün NaF kullanýlmaktadýr ve preoperatif stabilizasyondan sonra operasyon gerçekleþtirilmektedir. Postoperatif dönemde yine ayný dozda 2 yýl tedavi devam etmektedir. Daha sonra otospongiotik doku inaktifleþene, yani 2-4 yýl süreyle kemik yolu eþiklerinde stabilizasyon saðlanana dek 15 mg/gün NaF tedavisine devam edilmektedir. Sonraki yýllarda NaF tedavisi 3-10 mg/gün olarak devam edebilir. 8,11 NaF'ün çocuklarda da kullanýmýna ait deneyimler vardýr Çocuklarda NaF 2 mg/gün dozunda kullanýlabilmektedir. Çünkü daha yüksek dozlar uzun kemiklerde prematür kalsifikasyona neden olarak büyümenin durmasýna yol açmaktadýr. Bu dozun büyümeyi etkilemediði saptanmýþtýr. Çocuklarda NaF'e yanýt hastalýðýn erken tanýsýyla çok daha iyi olmaktadýr. Genellikle stapes fiksasyonu engellenebilmekte ve bazen nörosensoriyel iþitme kaybýnda düzelmeler olabilmektedir. Zaten otosklerotik nörosenoriyel iþitme kaybýnýn tek düzeldiði yaþ grubu, çocukluk yaþ grubu olarak kabul edilmektedir. Eriþkinlerde sensorinöral iþitme kaybý daima irreversibldir. Çocuk ve genç eriþkinlerde koruyucu tedavi baþlama kriterleri; Carhart çentiði, "on-off etkisi" ve tekrarlanan odyometrik ölçümlerde kohlear tutulumun saptanmasýdýr. 8,11 Otosklerotik gebe kadýnlarda, plasental bariyerden geçebilmesi nedeniyle NaF haftada 5 gün 2 mg/gün þeklinde kullanýlabilmektedir. Bu doz gebelikte nörosensoriyel iþitme kaybý progresyonunun durdurulmasýnda ve stapes fiksasyonunun yavaþlatýlmasýnda tatminkar sonuçlar vermektedir NaF'ün otosklerozda kullaným amaçlarý: NaF sensorinöral iþitme kaybý (kohlear otoskleroz), progresif mikst tip iþitme kaybý, preoperatif stabilizasyon ve otoskleroza ait vestibuler semptomlar varlýðýnda yararlýdýr. Yapýlan çalýþmalarda mikst tip iþitme kayýplarýnda veya pür kohlear otosklerozda NaF'ün 6 ay-15 yýl arasýnda kohlear tutulumu durdurduðu saptanmýþtýr. Ancak bu sonuçlarý deðerlendirirken otospongiotik hastalýðýn enzim-antienzim dengesine baðlý olarak, spontane þekilde inaktif periyodlarla adým adým ilerlediði unutulmamalýdýr. Bunun için çalýþmalarda kontrol grubu ile 1-2 yýl izlem þarttýr. Çünkü otoskerozlularýn %25'i spontan nonprogresiftir. NaF'ün bazý olgularda stapedial fiksasyonu da engellediði bulunmuþtur. Ancak geliþmiþ olan fiksasyonu düzeltememektedir. 45 mg/gün NaF 1. fazdaki lizisi önler, böylece 2. fazdaki psödohaversian yeniden yapýlanmayý ve dolayýsýyla niþin fiksasyonunu engeller. 8 Yüksek dozdaki NaF stapedial fiksasyonu arttýrabilir. NaF'ün vestibuler semptomlar üzerinde etkisi tinnitustaki gibidir. Birkaç aylýk tedaviden sonra vestibuler semptomlarda azalma saptanýr. ENG ile yapýlan karþýlaþtýrmalý testlerde, vestibuler semptomlar gösteren otosklerozlu hastalarda görülen irritatif tip traseler %60-70 oranýnda düzelmiþtir. 8,11 NaF'ün sensorinöral iþitme kaybýndaki etkisini irdeleyen çalýþmalara kronolojik bir çerçeveden bakarsak, Shambaugh ve Causse 'deki çalýþmalarýnda NaF kullanan otosklerozlu 575 hastanýn sensorinöral iþitme kayýplarýnýn %80 oranýnda stabil kaldýðýný belirlemiþlerdir. Olgularýn, %3'ünde düzelme görülür, %17'sinde progresyon devam etmiþtir. NaF kullanmayan gruptaki 34 hastada nörosensoriyel iþitme kaybý 2/3 oranýnda ilerleme göstermiþtir. Cura ve arkadaþlarý olguluk serilerinde, verilen NaF dozunu 60 mg/gün olarak ayarlamýþlardýr. Ýzlem süreleri 4-12 ay arasýnda deðiþmiþtir. NaF kullanan 21 olguda nörosensoriyel iþitme kaybýnda %85 stabilizasyon, %3 düzelme, %12 progresyon saptanmýþtýr. NaF kullanmayan 10 hastanýn %60'ýnda iþitmede deðiþiklik olmamýþtýr. %20'sinde 3 frekansta 5 db, %20'sinde tüm frekanslarda 10 db'den fazla 40

5 OTOSKLEROZDA OTOÝMMÜNÝTE VE TIBBÝ TEDAVÝ kayýp saptanmýþtýr. Cura ve arkadaþlarý 17 stapedektomi materyallerini incelenerek, olgulara NaF endikasyonu konulmasýnda histopatolojik incelemenin yerini araþtýrmýþlardýr. Aktif lezyonu olan olgularda NaF kullanýlmasý önerilmiþtir. Bretlau ve arkadaþlarýnýn 'deki, 95 olguluk plasebo kontrollü, çift kör çalýþmasýnda kohlear otosklerozlu olgularýn %70'inde, günde 40 mg NaF ile stabilizasyon saptanmýþtýr. Olgularýn stapedektomi materyallerinde kalsiyum/fosfor oranýnýn, tedavi alanlarda istatistiksel olarak anlamlý farklar gösterdiði saptanmýþtýr. Forquer ve arkadaþlarý 12 otoskleroz tanýsý koyup 25 mg/gün NaF uygulayarak 6-12 ay izledikleri 192 olgudan, 94 olguluk kohlear otosklerozlu grupta %63, 98 olguluk stapedial otosklerozlu grupta ise %46 stabilizasyon saptamýþlardýr. Her iki grup da 101'er kiþiden oluþan 2 ayrý kontrol grubu ile karþýlaþtýrýlmýþtýr. Bretlau ve arkadaþlarý 19 plasebo kontrollü, çift kör çalýþmada 95 olguyu 2 yýl izlemiþlerdir. Sonuçta iþitme, tinnitus ve vertigo gibi subjektif þikayetlerde NaF ile plasebo gruplarý arasýnda istatistiksel anlamda fark bulunmamýþtýr. Objektif bulgularda plasebo kullanan hastalarýn 2 yýllýk izleminde tonal odyometride ve vokal odyometride, %25 oranýnda, istatistiksel anlamlýlýðý olan kötüleþme saptamýþlardýr. NaF kullanan hastalarda ise bu oran %7 olarak gerçekleþmiþtir. Colletti ve Fiorino 20 ise erken dönem otosklerozlu, tonal odyometri ve timpanometrileri olaðan, akustik reflekslerinde "on-off etkisi" pozitif olan ve yaþlarý 9-26 arasýnda, 128 hastanýn 193 kulaðýný incelemiþlerdir. 5 yýl süresince 6-16 mg/gün NaF kullanan olgular izlenmiþtir. Sadece nörosensoriyel iþitme kaybý deðil ayný zamanda stapedial fiksasyon da araþtýrýlmýþtýr. Akustik stapes reflekslerinin 3. yýlda stabilizasyonu NaF grubunda %80 düzeyinde olurken, plasebo grubunda %57 olarak gerçekleþmiþtir (p<0.05). Ýþitmede stabilite ise 5. yýl sonunda %91 iken, plasebo grubunda %80 olarak gerçekleþmiþtir. NaF kullananlarýn %8,5'inde ilaç kesiminden 3 yýl sonra stapedial fiksasyon progresyonu görülürken, bu oran plasebo grubunda %23,3 olarak saptanmýþtýr. Bretlau ve arkadaþlarý 21 tarafýndan 1981 yýlýnda STEM (Scanning Transmission Electron Microscopy) ve enerji daðýtýcý X-ýþýný element analizatörü ile, NaF tedavisi almýþ ve almamýþ 30 hastadan elde edilen stapedektomi materyalleri ile yapýlmýþ o- lan çalýþmada kalsiyum/fosfor oraný NaF alan hastalarda istatistiksel olarak yüksek bulunmuþtur. NaF'ün Yan Etkileri: 1984 yýlýna dek dünyada hastada kullanýlan NaF'ün kalýcý yan etkileri saptanmamýþtýr. 8 En sýk görülen (%15) yan etkisi gastrik rahatsýzlýktýr. Bu da kalsiyum karbonat ile tamponlanarak veya enterik kaplý kapsüller ile oldukça azaltýlabilmektedir. NaF kullanan hastada gastrik rahatsýzlýk geliþirse yakýnma geçene dek ilaç kesilmelidir. Rahatsýzlýk geçince hasta günde 1 kapsülü büyük bir öðün sonrasý alýr ve doz yavaþ yavaþ arttýrýlarak gastrik tolerans saðlanabilir. Ýkinci sýklýktaki (%3) yan etki ise artritik semptomlardýr ve ilacýn kesilmesi ile düzelmektedir. Ýlaca baðlý raþ nadirdir. Tipik kaþýntýlý, kýzarýk lezyonlar görülebilir. Ýlacýn kesilmesi ile hemen düzelir. Sadece bir hastada ilaca baðlý astma krizi görülmüþtür ve ilacýn býrakýlmasý gerekmiþtir. Florozis ileri bir yan etkidir. Alüminyum endüstrisinde çalýþanlarda ve yüksek doz NaF kullanan osteoporotiklerde görülebilmektedir. Bu hastalarda uzun kemikler sert ve sklerotiktir, buna baðlý olarak da kýrýlganlýk artmýþtýr. Causse ve arkadaþlarý kiþilik serilerinde bu yan etkiye hiç rastlamamýþlardýr. Bu çalýþmada Shambaugh'nun 1969'daki ilk denemelerinde yüksek doz verdiði 5 hastada fluorozise rastladýðý ve ilacýn kesiminden sonra 2 yýl sonra tamamen düzeldiði referans verilerek eklenmiþtir. Distosi (zor doðum) optimal dozda NaF kullanan otosklerotik gebelerin doðumunda görülmektedir. Ancak 2 mg/günlük dozda bu etki görülmemektedir. Letal doz 5 gramdýr. Santral sinir sistemi eksitasyonu veya depresyonu olur. Ölüm solunum felci ya da dolaþým þokundan olur. Kontrendikasyon: Nitrojen birikimi gösteren böbrek yetmezliðinde Naf kullaným kontrendikedir. 2,8,11,22 41

6 ERDEM T, MÝMAN MC, ÖNCEL S. B-Bifosfonatlar (Difosfonatlar) Farmakolojik Özellikler: Yapýsal olarak pirofosfat analoðudur. P-O-P grubu yerine P-C-P grubu vardýr. Bu grupta, Pamidronate (Aminohydroxypropylidene bisphosphonate), Clodronate (Diclormethilene bisphosphonate), Etidronate (Disodium etidronate) ve Risedronate (2-3 Pyrindyl hydroxyethilidene) bulunur. Bu gruptaki ilaçlarda karbon iskeletleri uzatýlarak veya yan zincirler eklenerek etkinlik arttýrýlýp, yan etki insidansý düþürülebilmektedir. Risedronate da 3. kuþak bifosfonatlardan olup etkinliði ve tolerabilitesi arttýrýlmýþtýr. Etki Mekanizmalarý: Bifosfonatlarýn baþlýca etkileri, kemiklerde hem yapýmý, hem de yýkýmý inhibe etme þeklindedir. Osteoblastik ve osteoklastik aktiviteyi azaltýr. Bu etkileri hücresel boyutta incelersek, laktik asid üretimini azaltýr, lizozomal enzim inhibisyonu yapar, osteoklast morfolojisi ve mobilitesini etkiler, prostaglandin sentezini baskýlar, kemik ve kýkýrdak kollajeninin sentezini arttýrýr. 23 Pamidronate ve Clodronate invitro osteoklast viabilitesini azaltýrken, Etidronate kemiðe baðlanarak osteoklastik rezorbsiyonu azaltýr. Endikasyonlarý: Pamidronate, Clodronate ve Etidronate klinik olarak günümüzde kullanýlmaktadýr ve kemik turn-over'inin yüksek olduðu Paget hastalýðýnda, kansere baðlý hiperkalsemilerde, osteoporozda, otosklerozda ve özellikle NaF intoleransý gösteren hastalarda kullanýlmasý önerilmektedir. 24 Klinik çalýþmalar 1 yýllýk Etidronate kullanýmý sonrasý nörosensoriyel iþitme kaybý ve stapedial fiksasyonda stabilizasyon olduðunu göstermiþtir. Ancak 5 yýllýk karþýlaþtýrmalý çalýþmalarda bu etkinliðin NaF kadar olmadýðý saptanmýþtýr. 24 Özellikle Shwartze bulgusunun pozitif olduðu genç hastalarda sürpriz derecede etkili olabileceði bildirilmektedir. Bu tür olgularda NaF tedavisinden önce 5-6 ay bifosfonat kullanýmýný önerenler de vardýr. 8 Yan Etkileri: Hipokalsemi, renal toksisite, kemik ve kýkýrdak mineralizasyonunun inhibisyonu gibi yan etkileri vardýr. 23 Etidronate Disodyum: Kalsiyum fosfat bileþiklerince emilerek kemik rezorbsiyonunu önlemektedir. Oral olarak alýnýr. %1-6'sý emilir, gerisi feçesle deðiþmeden atýlmaktadýr. 24 saat sonra %50'si idrarla atýlýrken kalan yarýsý da kemiðe yerleþmektedir. Yarýlanma ömrü 6 saat kadardýr. Absorbsiyonunun iyi olmasý için yemeklerden 2 saat önce veya sonra alýnmalýdýr. Kalsiyumlu gýdalarla alýnýrsa kalsiyuma afinitesinden dolayý emilimi bozulmaktadýr. Lando ve arkadaþlarý 25 progresif iþitme kaybý olan Paget hastalýklý iki hastaya kalsitonin ve Etidronate disodium vererek iþitme kaybýnda stabilizasyon saðlamýþlardýr. David ve arkadaþlarý 26 progresif iþitme kaybý olan 26 otosklerozlu olguda yaptýklarý çalýþmada hastalara 20mg/gün (1 ay tedavi+2 ay ara) Etidronate vemiþlerdir. Ayný zamanda plasebo kontrollü, progresif iþitme kayýplý otosklerozlu gruplar da oluþturulmuþtur. 2 yýl sonunda istatistiksel bir farklýlýk bulunmamakla beraber, hava yolu iletiminde 1000 ve 4000 Hz'de, kemik yolu iletiminde de 500, 1000 ve 2000 Hz'de iþitme eþiklerinde stabilizasyon eðilimi izlenmiþtir. Etidronate'ýn bulantý, diyare, yüksek dozlarda (20mg/gün ve 6 ay aralýksýz kullanýmda) osteoid mineralizasyonunda bozukluk gibi yan etkileri vardýr. Çocuk ve hamilelerde kullanýmýnda henüz güvenliði saptanmamýþtýr. Pamidronate Disodium (APD): Osteoklastik aktiviteyi inhibe ederken mineralizasyonu bozmayan bir bifosfonattýr (15mg/gün parenteral, 2 hafta sonra 150mg/gün peroral, toplam 3ay). Boumans ve arkadaþlarý 27 2 aktif stapedial otosklerozlu hastada APD kullanýlmýþlardýr, tedavi sýrasýnda ve sonrasýnda Schwartze belirtisinde ve odyometrik ölçümlerinde deðiþiklik olmamýþtýr. Ancak tedavi sonrasý birkaç hafta içinde her iki hastanýn her iki kulaðýnda ileri derecede iþitme kaybý saptanmýþtýr. Yapýlan yüksek doz steroid tedavisine de yanýt alýnamamýþtýr. Yazarlar bu þekilde bilateral progresif iþitme kaybýnýn otosklerozun normal seyrinde görülmediðini ve bunu APD'ye baðladýklarýný bildirmiþlerdir. Risedronate: Yeni kuþak bir bifosfonattýr. Etkiniliði fazla, yan etki insidansý düþüktür. Richardson ve arkadaþlarý 23 fetal ve neonatal fare kalvaryumlarýnda yaptýklarý araþtýrmalarda Risedronate'ýn kemikten parathormona baðlý kalsiyum serbestleþmesini inhibe ettiðini saptamýþlardýr. Düþük yan etki insidansýndan dolayý ileride nörosensoriyel iþitme kayýplý otosklerotik hastalarda kullanýlabileceði belirtilmiþtir. 42

7 OTOSKLEROZDA OTOÝMMÜNÝTE VE TIBBÝ TEDAVÝ C- Flavanoidler Flavonoidler etkisini c-amp fosfodiesterazý inhibe ederek, hücre içi c-amp düzeyini arttýrmakta göstermektedir. 28 Sziklai ve arkadaþlarý 28 ipriflavon'un (7 Ýsopropoxyisoflavone) otosklerozlu hastalarýn stapedektomi materyallerinden ve normal dýþ kulak yolu kemik örneklerinden elde edilen hücre kültürlerine olan etkisini araþtýrmýþlardýr. Sonuçta ipriflavonun doza baðýmlý olarak kemiklerde kollajen sentezini arttýrdýðý sonucuna varmýþlardýr. 50 mg ipriflavon, dýþ kulak yolu kemiðinde 6 kat, otosklerotik kemikte ise 9 kat kollajen sentezini arttýrmýþtýr. Yine Ribari ve Sziklai 29 ipriflavonun guinea-pig stapeslerinde de PG-E2'ye baðlý kollajen sentezinde etkili olduðunu bulmuþlardýr. Ribari ve Sziklai 30 ayrýca ipriflavonun otosklerozlu hastalarda tinnitusa etkisini araþtýran çift kör plasebo kontrollu çalýþma yapmýþlardýr. 16 hastadan 9 na ipriflavon, 7 olguya ise plasebo verilmiþtir. Tedavi preoperatif olarak baþlayýp, postoperatif 6. aya kadar sürdürülmüþtür. Sonuçta otörler ipriflavonun otoskleroza baðlý tinnitusu baskýlamada yararlý olduðunu ancak daha ileri çalýþmalara gerek duyulduðuna inandýklarýný belirtmiþlerdir. D- Ýndometasin Analjezik, antipiretik ve antienflamatuar özellikler gösteren bir ilaçtýr. 50 mg Ýndometasin, 600 mg salisilik asite eþdeðerdir. Etki Mekanizmalarý: Prostaglandin sentez inhibisyonu (siklooksijenaz enzimini inhibe ederek) ve c-amp fosfodiesteraz inhibisyonu yoluyla etkili olur. Bu iki mekanizma ile antienflamatuar etki gösterirken ayný zamanda lökosit ve makrofajlarýn lizozomal membran stabilizasyonu saðlanmaktadýr. Dozaj, peroral 25 mg 3x1, rektal 100 mg 1x1 þeklindedir. Otosklerozda Ýndometasin Kullanýmý: Yoo ve arkadaþlarýnýn 31,32 otosklerotik hastalarda otik kapsüldeki Tip-II kollajene karþý geliþmiþ otoantikorlarý (Anti Tip-II Kollajen Antikorlarý) saptamalarý ve farelerde Tip-II kollajen immunizasyonu ile otoskleroza benzer lezyonlarý oluþturmasý, otosklerozda otoimmunite ve dolayýsýyla enflamasyonun temel olgu olduðunu düþündürmüþtür. Bu nedenle, antienflamatuar ajanlar deneysel de olsa otosklerozda kullanýlmaya baþlanmýþtýr. Huang ve arkadaþlarýnýn yýlýnda yaptýklarý bir çalýþmada, Tip-II kollajen ile immunize ettikleri farelerde indometasin ve kalsitoninin etkinliðini araþtýrmýþlardýr. Tip-II kollajene karþý geliþen antikorlar kemotaktik aktivite ile ortama makrofaj ve fibroblastlarý çekmektedir. Ayný zamanda makrofajlar osteoklast benzeri multinükleer hücreler oluþturmaktadýr. Çalýþmalar hem indometasin, hem de kalsitoninin kemik yýkýmýný inhibe ettiðini ancak indometasinin daha etkili olduðunu göstermiþtir. Ýndometasin makrofaj ve fibroblast hücre kültürlerinde kollajenaz üretimini durdurmaktadýr. Siklooksijenazý inhibe eden indometasin böylece prostaglandin sentezini engellemektedir. Özellikle PG-E2'nin osteoklastik kemik rezobsiyonunu uyardýðýný bilmekteyiz. Adachi ve arkadaþlarý yýlýnda yaptýklarý çalýþmada ister sistemik (Paget Hastalýðý, hiperparatiroidi gibi), isterse lokalize (otoskleroz, kronik otitis media gibi) kemik rezorbsiyonuna yol açan hastalýklarda mekanizmalar ne kadar farklý olursa olsun son ortak yolun araþidonik asid metabolizma yollarýndan biri olan siklooksijenaz yoluyla gerçekleþen PG sentezinden geçtiðini saptamýþlardýr. Ayný kiþiler indometasini; sistemik kemik rezorbsiyonu yapan hastalýklara nazaran lokalize rezobsiyona yol açan hastalýklarda daha etkili bulmuþlardýr. Yan etki olarak %10 olguda GÝS tahriþine (bulantý, kusma, diyare, ülser, gastrit) neden olmaktadýr. Oral 100 mg uygulanan hastalarýn %50'sinde frontal baþaðrýsý yapar. Santral sinir sistemi eksitasyonu, konvülsiyon ve epileptiklerde nöbetlerin baþlamasýna neden olur. Böbrek kan akýmýný düþürür. Bu nedenle su, tuz retansiyonu, kan üre ve kreatinin deðerlerinde geçici artýþlara neden olabilir. Çocuklarda kullanýmý halinde enfeksiyona doðal yanýtý bozar. Çocuk ani ölümleri bildirilmiþtir. Nadiren kemik iliðini etkiler ve agranulositoza neden olur. Gebelik, epilepsi, emzirme, Parkinson Hastalýðý, aktif gastrointestinal lezyon, affektivite bozukluklarýnda kullanýlmamaktadýr. E- Kortikosteroidler Otospongiotik ani iþitme kayýplarýnda kullanýlýr. 43

8 ERDEM T, MÝMAN MC, ÖNCEL S. Önerilen form ise hidrokortizon hemisüksinat infüzyonudur. 8 Sonuç: Bugünkü bilgilerimiz ýþýðýnda gelecekte otosklerozun týbbi tedavisi antijen eliminasyonu, antikor yanýtýnýn manipulasyonu, dolaþýmdaki immun komplekslerin temizlenmesi, enzimatik destrüksiyona yol açan kompleman aktivasyonunu uyaran inflamatuar mediatörlerin inhibisyonu þeklinde olacaktýr. Yazýþma Adresi: Dr. Tamer ERDEM Ýnönü Üniversitesi Týp Fakültesi, KBB Anabilim Dalý, 44300, MALATYA Tel : (Dahili 46 19) Faks : tamerdem@turk.net.tr 1. Linthicum FH Jr. Histopathology of otosclerosis. Otolaryngol Clin North Am 1993;26: Donaldson JA, Snyder JM. Otosclerosis, in Cummings CW et al. (ed): Otolaryngology-Head and Neck Surgery (ed 2), Missouri, Mosby-Year Book, Inc, 1993, pp: Singhal SK, Mann SB, Datta U et al. Genetic ceorrlation in otosclerosis. Am J Otolaryngol 1999;20: Bujia J, Sittinger M, Arnold B et al. Cartilage-spesific autoimmunity in otosclerosis. HNO 1993;41: (German). 5. Bujia J, Alsalameh S, Jerez R et al. Antibodies to the minor cartilage collagen type lx in otosclerosis. Am J Otol 1994;15: Joliat T, Seyer J, Bernstein J et al. Antibodies against a 30 kilodalton cochlear protein and type II and IX collagens in the serum of patients with inner ear disease. Ann Otol Rhinol Laryngol 1992;101: Shanks J, Shelton C. Basic principles and clinical applications of tympanometry. Otolaryngol Clin North Am 1991;24: Causse JR,Causse JB, Uriel J et al. Sodium fluoride therapy. Am J Otol 1993;14: Shambaugh GE Jr, Causse J. Ten years experience with fluoride in otosclerotic (otospongiotic) patients. Ann Otol Rhinol Laryngol 1974;83: Cura O, Günhan Ö, Uruk M. Otoskleroz ve sodium fluoride. Ege Üniv Týp Fak Dergisi 1976;15: Causse JR, Causse JB. Clinical studies on fluoride in otospongiosis. Am J Otol 1985;6: Forquer BD, Linthicum FH, Bennett C. Sodium fluoride: effectiveness of treatment for cochlear otosclerosis. Am J Otol 1986;7: Causse JR, Uriel J, Berges J et al. The enzymatic mechanism of the otospongiotic disease and NaF action on the enzymatic balance. Am J Otol 1982;3: Ribari O, Sziklai I, Kiss JG, Sohar I. Catepsin-B activity in otosclerosis. Arch Otolaryngol 1983;238: Parany C, Linthicum FH Jr. Otosclerosis: relationship of spiral ligament hyalinization to sensorineural hearing loss. Laryngoscope 1983;93: Linthicum FH Jr, House HP, Althaus SR. The effect of sodium fluoride on otosclerotic activity as determined by strontium-85 Ann Otol Rhinol Laryngol 1973;82: KAYNAKLAR 17. Cura O, Günhan Ö, Palandöken M ve ark. Sodyum fluorid endikasyonlarýnda stapedektomi sýrasýnda çýkarýlan taban parçalarýnýn histopatolojik incelenmesinin önemi. Ege Üniv Týp Fak Dergisi 1984;23: Bretlau P, Causse JR, Causse JB et al. Otospongiosis and sodium fluoride. A blind experimental and clinical evaluation of the effect of sodium fluoride treatment in patients with otospongiosis. Ann Otol Rhinol Laryngol 1985;94: Bretlau P, Salomon G, Jonhnsen NJ. Otospongiosis and sodium fluoride. A clinical double-blind, placebo-controlled study on sodium fluoride treatment in otospongiosis. Am J Otol 1989;10: Colleti V, Fiorino F. Effect of Sodium Fluoride on early stage of otosclerosis. Am J Otol 1991;12: Bretlau P, Hansen HJ, Causse J, Causse JB. Otospongiosis: Morphologic and microchemical investigation after NaF-treatment. Otolaryngol Head Neck Surg 1981;89: Shambaugh GE Jr. How and when to prescribe sodium fluoride. Am J Otol 1989;10: Richardson AC, Tinling SP, Chole RA. Risedronate activity in the fetal and neonatal mouse. Otolaryngol Head Neck Surg 1993;109: Kayaalp SO. Kalsiyotropik ilaçlar: Rasyonel tedavi yönünden týbbi farmakoloji (5.basým). Ankara, Feryal Matbaacýlýk, 1990 pp: Lando M, Hoover M, Finerman G. Stabilisation of hearing loss in Paget's Disease with kalsitonin and etidronate. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1988;114: Kennedy DW, Hoffer ME, Holliday M. The effects of etidronate disodium on progressive hearing loss from otosclerosis. Otolaryngol Head Neck Surg 1993;109: Boumans J, Poublon L. The detrimental effect of APD in otospongiosis. Eur Arch Otorhinolaryngol 1991;248: Sziklai I, Ribari O. The effect of flavone treatment on human otosclerotic ossicle organ cultures. Arch Otorhinolaryngol 1985;242: Ribari O, Sziklai I. Effect of flavonoid on PGE2-induced alterations in percentage collagen syntesis in ossicle organ cultures. Acta Otolaryngol 1987;103: Ribari O, Komora V, Sziklai I. Double blind-study on effectiveness of biflavonoid in the in the control of tinnitus in otosclerosis. Acta Chir Hung ;33: