VE TANISI. Dr Lale Olcay

Transkript

1 MİYELODİSPLASTİK SENDROMUN YENİ YNİSINIFLAMASI VE TANISI Dr Lale Olcay

2

3

4 Miyelodisplastik Sendromların (MDS) Fransız-Amerikan-İngiliz (FAB) Sınıflaması Morfolojik Tip Periferik Kan Kemik iliği MDS tanısı % Refrakter anemi < %1 blast <%5 blast (RA) <%15 ringed sideroblast Refrakter anemi ve ring < %1 blast <%5 blast sideroblast >%15 ring sideroblast (RARS) Refrakter anemi ve blast fazlası (RAEB) <%5 blast %5-19 blast Refrakter anemi ve transformasyon gösteren blast fazlası (RAEB-t) > %5 blast veya Auer rod varlığı %20-29 blast veya Auer rod varlığı Kronik miyelomonositik lösemi (KMML) <%5 blast >1x10 9 /L monosit < %20 blast (Nishino HT, Chang CC. Arch Pathol Lab Med 2005; 129: )

5 Miyelodisplastik Sendromların Dünya Sağlık Örgütü (WHO) Sınıflaması (2001) (Nishino HT, Chang CC. Arch Pathol Lab Med 2005; 129: ) MDS Alt grubu Periferik Kan Kemik İliği FAB Alt grubu RA Anemi *Sadece eritroid RA Blast yok/nadir displazi *<%5 blast *<%15 ring sideroblast RARS Anemi *Sadece eritroid RARS Blast yok displazi *<%5 blast MDS + (del)(5q) *>%15 ring sideroblast *Hipolobule nukleuslu megakaryosit sayısı normal-artmış *<%5 blast *Auer rodu yok *sadece (del)5q Refrakter sitopeni ve *Sitopeni (>2 *>%10 displazi (>2 RA çok serili displazi (RCMD) seride) *Blast yok/nadir *Auer rodu yok *Monosit sayısı<1000/mm 3 miyeloid hücre dizisinde) *<%5 blast *Auer rodu yok *<%15 ring sideroblast RCMD ve ring *Sitopeni (>2 *>%10 displazi (>2 RARS sideroblast (RCMD-RS) seride) *Blast yok/nadir *Auer rodu yok *Monosit sayısı<1000/mm 3 miyeloid hücre dizisinde) *<%5 blast *Auer rodu yok *>%15 ring sideroblast RAEB-1 *Sitopeni *Tek veya birden fazla RAEB *<%5 blast *Auer rodu yok *Monosit sayısı <1000/mm3 seride displazi *Blast %5-9 *Auer rodu yok RAEB-2 *Anemi *<%5 blast *Trombosit sayısı normalartmış MDSsınıflandırılamayan *Sitopeni *Blast %5-19 *Auer rodu var/yok *Monosit sayısı<1000/mm 3 *Sitopeni *Blast yok/nadir *Auer rodu yok *Tek veya birden fazla seride displazi *Blast %10-19 *Auer rodu var/yok *Tek seride displazi *<%5 blast *Auer rodu yok RA RAEB *Tek serili displazinin en az 6 aydır var olması ve başka bir nedenin bulunmamış olması gerekmektedir.

6 Refrakter Anemi (WHO) *Anemi belirti ve bulguları ön plandadır. Periferik kanda: *Eritrositler, N/N, N/M, nadiren hipokromiktir. Anizopoikilositoz +/. * Sadece eritroid seride displazi vardır. *Blast Blast, periferik yaymada nadiren görülür (<%1). *Nötrofil ve trombositler normaldir.

7 Kemik İliği *Eritroid öncüller: Normal veya belirgin artmış *Diseritropoiesis: i i i Hafif ağır ğ arasında *Ring sideroblastlar: +/ (<eritroid id öncüllerin % 15 i). *Granülositik ve megakaryositik seri: Normal (% 10 undan daha azını tutan minimal i displazi i görülebilir). *Auer rodu: Yok *Blast<%5. *Kemik iliği biyopsisi: i i Genellikle eritroid id serideki hiperplaziye bağlı olarak hipersellüler, nadiren hiposellüler

8 *Eğer, bir olgu, refrakter anemi kriterlerine uyuyorsa, fk fakat megakaryositleri i hipolobüler ise ve 5q delesyonu saptanmışsa, var olan bozukluk 5q sendromu olarak adlandırılır. d l * Refrakter anemi tanısı, ancak eritroid seriyi tutan diğer anormalliklerin (ilaç, toksinler, viral hastalıklar, immünolojik bozukluklar, kongenital anomaliler, vitamin eksiklikleri, paroksismal nokturnal hemoglobinüri) bulunmadığı gösterildikten sonra konulmalıdır. **

9

10 Çok serili displazi ile birlikte olan refrakter sitopeni (RCMD) *FAB grubu tarafından tarif edilen RA de RAde displastik bozuklukların, sadece eritroid seriye ait olması, ancak bazı gözlemcilerin, MDS de, hematopoietik kök hücreyi tuttuğu ğ için, tek serili displazinin olmadığını öne sürmeleri nedeni ile WHO sınıflaması RCMD isimli yeni bir alt grup tanımlamıştır. *En az iki seride sitopeni vardır. *Blast artışı yok. *Auer rodu yok. *En az iki hematopoietik seri hücresinin % 10 veya daha fazlasında displastik bulgular var. *Halka sideroblast (ringed sideroblast) ların tüm eritroid hücrelere oranı <% 15

11 Halka sideroblast ile birlikte olan refrakter anemi (RARS) *Refrakter anemi *Kemik iliğindeki halka sideroblastı > %15 *Prognoz farklılığı l ğ gösteren öt iki farklı alt grubu vardır: 1) Birisi, yaşam süresi uzun olup (3 EFS: %77),akut lösemiye dönüşmeyen, yalnız eritroid seride dishematopoiesis görülen (İdiopatik saf sideroblastik anemi) 2) Daha yüksek riskli (higher grade) olan grup (3 EFS: %56), granülositer ve/veya megakaryositer seride de displazi bulunan grup. Anormal karyotip yüksek (%17 ye %56). Akut lösemiye dönüşüm %11. Bu grup, daha sonra RCMD RS RS grubuna dahil edilmiş.

12 Patogenez *mtdna mutasyonları sonucunda mitokondrial enerji yapımı bozulur. *Seçici olarak mitokondri demir metabolizması bozulur; solunum zincirinin diğer fonksiyonlarında bozulmaz (lökositler ve megakaryositler etkilenmez) (saf sideroblastik anemi, RARS) *mt DNA daki daha büyük ük mutasyon ise, solunum zincirini i i i ve tüm hematopoietik hücre dizilerinde hayati hücre fonksiyonlarını etkiler. Çok serili displazi ortaya çıkar (RAMD RS) (Germing U, Gattermann N, Aivado M, Hildebrandt B, Aul C. Two types of acquired idiopathic sideroblastic anaemia (AISA): a time tested t t distinction. Br J Haematol 2000;108:724 8)

13 Blast artışı ile birlikte olan refrakter anemi (RAEB) *RAEB (FAB): Blast oranı, periferik yaymada y < %5, Kemik iliğinde: %5 20 En az iki hematopoietik seride sitopeni ve displazi i olan hastaların tamamını kapsamaktadır. kt *Ancak kemik iliğindeki blast oranı %10 20 arasında olan Ancak, kemik iliğindeki blast oranı %10 20 arasında olan RAEB hastalarında prognoz, kemik iliğindeki blast oranı %5 10 arasında olanlardakinden daha kötü (yaşam süresinin daha kısa ve akut lösemiye dönüşüm sıklığının daha yüksek).

14 Bu nedenle, WHO, RAEB i de iki alt gruba ayırmıştır: RAEB 1: Periferik yaymadaki blast oranı %5 in altında, kemik iliğindeki blast oranı ise %5 9 arasında olup, Auer rod bulunmayanlar, RAEB 2: Periferik yaymadaki blast oranı %5 19 arasında, kemik iliğindeki blast oranı ise%10 19 arasında olanlar. Veya bu ölçütleri taşımasalar bile, blastlarında Auer rod taşıyanlar da RAEB 2 olarak değerlendirilirler.

15

16 Transformasyonda RAEB (RAEB t), FAB sınıflamasına göre şu ölçütleri içermektedir: Kemik iliğindeki dkblast oranı %20 30 arasındadır. dd Periferik yaymadaki blast oranı %5 30 arasındadır. Blastlarda l Auer rod vardır. Yaşam süresi verileri, kemik iliğindeki blast oranı %20 30 arasında olanlarla l l %30 un üzerinde olanlarda l benzer olduğundan, WHO sınıflaması, akut lösemi için kemik kiliği eşik blast oranını %20 olarak değerlendirmektedir. Bu nedenle WHO sınıflamasında RAEB t kaldırılmıştır. l

17 Sınıflandırılamayan MDS (MDS U) *Bazı olgular, herhangi bir MDS grubuna uyan hematolojik, morfolojik veya sitogenetik özelliklere sahip değildir. ğ *Bu olgular, tek başına ş trombositopeni veya nötropeni şeklinde ortaya çıkabilirler. *Periferik yayma ve kemik iliğinde blast artışı yoktur. *Displazi tek bir seri (ilgili hücre serisinde veya diğeri) ğ ile sınırlıdır. *(Bu olgular, FAB sınıflamasına göre, RA sınıfına dahil edilirdi).

18 ** *Trombositopeni ve nötropeni yapan diğer nedenlerin, (immünolojik/veya ilaca bağlı ğ nedenler, vitamin B12, folik asid eksikliği ve PNH) bulunmadığının gösterilmiş olması gereklidir. *Anemi veya trombositopeni + tek serili displazisi olmayan kemik iliğindeki blast sayısı<%5 olan ancak sadece sitogenetik anormalliklerin varlığına dayanarak tanı konulan MDS olguları da, yeterli morfolojik şartlar sağlanamamışsa ğ ş bu gruba dahil edilebilirler (Steensma DP, DeWald GW, Hodnefield JM ve ark. Clonal cytogenetic abnormalities in bone marrow specimens without clear morphologic evidence of dysplasia: a form fruste of myelodysplasia? Leuk Res 2003;27: ). Belirtildiği gibi, FAB ile WHO sınıflamaları arasındaki temel farklar a RA,,RAEB, B,RAEB T ve CMML dedir.

19 *** FAB da olup WHO sınıflamasında bulunmayan *Kemik iliğinde blast oranı >%20 (RAEB t) *Kemik iliğindeki blast oranı<%20 olsa bile, AML sitogenetiği olanlar l [t(8;21), t(15;17), inv(16), t(16;16)] *CMML in WHO kriterlerine sahip olanlar *Trombosit sayısı> /mm3 olanlar Bain B, Leukemia Diagnosis, 2003, 159 Nishino HT, Chang CC. Arch Pathol Lab Med 2005; 129: WHO da olup FAB da olmayan *RAEB 1 RAEB 1, RAEB 2 *RCMD *RCMD RS *Sınıflandırılamayan MDS *5q ile assosiye MDS

20 Tk Tekrarlayan özgün sitogenetik ik anormalliklerle ilişkili ş olan miyelodisplastik sendromlar Morfoloji ile sitogenetik ilişkinin ş olduğu MDS olguları 1) del(5q) ve 2) del(17)

21

22 5q sendromu *Tek başına 5q delesyonu ve RA görülür. öülü *Anemi, genellikle makrositiktir, *Trombosit sayısı normal veya artmış olabilir. *Periferik kan veya kemik iliğindeki blast oranı < %5. *Megakaryositler, genellikle artmış ş olup, sıklıkla nukleusları hipolobuledir. *Değişik derecelerde diseritropoiesis vardır. *5q sendromu, en çok orta yaşlı hanımlarda görülür. *Genellikle prognozu iyidir. *Sitogenetik değişim (evolution) AML veya yüksekgradeli MDS e değişimin ğ ş habercisidir.

23

24 5q sendromu *Ancak, 5q dışında sitogenetik anormalliklere sahip olanlar l veya kemik iliğinde veya periferik kanında %5 in üzerinde blast görülenler, 5q sendromu grubuna gubu adahil edilmemelidirler. e e d e

25 *del(17)de ) de *psödo Pelger Huet anomalisi olan veya içinde küçük vakuoller bulunan nötrofiller görülür. *TP53 mutasyonu ile ilişkilidir ve prognozu iyi değildir. del (12p) ve del(20q) eritroid ve megakaryositik anomalilerle birliktedir. Ancak, bunların, özgün olarak klinik, morfolojik ve sitogenetik ilişkilerin belirlenmesine yetecek kadar veri bulunmamaktadır.

26

27 Pediatrik MDS/miyeloproliferatif hastalıklar I. Miyelodisplastik/miyeloproliferatif hastalık *Juvenil miyelomonositik lösemi (JMML) *Kronik miyelomonositik lösemi (KMML) (sekonder) *BCR ABL negatif kronik miyeloid lösemi (Atipik KML, Ph KML) II. Down sendromu (miyeloid) hastalığığ *Geçici anormal miyelopoiesis (TAM) *DS nda miyeloid lösemi III. Miyelodisplastik sendrom (MDS) *Refrakter sitopeni (RC) (PK blast<%2 ve Kİ blast<%5) *Blast artışlı refrakter anemi (RAEB) (PK blast: %2 19; Kİ nde blast: %5 19) *Transformasyon gösteren RAEB (RAEB t) y g ( ) (PK veya Kİ nde blast: % 20 29) Hasle H, Niemeyer CM, Chessells JM et al. A pediatric approach to the WHO classification of myelodysplastic and myeloproliferative diseases. Leukemia 2003;17:

28 Miyelodisplastik/miyeloproliferatif Hastalıklar *Klinik ve hematolojik olarak, MDS ve miyeloproliferatif hastalık özelliklerinin ikisini birden gösterir. *RARS + trombositoz un bu gruba dahil edilmesi? *Akselere fazda KML dahil değil. *Kemik iliği, genellikle hipersellülerdir; *Eşlik eden sitopeni ve SİTOSİS (örneğin anemi ve granülosit artışı) ile birlikte efektif ve inefektif hematopoiesis vardır. *Her üç alt grupta da trombositopeni görülebilir. *Nötrofiller artmış ş ve displastik olabilirler. *Splenomegali ve hepatomegali +/.

29

30 Kronik miyelomonositik lösemi (KMML) *Hastalık heterojen bulgularla karşımıza çıkabilir. *Bazı olgular, beyaz küre yüksekliği ve splenomegali gibi miyeloproliferatif hastalığı telkin eden bulgularla (FAB, miyeloproliferatif KMML), başvururken, bazı olgularda sitopeni, belirgin displazi saptanır, fakat organomegali yoktur (FAB a göre miyelodisplastik KMML )

31 WHO nun KMML Tanımlaması Periferde inatçı monositoz (>1x10 9 /L) (genellikle 2 5x10 9 /L arasındadır ve 80x10 9 /L i aşabilir). Philadelphia l kromozomu yokluğu, ğ veya BCR/ABL füzyon geni yokluğu Kemik iliği ve periferik kanda blast sayısının %20 nin altında olması (Blast= miyeloblastlar, monoblast, promonosit). Bir veya daha fazla hemopoietik seride displazi. Displazi yoksa veya minimal ise, KMML tanısı, aşağıdaki şartlar sağlanmışsa gene de konulabilir: kemik iliği hücrelerinde edinsel ve klonal sitogenetik anormallik, veya en az üç ay sürmüş olup, başka bir nedene bağlanamamış olan inatçı monositoz (Greenberg PL, CoxC, LeBeau M et al. International survival score for evaluating prognosis in MDS. Blood 1997; 89: ).

32 WHO tarafından, iki KMML sınıfı tarif edilmiştir: i i 1)KMML 1: Kandaki blast ve promonositler < %5 ve kemik iliğindekiler <%10 dur. 2)KMML 2: a) Kandaki blast ve promonosit %5 19 dur. b) Kemik iliğindeki blast ve promonositler il %10 19 dur. c) Blastlarda Auer cismi varlığı (a ve b ölçütleri bulunsa da, bulunmasa da). Eğer ğ eozinofili varsa, bu, isimlendirmeye eklenmelidir. Eozinofili ile birlikte olan KMML olguları, t(5;12) sonucu gelişen TEL/PDGFBRecepto füzyon geni ile ilişkili olabilirler.

33 KMML nin ağırlıklı ğ olarak miyelodisplastik biçimi: *Genellikle sitopeni vardır: nötropeni, trombositopeni veya anemi. *Monositlerde, genellikle displazi vardır (granülleşme ş ve/veya nükleer anormallikler), *Bir veya daha fazla hemapoietik seride minimal displazi görülebilir (diğer ğ MDS tiplerinde görülen nötrofil nukleusunda hipolobülasyon ve/veya granülasyon anormallikleri, ve diseritropoiesis).

34 KMML nin ağırlıklı olarak miyeloproliferatif tipinde *Displazi daha azdır *Tek morfolojik bulgu monositoz olabilir. *KMML deki anemi, normositik veya makrositik olabilir. *Periferik kanda, büyük, atipik trombositler görülebilirler.

35 Miyelodisplastik KMML olgularının %25 i, proliferatif tip KMML e dönüşebilir (Başlangıçta beyaz küre sayısı düşük veya normal iken, daha sonra lökositoz ve organomegali gelişebilir).

36 Kemik iliği: *Kemik iliği: Hipersellülerdir; ancak normosellüler ve nadiren hiposellüler olabilir. *Monosit proliferasyonunun derecesi değişkendir. *Biyopsilerde, hücreler, odaklar halinde bulunur ve çoğalır (blast ve promonosit odakları). Bunlar, CD68(KP 1, PGM 1), lizozim, alfa naftil asetat esteraz ve alfa naftil bütürat esteraz boyaları ile belirgin hale getirilebilir.

37

38 Atipik KML (akml) *Hem miyeloproliferatif, hem de miyelodisplastik hastalığın morfolojik bulguları vardır. *Kan ve kemik kiliğindeki blast oranı %20 yi geçmez; genellikle %5 in altındadır. Klasik KML e benzeyen yönleri: Olgun olan ve olmayan nötrofillerle birlikte olan nötrofili, Klasik KML e benzemeyen yönleri: *KML nin kronik fazında nötrofillerde displazi bulunmaz iken akml denötrofillerde d değişik ik derecelerde d displazi i görülür. *Hem megakaryosit trombosit serisinde hem de eritroid serisinde displazi görülebilir. Genellikle, anemi ve trombositopeni vardır. *Tipik KML nin tersine bazofil yüzdesi normal veya hafif yüksektir.

39 *Sitogenetik veya moleküler olarak Philadelphia kromozomu veya ABL/BCR füzyon geni bulunmamalıdır. *akml nin +8, +13, del(20q), i(17q) ve del(12p) ile özgün bir ilişkisi yoktur. *akml nin klinik seyri hızlı ve kötüdür. *akml, genellikle e e yaşlı erişkinlerde ş edegörülen ve çok nadir olan bir hastalıktır. *Kullanışlı bir terim olmamasına rağmen, yerine daha uygun bir terim bulunamadığı için, hala bu tanım kullanılmaktadır.

40

41 Juvenil miyelomonositik lösemi (JMML) Juvenil kronik miyelomonositik lösemi, lösemi, monozomi 7 sendromu olarak adlandırılan sendrom, WHO ya göre, JMML sınıfına alınmıştır. *Bebeklik ve erken çocukluk döneminde görülür (median yaş 2.0), *Primer olarak granülosit ve monositlerde proliferasyon görülür. *Erkeklerde kl daha sıktır. Brunning RD. Morphologic classifications of myelodysplastic syndromes: French American British (FAB) and World Health Organization (WHO). In: Greenberg PL (ed). Myelodysplastic Syndromes Clinical and Biological Advances. Cambridge University Pres, Cambridge, 2006, p

42 JMML ile Assosiye Olan Durumlar *Nörofibromatosis tip 1 (NF 1) bulunan hastalarda JMML görülme sıklığı, ğ NF 1 görülmeyenlere göre kat daha fazladır. JMML görülen çocukların % ünün klinik olarak NF 1 tanısı vardır. *Noonan Sendromu olan hastalarda, JMMLbenzeri tablo görülür (bazılarında tedavisiz düzelir; bazılarında ise agresif seyirlidir. *Noonan Sendromu olan hastaların %50 sinde PTPN11 mutasyonu vardır.

43 JMML de Kromozomal Anormallikler *Philadelphiap kromozomu: Yok *Monozomi 7: %25 *Diğer ğ anomaliler: %10 *Normal karyotip: %65 Monozomi 7 olanlarda: l Beyaz küre, normal karyotip olanlara göre daha düşük, Hb F normal veya hafif yüksek

44 NF1, KRAS, NRAS veya PTPN11 mutasyonları, JMML hastalarının %75 inde görülür. NRAS ve KRAS daki onkojenik mutasyon sonucunda, RAS/mitojenle aktive edilmiş ş protein kinaz ara yolu patolojik biçimde inaktive olur. (Bunun sonucunda GM CSF hipersensitivitesi gelişir). *Kalan %25 inde henüz tanımlanmamış olan gen bozukluklarının görev yaptığı düşünülmektedir (Niemeyer CM, Kratz CP. Paediatric myelodysplastic syndromes ( y, y y p y and juvenile myelomonocytic leukemia: molecular classification and treatment options. Br J Haematol 2008;140: ).

45 WHO nun juvenil miyelomonositik lösemi için tanı kriterleri 1)Kan ve kemik iliğinde blast < %20 2)Kan monosit sayısı > 1x10 9 /L 3)t(9;22) veya BCR/ABL füzyon geni yok veya aşağıdakilerden en az ikisinin varlığı: a) Hb F, yaşa göre yüksek b) Lökosit sayısı>10 x 10 9 /L c) Kanda olgun olmayan granülositler d) Klonal kromozom anomalisi (monozomi 7 dahil). e) Miyeloid öncüllerin GM CSF e in vitro hipersensitivitesi

46

47 JMML için Tanı Ölçütleri Telkin eden klinik bulgular Hepatosplenemegali p Lenfadenopati Solukluk Cilt döküntüsü Laboratuvar Ölçütleri *Ph kromozomu veya (üçü de bulunmalı) bcr abl yeni düzenlemesi yok Hasle H, Niemeyer CM, Chessells JM et al. A pediatric approach to the WHO classification of myelodysplastic and myeloproliferative diseases. Leukemia 2003;17 *PK daki monosit sayısı>1x10 9 /L *Kİ ndeki blast sayısı<%20 Tam tanı için gerekli ölçütler (en az ikisi var olmalı) * Hb F yaşa göre yüksek *Periferik yaymada miyeloid öncüller *BK>10 x 10 9 /L *Klonal anormallik *Miyeloid öncüllerde GM CSF hipersensitivitesi Hasle H, Niemeyer CM, Chessells JM et al. A pediatric approach to the WHO classification of myelodysplastic and myeloproliferative diseases. Leukemia 2003;17:

48 Bunun yanında, tanı için yardımcı olabilecek olan diğer özellikler: *poliklonal hipergamaglobulinemi, *serum lizozim artışı JMML nin klinik ik ve laboratuvar bulguları l ile taklit edebilecek enfeksiyonların bulunmadığının kesin olarak gösterilmesi gerekmektedir (Epstein Barr, sitomegalovirüs, human herpes virüs 6, histoplazma, mikobakterium, toksoplazma gibi).

49 JMML de Belirti ve Fizik İnceleme Bulguları *Solukluk, k *Ateş, *Enfeksiyon, *Öksürük, *Lenfadenopati, tonsillalarda l hiperplazi i *Belirgin splenomegali, *Orta dereceli hepatomegali ve *Deri döküntüsü (ekzamatöz/erithematöz makülopapül. Yüz, gövde, öd ellerde) *Karaciğer ve dalak, daha az sıklıkla deri, lenf nodları ve solunum sisteminde it i miyelomonositik/lösemik itik/lö ik infiltrasyon vardır. (Hasle H, Niemeyer CM, Chessells JM et al. A pediatric approach to the WHO classification of myelodysplastic and myeloproliferative diseases. Leukemia 2003;17: Niemeyer CM, Kratz CP. Paediatric myelodysplastic syndromes and juvenile myelomonocytic leukemia: molecular classification and treatment options. Br J Haematol 2008;140: Greenberg PL, CoxC, LeBeau M et al. International survival score for evaluating prognosis in MDS. Blood 1997; 89: ).

50 JMML de JMMLde Laboratuvar Bulguları Periferik Kan: *Lökositoz (Median lökosit sayısı x 10 9 /L dir; küçük bir grupta 100 x 10 9 /L nin üzerindedir). *Anemi, trombositopeni *Periferik yayma: Olgun olan ve olmayan nötrofiller, blastlar, promiyelositler, normoblastler ve nadiren immünoblastlar. Blast sayısı < % 5. Bazı monositlerin nükleer lobülasyonları anormaldir; nadiren olgun olmayan monositler. *Monositoz +, eozinofili +, bazofili +

51 JMML de Laboratuvarar Bulguları Kemik iliği: *Hipersellülerdir, nadiren hiposellülerdir. Hipersellülarite, esas olarak granülositik çoğalma nedeniyledir; bazı hastalarda eritroid hiperplazi de görülür. *Monositler, çekirdekli hücrelerin % 5 10 udur. *Blastlar <%20 (genellikle <%5). *Auer rod bulunmaz. *Displastik değişiklikler iklikl çok azdır.

52 JMML de PROGNOZ *JMML, genellikle kötü gidişli bir hastalıktır. HSCT yapılmayan hastalarda median yaşam süresi yaklaşık k 1 yıl. *Trombosit sayısı düşüklüğü, tanı yaşının >2 oluşu, Hb F yüksekliği kötü prognoz işareti *Ölüm nedeni: genellikle solunum yetmezliği *Noonan Sendromunda spontan düzelme olabilir. *Ancak, akut lösemiye dönüşümü nadirdir.

53

54 Down Sendromu (miyeloid) hastalığı 1) Geçici anormal miyelopoiesis (TAM) 2) DS unun miyeloid idlösemisi i *Geçici anormal miyelopoiesis, doğumda d görülür. *DS unun miyeloid lösemisi 1 yaş ve üzerinde saptanır (%49 u 1 yaşında, %34 ü 2 yaşında, %2 si 4 yaşın üzerinde).

55 Down sendromunun geçici ii anormal miyelopoiesisi (TAM, Geçici lösemik reaksiyon, geçici miyeloproliferatif bozukluk, geçici lösemi) *DS lu yenidoğanların %10 una varan bir bölümünde anemi, trombositopeni, lökositoz, ve periferik yaymada blast varlığı görülür. *Klinik ve morfolojik bulgular, kongenital lösemiden farksızdır. *Hemen daima, blastlar, megakaryosit yüzey antijenlerini taşır. *Kandaki blast oranı, kemik iliğinde olduğundan daha fazladır. Bu nedenle, kemik iliği aspirasyonunun tanıda ek bir yararı olmaz. *Olguların %35 inde klonal anormallikler vardır.

56 *TAM, DS mozaisizmi olan hastalarda seçici olarak trizomik hücreleri tutar. *Geçici lösemi, fenotipi normal olup, blastlarında trizomi 21 olan bir yenidoğanda da nadiren olabilir. *Bu yenidoğanların bilinmeyen bir kısmında FISH ile saptanan, düşük düzeyde yapısal trizomi 21 mozaisizmi bulunabilir.

57 TAM da Belirti i ve Bulgular l *Ciltte lösemi infiltrasyonu görülebilir. *Hastaların %10 20 sinde başlıca ilerleyici hepatik ve pulmoner disfonksiyonlar olmak üzere hayatı tehdit edici komplikasyonlar görülür;

58 TAM DA TEDAVİ ve PROGNOZ *Çoğunluğunda 1 3 ay içinde spontan remisyon. *Genellikle, TAM da kemoterapi gerekmez ancak ilerleyici hepatik ve pulmoner problemleri l olanlarda l düşük doz sitozin arabinozid yararlı olabilir. *Rekürrens görülebilir. Rekürrensden sonra spontan remisyon olabilir veya inatçı seyredebilir *TAM ı düzelen hastaların yaklaşık ş %25 inde 1 3 yıl sonra miyeloid lösemi gelişebilir. Bu lösemi, edinsel klonal sitogenetik anormalliklerle birliktedir. *DS lu ikizlerden birinde yenidoğan döneminde TAM gelişmiş ve daha sonra lösemi görülmemiş iken, diğer ikiz eşinde yenidoğan döneminde hematolojik bozukluk saptanmamış, fakat 24 aylık iken miyeloid lösemi gelişmiştir. Hasle H M elodsplastic s ndrome In Pui C H (ed) Childhood Leukemias 2nd ed Cambridge Uni ersit Pres

59 Down Sendromunun (DS) miyeloid lösemisi *Down sendromlu hastalarda lösemiye yakalanma şansı, normal popülasyona göre belirgin fazladır (0 5 yaş: Normal popülasyondan x50; 5 29 yaş: x10 daha fazla; 30 yaş üzeri: Normal popülasyona eşit) i) *Lösemilerin yarısı miyeloiddir megakaryosit tutulumu ile birlikte *Akut lösemi öncesi MDS, DS olmayan hastalarda olduğundan daha fazladır. *RA, RAEB veya RAEB t hastalarının %25 inde DS vardır. Şimdiye y kadar, DS tanısı olan iki JMML bildirilmiştir. *Lösemisi tedavi edilmiş olan DS hastalarında, sekonder malignansi gelişme şansı düşüktür. (Hasle H. Myelodysplastic syndrome. In: Pui C H (ed). Childhood Leukemias. 2.ed. Cambridge University Pres Cambridge, 2006, p ). Brunning RD. Morphologic classifications of myelodysplastic syndromes: French American British (FAB) and World Health Organization (WHO). In: Greenberg PL (ed). Myelodysplastic Syndromes Clinical and Biological Advances. Cambridge University Pres, Cambridge, 2006, p

60 *Down sendromunun miyeloid lösemileri, çoğu hastada kemik iliğindeki blast sayısı <%30 olmasına rağmen AML sınıfında değerlendirilmektedir. *AML, MDS ayrımı, kemik iliğindeki blast sayısına göre yapılır; ancak DS undaki miyeloid id lösemide, kemik iliği, genellikle fibrotik olduğundan blast sayısının doğru olarak tayini zordur. *AML M7 tipi (DS hastaları dışında nadirdir) bu hastalarda sıktır. *DS olmayan hastalarda olduğunun tersine olarak DS lu hastalarda AML ile MDS nin biyoloji ve tedavisi farklı değildir. Bu hastalar için, en iyi tanımlama, AML ve MDS nin özelliklerini birleştiren ş Down sendromunun miyeloid lösemisi ifadesidir.

61 *DS olan veya olmayan hastalarda, MDS ile AML M7 nin birçok biyolojik farklılıkları vardır. *Dört yaş ve üzerindeki DS lu çocuklarda, miyeloid lösemi, DS olmayan hastalardaki AML gibi davranır; fakat kt prognozu daha kötüdür. Bu hastalar, DS nun miyeloid lösemisi tanım ölçütlerine uymaz, gerçek de novo AML olarak tanımlanır.

62

63 Down Sendromu Hastalığı nın Fizyopatolojisi 1 *1. event: Trizomi 21 bulunan çocuklarda, lösemi seçici olarak trizomik hücreleri tutar; *2.event: GATA1 geninde edinsel bir mutasyon (Down sendromunun miyeloid lösemisi tüm hastalarda, TAM görülen hastaların büyük kısmında) GATA1 geni normal eritroid id ve megakaryositik differansiyasyon için gerekli olan transkripsiyon faktörlerini kodlar. Bu mutasyon AML-M7 de M7 veya DS olmayan hastalardaki AML de bulunmaz. DS unun miyeloid lösemisi nin ayrı bir antite olarak değerlendirilmesiin bir nedeni de budur.

64 Down Sendromu Hastalığı nın Fizyopatolojisi 2? TAM deki regresyonun nedeni bilinmemektedir; ancak miyeloid lösemide bulunmayıp TAM da bulunan telomeraz aktivitesindeki azalma ile ilişkili olabilir.? 3.event: Bilinmiyor TAM hastalarının %25 i, ve yenidoğan döneminde hematolojik olarak normal olan DS lu hastaların %1 inde (>100 kat risk) ik) 1 3 yıl içinde miyeloid lösemi gelişir. Burada rol oynayan 3.event bilinmemektedir.

65 Down Sendromunun Miyeloid Lösemisi nde Laboratuvar Bulgular Tek başına trombositopeni, bazen beraberinde lökopeni (TAM da ise lökositoz) bulunur. Blastlar, az sayıda olup, megakaryoblast özellikleri taşırlar. Hastalık yavaş seyirlidir. Özellikle trizomi 8 ve tetrazomi 21 görülür. t(8;21), t(15;17), inv(16), monozomi 7, t(1;22) nadirdir. *TAM veya miyeloid lösemisi olan DS luların çok azında klonal gelişim vardır. *DS da karyotip prognostik faktör değildir. *DS lu çocuklardaki miyeloid hücreler, megakaryositik ve eritroid serilerde farklılaşma (diferansiasyon) potansiyeli olan miyeloid öncüllerdir, çoğu olguda lösemik gelişim döneminde, diğer hastalardakinin tersine, granülositik seri etkilenmez

66 Down Sendromunun Miyeloid Lösemisi nde Tedavi 1 *TAM ın tersine DS miyeloid lösemisi tedavi edilmezse fataldir; fakat AML tedavisine iyi yanıt verir. Tedavinin tanı konulur konulmaz, gecikmeksizin başlanması gerekmektedir. *Relaps riski düşüktür. *Tedaviye bağlı toksisite riski yüksektir. *Kök hücre transplantasyonu, artmış toksik etkisi ve tedavi üstünlüğü olmadığı için remisyona giren hastalarda, diğerlerinde olduğu gibi endike değildir.

67 Down Sendromunun Miyeloid Lösemisi nde Tedavi 2 Kemoterapiye duyarlılık nedeni: *DS daki miyeloblastların ivt sitarabin duyarlılığı, DS olmayan hastalara göre 10 kat daha fazla hassastırlar. (Bu 21.kromozomda yerleşmiş olan, sistathion B sentetaz, süperoksid dizmutaz gibi genlerin ekspresyonuna bağlı olabilir). *DS hücrelerinin apoptosis için artmış yatkınlığı da p p ç ş y ğ kemosensitiviteyi arttırır. (Ancak, bu edinsel trizomi 21 de görülmez).

68 Ayrı bir sınıf olarak değerlendirilmesi ğ di il i konusunda görüş birliği olmayan MDS grupları Hipoplastik MDS Miyelofibrosisle l f b l birlikte olan MDS

69

70 Hipoplastik MDS Düşük oranda oa dabir MDS grubunda gubu dada (%8 20) hiposellüler e kemik iliği vardır. Çocukluk yaş grubunda % 18.3 (Bader Menuien 96) Bu olgular ayrı bir sınıf olarak kabul edilmezler; Bu hastalar WHO sınıflamasında hangi sınıf ölçütlerini karşılıyorlarsa, ş o sınıfa dahil edilir ve isimlerinin arkasına hiposellüler kemik iliği ile ifadesi eklenir. *Bu olguların bazılarında immün aracılıklı mekanizmalar rol oynar ve immün sistemi baskılayan ajanlardan yarar görür.

71 **** MDS de, başlangıç MCV si aplastik anemide olduğundan yüksektir. *Kemik iliği ğ biyopsisinde minimal, dağınık ğ halde granülopoietik hücrelerin ve yamasal halde immatür eritropoiesis ve mikromegakaryosit adacıklarının varlığı MDS yi telkin eder. Klonal hematopoisis de MDS yi telkin eder ancak aplastik anemide de görülebilir Klonal değerlendirme için sitogenetik inceleme yetersiz kalabilir; ve FISH, HUMARA incelemeleri l i gerekebilir. NRAS da nokta mutasyonları, MDS de sıktır; ancak aplastik anemide görülmez. P53 ifadesinde artış (expression) MDS için anlamlıdır. (Hasle H, Niemeyer CM, Chessells JM et al. A pediatric approach to the WHO classification of myelodysplastic and myeloproliferative diseases. Leukemia 2003;17: Hasle H. Myelodysplastic syndrome. In: Pui C H (ed). Childhood Leukemias. 2. ed. Cambridge University Pres Cambridge, 2006, p )

72 Patofizyolojik Özellikleri Yönünden Aplastik anemi, hiposellüler miyelodisplastik sendrom, miyelodisplastik sendrom Barrett J, Saunthararajah Y, Molldrem J. Myelodysplastic syndrome and aplastic anemia: Distinct entities or diseases linked by a common pathophysiology? Semin Hematol 2000; 27: Özellikler Aplastik Hiposellüler MDS anemi MDS *Anormal nötrofiller Yok Var Var *Anormal megakaryositler *Blast artışı *Kemik iliği sellülaritesi *Fibrosis *Progenitör hücre sayısı *Prelösemi/lösemiye Yok Yok Düşük Yok Çok düşük Var Bazen Düşük Ara sıra Düşük-normal Var Sık Normal-yüksek Ara sıra Değişken dönüşümş *Stem hücre klonalitesi *PNH bozukluğu *T hücre aktivasyonu *Lenfositin aracılık ettiği Kİ supresyonu *İnterferon gama artışı *TNF artışı %10 Bazen %15 Var >%25 Bazen %25 Var <%25 Bazen %5 Var Var Var Var Var Var Var Var Var Var *İmmün supresyona cevap Var Var Var

73 MDS ile Aplastik aneminin ayırıcı tanısı Özellik Tanısal Olan Tanısal Olmayan *Kan değerleri Tek-üç serili sitopeni *Kan ve kemik iliği morfolojisi Kemik iliği biyopsisi Diğer *Granülosit displazisi *Anormal megakaryositler *Halka sideroblastlar *>%5 blast *Megakaryoblast varlığı *Hiper-normosellüler *ALIPS *Megakaryositlerin anormal lokalizasyonu *Eritroblast adaları *Fibrosis Anormal karyotip *Eritrosit displazisi *Makrositoz *HbF yüksekliği *Hiposellüler *PNH *Hiposellüler

74 Ciddi Aplastik Anemi ile Hiposellüler MDS nin Karşılaştırılması Kan ve kemik iliği Trombosit sayısı Monosit sayısı Lenfosit sayısı Kİ CD34 hücreleri Pelger hücreleri Halka nötrofiller, gr Makrosidler Hb F yüksekliği Diseritropoiesis Displastik megakaryosit Dolaşan megakaryosit Karyotip Kemik iliği biyopsisi ALIPS Eit Eritroblast tve megakaryosit adaları Fibrosis Yama biçiminde sellülarite PCNA (proliferating cell nuclearag Plazma demir döngüsü Kİ ne demir korperasyonu MRI da kemik iliği sellülaritesi i Düşük-homojen Homojen olmayan Ciddi AA Düşük Düşük Normal veya artmış Düşük (%0.04) Normal Düşük (%14.8) Uzamış %100 ünde azalmış % 100 % 0 Hiposellüler MDS Değişken Değişken Normal/düşük Orta (%0.94) Trizomi 8, 5q-, 7q-, diğerleri Daha yüksek (%43.5) Uzamış %85 inde azalmış Değişken

75

76 MDS ve Aplastik aneminin patofizyolojisi Değişken Ciddi aplastik anemi MDS Klonalite X-e bağlı inaktivasyon Bazılarında Klonal çalışmaları Anormal karyotip PNH Ara sıra Yakl %15 Yaklaşık %50 %25 Progenitör hücreler CFU-GM BFU-E Çok düşük Çok düşük Düşük Düşük CFU-MK LTCIC Fas ekspresyonunda artış Apoptosis Sitokinler ve inhibitörleri i İnterferon-ϫ da artış TNF de artış T hücreleri Aktive CD8+ Oligoklonal genişleme Progenitör büyümesinde engellenme Çok düşük Çok düşük Düşük Düşük

77 Diğer taraftan, aplastik anemi olguları, MDS ye dönüşebilir. AML/MDS e dönüşmesini ş önceden belirleyici özellikler hala tam olarak bilinmemektedir.

78 ****Aplastik aneminin MDS/Lösemiye dönüşebilmesini önceden belirleyen özellikler Çalışma/olgu sayısı Tanıda Hematopoietik düzelme olduktan sonra Kan ve kemik iliği Ayırdedici özellik Halka eritroblastlar, atipik monositler, morfolojisi/11 olgu yok MCV nin inatçı (Tichelli A ve ark. yüksekliği, HbF 1992) Kan ve kemik iliği morfolojisi/5 olgu (Tamai Y ve ark. 1997). Retikülosit yüksek, MCV yüksek, lenfosit sayısı düşük yüksekliği, granülosit sayısında düşüklük, megakaryosit displazisi 5/60 MDS/AML e dönüştü, 3/60 ünde monozomi 7 gelişti. Kİ histolojisi/63 olgu (De Planque MM ve ark, 1989) 3/60 ında MDS özellikleri var

79 Prognoz üzerinde etkisi *Kemik iliği sellülaritesi prognoza etki eden bir faktör değildir. (Greenberg PL, CoxC, LeBeau M et al. International survival score for evaluating prognosis in MDS. Blood 1997; 89: ). Ancak, International Prognostic Scoring System (IPSS) e göre düşük veya orta risk grubuna giren hiposellüler MDS olgularında yaşam süresinin hiposellüler olmayan MDS olgularına göre daha uzun olduğu gösterilmiştir. (Huang TC, Ko B S, Tang J L et al. Comparison of hypoplastic MDS with normo /hypercellular MDS by International Prognostic Scoring System, cytogenetic and genetic studies. Leukemia 2008; 22:544 50)

80 Hiposellüler MDS de, BK ve Kİ de blast miktarının daha düşük olduğu, RA nin daha sık olduğu, 7/7q nun daha düşük olduğu gösterilmiş. Huang TC, Ko B S, Tang J L et al. Comparison of hypoplastic MDS with ih normo /hypercellular MDS by International Prognostic Scoring System, cytogenetic and genetic studies. Leukemia 2008; 22:544 50) *Hiposellüler olan ve olmayan her iki grubun da aynı sitopeni i derecesini, i aynı FAB altgruplarını, ve aynı sitogenetik anomalileri gösterdiği, AML e dönüşme potansiyellerinin aynı olduğu gösterilmiştir. Tüzüner N, Cox C, Rowe JM, et al. Hypocellular MDS: New proposals. Br J Haematol 1995;91: Maschek H, Kaloutsi V, Rodriguez Kaiser M, Wermer M et al. Hypoplastic myelodysplastic syndrome: incidence, morphology, cytogenetics, and prognosis. Ann Hematol 1993;66:

81

82 II. Kemik iliği fibrosisi ile birlikte olan MDS *Kemik iliği fibrosisi, tüm FAB altgruplarında görülebilir. *En çok KMML, tedaviye bağlı MDS lösemi sendromu, başka nedenlerle kök hücre nakli yapılan hastalarda, AML M7 de görülür. *Yaşam süresi, fibrosis olmayanlara göre daha kısadır. *Miyelofibrosisle birlikte olan miyelodisplazi WHO sınıflamasına göre, ayrı bir antite değildir. *Eğer ğ bir hastada belirgin fibrosis varsa, bu olgu periferik yayma ve Kİ yaymalarının karşılık geldiği MDS sınıfı ölçütlere göre sınıflandırılmalı ve miyelofibrosis ile birlikte terimi eklenmelidir. lidi

83 II. Kemik iliği fibrosisi ile birlikte olan MDS 2 *Miyelofibrosis ile birlikte olan MDS tanısı Kİ fibrosis inin derecesine bağlıdır. *Görüş birliği olmamakla birlikte, bu terimin i diffüz ve kaba retikülin fibrosisi bulunduran (Grade 3), bunun yanı sıra kollajenizasyon da gösteren (Grade 4) olgular için kullanılması önerilmektedir. *170 hastanın %50 sinde +1 veya +2 retikülin, %10 unda +3 retikülin, %2 den daha azında +4 retikülin saptanmıştır). Ödem ve kapillerlerde proliferasyon ile birlikte görülür. (Maschek H, Georgii A, Kaloutsi V et al. Myelofibrosis in primary myelodysplastic syndromes. A retrospective study of 352 patients. Eur J Haematol 1992;48: ). *Tipik AML olgularının yarısından fazlasında Grade 1 ve 2 retikülin fibrosisi görülmektedir (Steensma DP, Hanson CA, Letendre L, Tefferi A. Myelodysplasia with fibrosis: a distinct entity? Leukemia Res 2001;25: ). * Kİ fibrosisi, çocukluk çağında nadirdir.

84 II. Kemik iliği fibrosisi ile birlikte olan MDS,2 *Fibrosisle birlikte görülen MDS ye özgü bir sitogenetik anomali yoktur. *MDS için tipik olan anomaliler, burada da görülür. Yalnızca, KMML de görülen t(5;12)(q33;p12) sonucunda oluşan, TEL/PDGFbetaR füzyon ürününün Kİ fibrosisi ile ilişkisi vardır. (Steensma DP, Hanson CA, Letendre L, Tefferi A. Myelodysplasia with fibrosis: a distinct entity? Leukemia Res2001;25: ). Bizim olgumuzda monozomi 8 vardı. *AML M7: Kemik iliği biyopsisinde blast tayini, t(1;22)(p13;q13) varlığı tanıda yardımcı olabilir.

85 Miyelofibrosis ile seyreden MDS Steensma DP, Hanson CA, Letendre L, Tefferi A. Myelodysplasia with fibrosis: a distinct entity? Leukemia Res2001;25: Fibrosis ile birlikte olan MDS Fibrosisle birlikte olmayan MDS Sıklık Grade 4 fibrosis FAB alt grubuna göre dağılımı %17.3 (61/352) (erişkin) % 1.11 (4/352) (erişkin) Eşit %82.6 (291/352) Retikülin fibrilleri dağılımı Yamasal veya fokal (%67.2) Diffüz (%32.7) Hematolojik bulgular Anemi hafif daha sık (anlamlı) (8.2g/dl e 9.0 g/dl) Trombositler daha az (anlamlı değil) Semikantitatif eritropoiesis Fark yok Fark yok Kantitatif granulopoiesis Semikantitatif megakaryopoiesis Grade 4 ve 5 megakaryopoiesis % 68.9 % 41.3 (anlamlı) Magakaryopoiesisde atipi % 45.9 % 22.0 (anlamlı) Megakaryosit matürasyon bozukluğu %54 %38 (p=0.026) Sellülarite Daha yüksek (p=0.001) 001) ALIP Yaşam süresi 9.6 ay 17.4 ay (P=0.0192) Yaşam süresi (sadece RA) 10 ay 28.9 ay (p=0.0001) Klonal karyotipik değişiklik 6/6 25/45 (P=0.05) 05) AML e dönüşüm %36.1 (22/61) %31.6 (92/291) (hafif yüksek)

86

87 Sekonder MDS MDS, yapısal veya edinsel anomalilere bağlı olarak gelişebilir: JMML ve MDS ile birlikte olan Anomaliler 1.JMML ile birlikte olanlar Yapısal durumlar Nörofibromatosis tip 1 (NF 1) Noonan sendromu Trizomi 8 mozaisizmi 2. MDS ile birlikte olanlar Yapısal durumlar Konjenital kemik iliği yetmezliği Fankoni anemisi Kostman sendromu Shwachman Diamond sendromu Blackfan Diamond anemisi Trizomi 8 mozaisizmi Ailevi MDS (en az bir birinci derece akrabada MDS/AML) 3. Edinsel Durumlar Önceden kemoterapi/radyasyon Aplastik anemi (Hasle H, Niemeyer CM, Chessells JM et al. A pediatric approach to the WHO classification of myelodysplastic and myeloproliferative diseases. Leukemia 2003;17: ).

88 Tedaviye bağlı MDS (t-mds) ve AML Bain JB. Leukemia Diagnosis. Blackwell Publishing, 3rd ed,oxford, 2003, p Özellik Sınıf I Sınıf II Lökomojen Alkile edici ajan (MOPP) Topoizomerz II inhibitörü (etoposid, teniposid, antrasiklinler, sisplatin) Başlangıç 5-15 yıl <5 yıl Diğer daha sık, eozinofili, bazofili, Doğrudan AML M4 ve M5 Özellikler üç serili displazi, hiposellüler olarak başlayabilir. Kİ, miyelofibrosis %40 70 i RCMD, 1/3 ünde RS, %25 i RAEB 1 RAEB 2 Sitogenetik Dengesiz Dengeli (-5,-7) 11q23, t(8;21), t(15;17), inv (16) MDS fazı Var Yok Td Tedaviye Değişken Tam remisyon muhtemel cevap (genellikle kötü)

89 MİYELODİSPLASTİK SENDROMDA TANI *Öz Geçmiş Bilinen anormal yapısal karyotip, kemik iliği yetmezlik sendromu, önceki kan sayımları, önceki malignansiler, önceki kemoterapi, radyoterapi, diğer bilinen bozukluklar veya diğer anomaliler. Ailede malignansi hematolojik, immünolojik hastalıklar veya diğer sendromlar *Fizik İnceleme Enfeksiyon, kanama bulgusu, cilt döküntüsü, ü cilt pigmentasyonu, karaciğer ve dalağın büyüklüğü, lenfadenopati, tonsiller hipertrofi, ekstramedüller miyeloid tümörler. MDS ye özgü bir bulgu yoktur. *Hematolojik Çalışmalar Tam kan sayımı (Hb, Hct, retikülosit, MCV, Bk, lökosit formülü, trombositler, HbF). Morfolojik değerlendirme Periferik kanda en az 100 hücre sayılmalıdır.

90 Periferik yaymada Eritroid Seri: *Anemi: **Normokrom normositik/makrositik (sık) **Mikrositik (nadir) **Retikülositopeni (sık) **Retikülositoz (nadir) Miyeloid Seri: *Nötropeni (sık) *Nötrofili (nadir) *Monositoz *Eozinofili/bazofili (nadir) Trombosit Serisi: *Trombositopeni (sık) *Trombositoz (nadir) *Siklik trombositopeni (nadir) bulunabilir.

91 Kemik iliği aspiratı *Tanı, en az iki kemik iliği örneği alınarak yapılmalıdır. Tekrar bir kemik iliği incelemesi, blast sayısı <%5 iken 6 8 hafta sonra, blast sayısı %5 20 ise 4 hafta sonra, blast sayısı>%20 ise 2 hafta sonra yapılmalıdır. (Hasle H. Myelodysplastic syndrome. In: Pui C H (ed). Childhood Leukemias. 2nd ed. Cambridge University Pres Cambridge, 2006, p ) *Giemza, demir, Sudan siyahı/ miyeloperoksidaz ile boyanmalı *En az 500 hücre sayılmalı, *Neleri değerlendirelim? ** Sellülarite ** BLAST ** Ring Sideroblast ** Displazi

92 Kemik İliği Biyopsisi *Sellülarite: Genellikle artmış/n (Nadiren azalmış) *Retikülin artışı *Hücrelerin anormal dağılımı **Eritroid adaları yok veya çok büyük **Granülositik öncüller santral olarak toplanır (normalde paratrabeküler dağılır) (immatür prekürsörlerin anormal lokalizasyonu=alip *****) **Megakaryositler paratrabeküler bölgede toplanır ve kümeler yapar. (Li X et al. Leukemia & Lymphoma 2005; 46; Bain B. Leukemia Diagnosis. 2003, ) *Makrofaj, mast hücre artışı, plazma hücre agregatları, lenfoid folliküller görülür. *Hipoplastik MDS de retikülin lifleri artabilir ve blast odakları bulunabilir. Bu yönden aplastik anemiden ayrılır.

93 Miyelodisplastik Sendromda Tanı *İmmün fenotiplendirme *in vitro koloni büyüme assay lerinin yeri pratikte yok.

94 MİYELODİSPLASTİK SENDROMDA TANI Kan biyokimyası ve seroloji Laktat dehidrogenaz, ürik asid, ferritin,iga,igm, IgG, eritrosit folat ve serum (s?) B12. EBV,CMV,HHV6, herpes simpleks, parvovirüs B19 a özgün IgG ve IgM. Refrakter sitopenide, kemik iliğinde parvovirüs PCR bakılmalıdır. Sitogenetik ve moleküler çalışmalar Karyotip inceleme (G bantlama) (en az 25 mitoz izlenmelidir). Karyotip normalse, veya sitogenetik sonuç elde edilememişse, i FISH ve/veya moleküler lkül genetik tarama yapılarak 7, +8, +21, t(8;21), t(15;17), inv (16) bakılmalıdır. +8 saptanmış ise, hematolojik olmayan bir dokuda yapısal karyotip çalışılmalıdır.

95 MİYELODİSPLASTİK SENDROMDA SİTOGENETİK *MDS gelişiminde i i klonal l sitogenetik tik anomalilerin i olması önemlidir. *Kromozomal anomaliler, primer MDS de % 30 50, sekonder (tedaviye bağlı) MDS de >% 80 oranında görülür. *Tek sitogenetik anomali erken MDS de görülür (RA, RARS). Hastalık ilerledikçe (RCMD, RCMD RS, RAEB), daha kompleks sitogenetik anomaliler (bir karyotipte 2> anomali) görülür. *MDS d de dengesiz aberasyonlar sık: 5q, 11q, 12q, 20q, 7, 7q, 17q, 13q. *MDS de rastlanan diğer anomaliler: trizomi 8, trizomi 21, inv 3 *MDS de rastlanan nadir translokasyonlar: t(1;7), t(1;3), t(3;3), t(6;9), t(5;12), t(5;7) Bain B. Leukemia Diagnosis. 2003,

96 MDS tanısı için gerekli olan minimal ölçütler En az aşağıdakilerden ikisi var olmalıdır: 1)Uzamış, açıklanamayan sitopeni (nötropeni, trombositopeni veya anemi) 2)En az iki seride morfolojik miyelodisplazi l i 3)Hematopoietik hücrelerde edinsel, klonal sitogenetik anomali 4)Blast sayısında artış (>%5) Hasle H, Niemeyer CM, Chessells JM et al. A pediatric approach to the WHO classification of myelodysplastic and myeloproliferative diseases. Leukemia 2003;17: Hasle H. Myelodysplastic syndrome. In: Pui C H (ed). Childhood Leukemias. 2nd ed. Cambridge University Pres Cambridge, 2006, p

97 İzole sitopeniler, dismorfik bulgular taşımasalar ve blast artışı olmasa da, anormal sitogenetik gösteriyorlarsa, MDS kabul edilir. (Steensma DP, Dewald GW, Hodnefield JM, Tefferi A, Hanson CA. Clonal cytogenetic abnormalities in bone marrow specimens without clear morphologi evidence of dysplasia: a form fruste of myelodysplasia? Leukemia Res 2003;27: ).

98

99 Ayırıcı Tanı Aplastik anemi AML (*RAEB/RAEB t ile MDS, *Düşük blast sayısı olan AML, *AML M7) Diğer klonal l olmayan hastalıklar *İzole anemi, trombositopeni, nötropeni ile refrakter sitopeni *Diğerleriğ Miyelofibrosis

100 Ayırıcı Tanı 1. Blast artışlı ş MDS (RAEB, RAEB t) ile AML arasındaki farklar Pediatrik hastalarda AML tanımı için %30 luk eşik değerin yararlı olup olmadığı tartışmalıdır. ş RAEB t hastalarının kemoterapiye daha iyi cavap verdiğini gösteren çalışmalar olduğu gibi, kemoterapiden yarar sağlanmayıp sadece kök hüce naklinden yarar sağlandığı yönünde çalışmalar da vardır. (Hasle H. Myelodysplastic syndrome. In: Pui C H (ed). Childhood Leukemias. 2nd ed. Cambridge University Press, Cambridge, 2006, p ). Parametre MDS AML BK Hepatomegali ega Düşük-normal Sık değil Düşük, N, yüksek Sık Sitogenetik aberasyon (Tü Displazi Hematopoiesis Sayısal (-7) Çok serili (multilineage) Klonal (komplet remisyonda bile) Yapısal Nadir Klonal değil Hücre kaynağı Kök hücre Seriye özel Kemoterapiye cevap Fakir İatrojenikj model Alkile edici ajan pp Orta Epipodofilotoksin

101 Ayırıcı Tanı 2. Blast artışı olmayan AML *Kırk dokuz çocuk hasta içinde, blast sayısı %30 un altında olan ve bu nedenle MDS tanısı almış 9 unda AML ye ait sitogenetik özellikler saptanmış. [t(8;21), inv(16), t(11;17), t(9;11), i(1)]. *Bu hastalar, AML DBS (düşük blast sayılı AML) olarak adlandırılmış. *Kemik iliği displazisi hafif veya yok. (Chan GC, Wang WC, Raimondi SC et al. Myelodysplastic syndrome in children: differentiation from acute myeloid leukemia with a low blast count. Leukemia. 1997; 11:206 11).

102 Bu nedenle, blast sayısı %20 ile 30 arasında olan hastalarda blast sayısından çok, hastalığın biyolojik özellikleri dikkate alınmalıdır. AML ye özgü translokasyonları onları olan hastalar, blast sayısı kaç olursa olsun, AML olarak değerlendirilmelidir. Monozomi 7 MDS ye işaret eder. Kemik iliğinde blast oranı %20 30 arasında olan hastalar için hastanın izlenmesi, kemik iliğinin iki hafta sonra tekrar edilmesi önerilir. (Hasle H. Myelodysplastic syndrome. In: Pui C H (ed). Childhood Leukemias. 2nd ed. Cambridge University Pres Cambridge, 2006, p ).

103 Ayırıcı Tanı 3. Fibrosisle birlikte olan MDS ile AML M7 arasındaki Farklar AML M7 de kemik iliği fibrosisi sıktır. Kemik iliği biyopsisinde blast tayini, t(1;22)(p13;q13) varlığı, tanıda yardımcı olabilir. lbili

104 Ayırıcı Tanı 4. Klonal Olmayan Hastalıklar 11 1) Viral ve bakteriyel enfeksiyonlar (Olcay L, Yetgin S, Okur H, Erekul S, Tuncer M. Dysplastic yp changes in idiopathic thrombocytopenic purpura and the effect of corticosteroids to increase dysplasia and cause hyperdiploid macropolycytes. Am J Hematol. 2000; 65:99 104). 2)Akut ve kronik immün trombositopenik purpura (Olcay L, Yetgin S, Okur H, Erekul S, Tuncer M. Dysplastic changes in idiopathic thrombocytopenic purpura p and the effect of corticosteroids to increase dysplasia and cause hyperdiploid macropolycytes. Am J Hematol. 2000; 65:99 104).

105

106

107

108

109 BİR RC Olgumuz

110 3 7/12 y, E, Ankara Cilt ve mukozalarda peteşi (ÜSYE ardından). Hemoglobin (Hb): 120 g/l, beyaz küre (BK): 9x10 9 /L, trombosit: 4 x 10 9 /L, MNS: 3.6x10 9 /L, OTH: 8.1 fl. Kemik iliği (Kİ): Selüler, genç megakaryositler artmış (trombosit yapımı yok), % 6 blast benzeri hücreler, Coombs (direkt, indirekt), ANA, Anti DNA: Negatif Antikardiolipin antikoru IgG: Normal, IgM: 21.6 RU/ml (N:0 12), (izlemde normale döndü) Immunglobulin (Ig) G, M, A, kompleman (C) 3, C4: Normal Viral seroloji: (Rubella, CMV, Hbs, HAV, EBV, HIV): Negatif Tanı: Akut ITP Tedavi: iv IgG (0.5 gr/kg x3 gün) Başlangıçta cevap var Tedaviye cevap vermeyen ciddi trombositopeni: a) Mega doz metil prednizolon (30 mg/kg/d x7 g, 20 mg/kg/d x sonraki 7 g) b) Prednizolon (2 mg/kg x 20 g) c) ivigg 0.5; 1 g/kg x 4; 2 g d) Vinkristin 0.02 mg/kg e) Siklosporin 5 mg/kg/g x18 g. (Toksisite nedeni ile kesildi) f) Azathioprim (2 mg/kg/g) g) Splenektomi Hayatı tehdit eden olay: İntrakranial kanama x 2 Sekel yok MDS yönünden yeniden yapılan değerlendirme: ğ LDH: 942 U/L, Hb F: %0.5 Kemik İliği: Normoselüler, genç MK de artış (trombosit tomurcuklanması yok), blast benzeri hücreler (bazıları saçlı çıkıntılar içeriyor).(3 29 %). Miyeloid, megakaryositik, eritroid, eozinofilik, monositik seriler dismorfik CD 55: %97, CD59: %96 (eritrositler) Sitogenetik: Tetraploidi (2/22 metafaz plağında)

111 Eritroid Hücreler Monositik Hücreler Eozinofilik Hücreler Apoptotik Hücreler Dejenere Hücreler Mitotik Hücreler Blast-benzeri Hücreler Nötrofilik Hücreler Histiyositik Hücreler M e g a k a r y o s i t v e t r o m b o s i t l e r

112 R1 R2 R3 CD CD95 ligand ,71 Anneksin Bcl Blast-benzeri Hücrelerin Electronmikroskopik k Görüntüsü

113 Tedavi Tanı: Çok serili displazili refrakter sitopeni (RCMD) Hacettepe MDS AML protokolü (mega doz metil prednizolon, sitozin arabinozid, mitoksantron, etoposid). Trombosit sayısı 120 x 10 9 /L (7.gün), sonra hızlı düşüş. IL 11 (50 ug/kg x 5 g, sc) Cevap yok Kemik iliği transplantasyonu (KİT) Donor: HLA6/6 uyumlu, ABO uyumsuz kızkardeşş Hazırlama Rejimi: Busulfan, siklofosfamid, antitimosid globulin Siklosporin ve methotreksat Kök hücre kaynağı: Kemik iliği Manüplasyon: Hidroksietil nişasta sedimentasyonu ile eritrosit deplesyonu Erken KİT Komplikasyonları Refrakter trombositopeni, anti trombosit antikor oluşumu. Çok sayıda transfüzyon Trombosit engraftmentında gecikme (Siklosporini kestikten sonraki +21. gün) Geç KİT Komplikasyonları CD8+ lenfositoz Ateş, splenektomili hasta protokolü Bronşiolitis obliterans pnömonisi Pnömosistis karini (Bal ile saptandı) Tedavi: Co trimaksazol and steroidler Steroid dozu azaltılırken respiratuvar belirtilerde yenileme Siklosporin ve cell cept uygulaması ay tedavi kesimi. Şimdiki Durumu: +60.ay, Karnowski skoru >% 90, ilaç tedavisi i yok.

114 Hastamızda Saptadığımız MDS ve Kronik İTP için Ortak Bulgular Mikromegakaryositler (Erber et al, 1987; Hu et al, 2004; Hu et al, 2005), megakaryosit apoptosisi (Raza et al, 1995; Houwerzijl et al 2004), displastik bulgular (Olcay et al, 2000), deniz mavisi histiyositleri (Howard et al, 1993), megakaryosit emperipolesisi. Hastamızda Saptadığımız MDS ile Uyumlu Olup, Kronik İTP ile Uyumlu Olmayan Bulgular Hastamızda, megakaryosit apoptosisi tip 1 megakaryositte saptandı; kronik İTP de apoptosis, tip 3 megakaryosit düzeyinde başlar (Houwerzijl et al, 2004). Kronik İTP de lenfositler apoptosise dirençlidir (Olsson et al, 2005) ve granülositlerde apoptosisde artış olmaz (Hamada et al, 1998). Bizim hastamızda ise, apoptosis lenfositik, monositik, eritroid, megakaryositik ve granülositik serilerin hepsinde birden vardır. Hastamızda, apoptosis Fas Fas ligand yolu dışı bir yolla olmaktadır. SONUÇLAR Kronik ITP hastaları, %30 61 oranında, tam remisyona girerler (Aroniset al, 1994; Yetgin et al, 1997; Reid et al, 1995). Ancak, refrakter trombositopeni ITP ile kolayca karışabilir (Menke et al,1992; Rosati et al, 1996; Imoto et al, 1996). Kronic ITP olup, 2 9 yıl sonra CMML gelişen ş olgular vardır (Ural et al, 2000; Sawanobori, 1997; Fukuda et al, 1994). MDS hastalarının ancak % inde sitogenetik anomali saptanabilmektedir (Bain B, 2003). Bu iki hastalığın ayrımının yapılması, yetersiz veya aşırı tedavilerin uygulanmaması için şarttır. Ultrastruktürel ve akım sitometrik inceleme sonuçları, kemik iliğindeki apoptosisin derece ve yaygınlığını göstererek, ayırıcı tanıda yardımcı olabilir.

115 Klonal Olmayan Hastalıklar 2 3) Juvenil romatoid artrit (Yetgin S, Özen S, Saatçi Ü, et al. Myelodysplastic features in juvenile rhematoid arthritis. Am J Hematol 1997;54: ) Leishmania (Yaralı N, Fışgın T, Duru F, Kara A. Myelodysplastic features in visceral leishmaniasis. Am J Hematol 2002;71:191 5). 5) Otoimmün hemolitik anemi, otoimmün hastalıklar (Giannouli S, Voulgarelis M, Zintzaras1E,. Tzioufas AG, Moutsopoulos HM. Autoimmune phenomena in myelodysplastic syndromes: a 4 yr prospective study. Rheumatology 2004;43: ). 6) Ürtikeria pigmentosa 7) 22q11.2. mikrodelesyonu olan olgular (Özbek N, Derbent M, Olcay L, Yılmaz Z, Tokel K. Dysplastic changes in the peripheral blood of children with microdeletion 22q11.2. Am J Hematol. 2004;77:126 31).