KOLOREKTAL KANSERLERDE PET VE PET/BT UYGULAMALARI

Transkript

1 6 KOLOREKTAL KANSERLERDE PET VE PET/BT UYGULAMALARI Dr. Kerim SÖNMEZOĞLU Pozitron Emisyon Tomografisi (PET), pozitron yayıcılar adı verilen özel nitelikli radyonüklidler ve bunlarla işaretli radyokimyasal bileşikler (radyofarmasötik) kullanılarak yapılan sintigrafik bir görüntüleme yöntemidir. Malign dokuda oluşan çeşitli biyokimyasal ve metabolik farklılaşmalara yönelik olarak geliştirilen değişik radyofarmasötikler aracılığıyla tümör dokusunun fonksiyonel ve metabolik durumunu ortaya koyabilen PET teknolojisi son yirmi yıl içerisinde onkolojik görüntülemenin önemli bir parçası haline gelmiştir. Aslında 1974 ten itibaren bazı nörolojik ve kardiyolojik endikasyonlarda kullanılan PET görüntüleme, esas olarak onkolojik kullanımının devreye girmesiyle birlikte 2000 lı yılların başından itibaren tüm dünyada ve ülkemizde büyük bir ivme ile yaygınlaşmaktadır. Bugün itibarıyla ülkemizde 60 ın üzerinde PET görüntüleme merkezi bulunmaktadır. PET RADYOFARMASÖTİKLERİ Pozitron yayıcı radyonüklidler (Flor-18, Karbon-11, Oksijen-15, Nitrojen-13, Rubidyum- 82, Galyum-68 vb) biyojenik elementler olup, organik moleküllere konvansiyonel radyoizotoplara göre nispeten kolayca bağlanabilmektedirler. Literatürde PET görüntüleme amaçlı değişik biyokimyasal ve metabolik yolaklara iştirak edebilen 500 ün üzerinde radyofarmasötik tanımlanmıştır. Bu çeşitliliğe rağmen, gerek üretim kolaylığı ve ticari dağıtımının mümkün olması gerekse yüksek klinik etkinliği nede- 101

2 102 Kolorektal Kanserlerde PET ve PET/BT Uygulamaları niyle Flor (F)-18 ile işaretli fluoro-2-deoxy-dglucose (FDG) günümüzde klinik görüntülemede kullanılan yegane PET radyofarmasötiği durumundadır. Hemen tüm ülkelerde FDG insan kullanımı için ruhsatlandırılmış olup, ticari olarak üretimine ve dağıtılmasına izin verilmektedir. F-18 in diğer PET radyonüklidlerine göre nispeten uzun yarıömürlü (~ 2 saat) olması ve bu nedenle bölgesel üretim (siklotron) merkezlerinden birkaç saatlik mesafedeki çevre PET görüntüleme merkezlerine dağıtılabilmesi FDG nin kullanımını yaygınlaştıran önemli bir faktördür. Ayrıca siklotrona entegre edilen bilgisayar kontrollü tam otomatik FDG sentez ünitelerinin geliştirilmiş olması da diğer PET radyofarmasötiklerine kıyasla FDG üretimini kolaylaştırmaktadır. Böylece siklotron yatırım ve işletme maliyeti olmadan PET görüntüleme yapılabilmesi olası hale gelmiştir. Bunun ötesinde FDG nin çoğu malign tümörlerin ortak bir göstergesi olan artmış glikoz metabolizmasını ortaya koyarak tümör yaygınlığını etkin olarak görüntüleyebilmesi de klinik kullanımını yaygınlaştıran en önemli faktördür. PET KAMERA (TARAYICI) Radyoaktif bozunmaları esnasında pozitron yayıcıların konvansiyonel radnonüklidlere göre daha yüksek enerjili (511 kiloelektron Volt) gama fotonları yayması nedeniyle bunların deteksiyonu ve görüntü oluşturulması ancak PET kamera (PET tarayıcı) denilen aygıtlarla ya- pılabilmektedir. PET tarayıcı şekil itibarıyla BT cihazına benzemekte olup, yatar pozisyonda hastanın içinden geçebileceği bir boşluk ve bunun etrafında hasta vücudundan gelen radyoaktif ışınları tespit eden bir gantri ünitesi ile gelen bilgilerin aktarıldığı ve işlemlendiği bir bilgisayar kısmından oluşur (Resim 1). PET görüntülemede hastadan gelen radyoaktif fotonların algılanması ile emisyon görüntüleme ve buna ilave olarak, görüntü alanındaki doku katmanlarının ışın geçirgenlik özelliklerini belirleyen transmisyon görüntüleme yapılmaktadır. Transmisyon görüntülemeden elde edilen veriler emisyon görüntüleme esnasında fotonların değişik doku katmanlarından geçerken kaybettiği enerjileri hesaplamak ve düzeltmek amacıyla kullanılmaktadır. Bu işleme atenüasyon düzeltme adı verilir. Konvansiyonel PET tarayıcılarda transmisyon görüntüleme, gantri içerisine yerleştirilmiş Germanyum (Ge)-68 veya Sezyum (Cs)-137 radyoaktif çubuklarla yapılmaktadır. Yeni nesil BT gantrisi entegre edilmiş PET tarayıcılarda (PET/BT) ise transmisyon görüntüleme BT deki x-ışın tüpü ile yapılmaktadır. X-ışın transmisyon süresi çok kısa olduğu için entegre PET/BT sistemlerinde görüntüleme süresi yaklaşık %50 oranında azalmaktadır. Ayrıca BT transmisyonu ile elde edilen yüksek çözünürlüklü morfolojik görüntülerin PET imajlarına çakıştırılması (füzyonu) ile PET deki anatomik informasyon eksikliği de büyük ölçüde giderilebilmektedir (Resim 2). Resim 1. Entegre PET/BT tarayıcı. A-iç dizayn B- dış görünüş

3 Kolorektal Kanserlerde PET ve PET/BT Uygulamaları 103 Resim 2. Entegre PET/BT de elde edilen emisyon (A) ve transmisyon (B) görüntüleri (K. Sönmezoğlu arşivi) FDG TUTULUM MEKANİZMASI VE BİYODAĞILIMI Bir d-glikoz analoğu olan FDG iv yoldan vücut içine verildiğinde kan akımına orantılı olarak dokulara dağılmakta ve glikoza benzer şekilde glikoz taşıyıcı membran molekülleri (GLUT1-5) tarafından hücre içine alınarak heksokinaz ile FDG-6-fosfat a dönüştürülmektedir. Endojen glikozun aksine FDG-6-fosfat glikolizin bundan sonraki kademelerine giremediği için biyolojik yıkım gerçekleşene kadar hücre içerisine hapsolmakta ve PET ile görüntüleme yapılmasına olanak sağlamaktadır. FDG ile yapılan PET (FDG-PET) görüntülemede in-vivo glikoz kullanımı ve dağılımı ölçülebilmektedir. Normalde FDG-PET görüntülerinde enerji substratı olarak glikoz kullanan dokular belirgin gözükür (Resim 3). Fizyolojik şartlarda en belirgin görünen doku beyin gri korteksidir. Myokard tutulumu hastanın açlığı ile ilişkili olarak değişir. Hiperglisemide glikoz kullanımı arttığı için tokluk durumunda myokardın FDG tutulumu daha belirgindir. Uzun süreli açlıklarda ise myokardın FDG tutulumu azalır. Lenfoid dokular (özellikle orofarengeal bölge) kısmen artmış FDG tutulumu gösterebilir. Karaciğer daha düşük yoğunlukta, ancak homojen olarak FDG tutar. Gastrointestinal kanalda artmış FDG tutulumu nadir değildir ve kişiden kişiye önemli değişkenlikler gösterir. Özellikle çekum ve çıkan kolonda artmış FDG tutulumuna sık- lıkla rastlanır. İskelet kasları özellikle aktivasyon durumunda iseler çok yoğun FDG tutarlar. Fizyolojik atılım yolu olması nedeniyle böbrek toplayıcı sistemlerinde ve mesanede yoğum FDG birikimi gözlenir. Resim 3. Normal FDG-PET görüntüsü (K. Sönmezoğlu arşivi)

4 104 Kolorektal Kanserlerde PET ve PET/BT Uygulamaları FDG İLE TÜMÖR GÖRÜNTÜLEME PRENSİPLERİ Aşırı enerji gereksinimleri nedeniyle normale göre daha yüksek oranda glikoz kullanan malign dokular FDG-PET görüntülerinde yüksek foton sayımı veren odaklar olarak gözükür. Yassı epitel hücreli karsinomlar gibi bazı histolojik tipler ya da az diferansiye ve agresif kanserler daha yoğun FDG biriktirme eğilimi gösterirler. Muhtemelen bu nedenledir ki birçok solid tümörde FDG tutulum yoğunluğu ile tümörün biyolojik agresifliği arasında zıt ilişki ortaya konmuştur. Buna karşılık adenokanserler (özellikle taşlı yüzük hücreliler) ve iyi diferansiye tümörler daha düşük yoğunlukta FDG tutmaya meyillidirler. Sarkomlarda ise başlıca tümörün biyolojik agresifliğine göre değişken bir tutulum söz konusudur. Herşeye rağmen FDG tutulum yoğunluk derecesine ve tipine göre histolojik alt tiplerin ya da primer-metastaz ayırımının yapılabilmesi söz konusu değildir. Çoğu malign tümörlerde olduğu gibi, epitelyal gastrointestinal kanal tümörlerin büyük kısmında glikoliz artışı olduğu için, FDG-PET görüntülemede bu tümörler genellikle kolayca tespit edilebilmektedirler. Glikoz kullanımı ve FDG tutulumu maligniteye özgül bir hadise olmayıp, özellikle aktif granülomatöz hastalık, aktif enflamasyon ve enfeksiyon, bazı selim tümörler, kollajen hastalıklar vb. gibi pek çok benign patofizyolojik süreçler de maligniteyi taklit eden ölçütlerde artmış FDG tutulumlarına neden olabilmektedir. Bu nedenle en tecrübeli ellerde bile onkolojik değerlendirme açısından yaklaşık %10-15 oranında yalancı pozitif sonuçlar gözlenir. Diğer taraftan malign olmasına rağmen glikoz kullanımı düşük olan bazı tümörler (prostat kanseri, taşlı yüzük hücreli karsinom, hepatosellüler karsinom ve nöroendokrin tümör gibi), proliferatif aktivitesi yüksek olmayan iyi diferansiye tümörler (bronkioloalveoler akciğer kanserleri, lobuler ve tubuler meme kanserleri, karsinoid tümörler) ve hücreden fakir (nekrotik, müsin içeriği yüksek) tümörler her zaman FDG tutmayabilir ve yalancı negatif PET görüntüleme sonuçlarına yol açabilirler. Ayrıca PET teknolojisinin önemli bir dezavantajı olan uzaysal rezolüsyon kısıtlılığı nedeniyle 1 cm den küçük tümörlerde PET görüntülemenin duyarlılığı önemli ölçüde azalmaktadır. Öte yandan fizyolojik olarak yüksek düzeyde FDG birikimi gösteren beyin ve mesane gibi organlarda gelişen malign tümörlerin (çok yoğun tutulum olmadıkça) tespitinde de FDG-PET görüntülemenin duyarlılığı azalmaktadır. KOLOREKTAL KANSERLERDE FDG- PET UYGULAMALARI Kolorektal kanserlerde FDG-PET en yaygın olarak primer tedavi sonrası takipte nüksleri belirlemeye ve nüks belirlenen hastalarda yeniden evrelemeye yönelik olarak kullanılmaktadır Tablo 1. FDG-PET Endikasyonları 1. Nüks araştırılması Açıklanamayan CEA yükselmeleri BT de şüpheli bulgular: (Postoperatif nedbe ile nüksün ayırıcı tanısı) Semptomlu hastalar 2. Rezeksiyona aday nüks olgularında evreleme 3. Tedaviye yanıtın izlenmesi Kemoterapiye erken cevabın izlenmesi Kemoterapi / Radyoterapi sonrası değerlendirme 4. Primer tümörlerde ameliyat öncesi evreleme 5. Primer tümör tanısı ve tarama

5 Kolorektal Kanserlerde PET ve PET/BT Uygulamaları 105 (Tablo 1). Özellikle metastatik hastalıkta tedaviye yanıtın değerlendirilmesi FDG-PET in sıklıkla kullanıldığı diğer bir endikasyondur. Primer tümörde ameliyat öncesi evreleme ve tümörün kemosensitivitesinin belirlenmesi nadir olmayarak başvurulan endikasyonlardır. Primer tümör tanısına yönelik tarama açısından potansiyel taşısa da FDG-PET in bu endikasyon için kullanımı çok sınırlı kalmıştır. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi PET/BT ünitesinde yılları arasındaki toplam PET uygulamalarının %9.6 sı kolorektal kanserlerde yapılmıştır. NÜKS ARAŞTIRILMASI Kolorektal kanser hastalarında primer cerrahi tedavi sonrası özellikle ilk 3 yıl içerisinde yaklaşık %40 oranında nüks oluşmaktadır. 1 Nüksler sıklık sırasına göre en çok pelvis, karaciğer ve akciğerde görülmektedir. Son yıllarda metastatik hastalığa yönelik agresif cerrahi yaklaşımlar sayesinde hastaların yaklaşık %30 unda uzamış sağkalım sağlanmıştır. 2 Bu nedenle nükslerin unrezektabl hale gelmeden erken dönemde tespit edilmesi son derece önemlidir. Bu amaçla özellikle evre II ve III hastaların takibinde belirli aralıklarla CEA ölçümleri, Bilgisayarlı Tomografi (BT) ve/veya Manyetik Rezonans (MR) görüntülemeleri ve endoskopik muayeneleri kullanılmaktadır. 3 CEA yükselmesi nüks için oldukça spesifik olmasına rağmen, ne yazık ki nükslü hastaların sadece %60 ında CEA yükselmesi olmaktadır. 4 Ayrıca nüksün lokalizasyonu için görüntüleme yöntemlerine gereksinim duyulmaktadır. BT, nükslerin lokalize edilmesinde kullanılan rutin görüntüleme yöntemidir. BT nin bu konudaki doğruluğu %25-73 arasında değişmektedir. 5 Karaciğer metastazlarının %5-7 si BT de gözden kaçabilmektedir. Periton, abdominal lenf bezi ve mezenter metastazlarının tespitinde de BT zorlanmaktadır. Ayrıca BT, cerrahi sonrası oluşan nedbe dokusunu lokal nüksten ayırt etmede oldukça başarısız kalmaktadır. 6 MR ın da bu konuda BT ye önemli bir üstünlüğü gösterilememiştir. 6 Ayrıca, BT ve MR belli bölgelere lokalize görüntüleme yöntemleridir ve görüntü alanına girmeyen uzak metastazları tespit edememektedirler. FDG-PET in kolorektal kanserlerdeki nüks belirlemedeki etkinliği çok sayıda araştırmada ortaya konmuştur. 7 FDG-PET ile bir seferde tüm vücut görüntülendiği için hem lokal nüksler hem de uzak metastazlar erken dönemde etkin olarak ortaya konabilmektedir (Resim 4). Bu konuda yapılan bir meta-analiz çalışmasında FDG-PET in duyarlılığı %95-99 (ortalama %97), özgüllüğü %65-88 (ortalama %76) bulunmuştur. 7 Özellikle konvansiyonel görüntülemeleri normal olan ancak açıklanamayan CEA yüksekliği olan hastalarda nükslerin lokalize edilmesinde FDG-PET başarılı bulunmuştur. 8,9 BT ile karşılaştırmalı çalışmalarda FDG- PET akciğer hariç diğer lokalizasyonlardaki nükslerin belirlenmesinde üstün bulunmuştur. 9 Akciğer metastazlarında her iki yöntem eşit duyarlılık gösterirken, en büyük fark abdomen, pelvis ve retroperitonda görülmüştür. (Resim 5) Ameliyat sonrası oluşan nedbe dokusunun nükslerden ayırıcı tanısı da FDG-PET görüntülemenin çok başarılı olduğu diğer bir endikasyondur (Tablo 2). Bu konuda BT ile yapılan karşılaştırmalı araştırmalarda FDG-PET belirgin olarak daha üstün bulunmuştur (PET duyarlılığı %90-100; BT duyarlılığı %48-65) (Resim 6) Tablo 2. Lokal nükslerde FDG-PET sonuçları Kaynak Schiepers 10 Ogunbiyi 11 Valk 9 Flamen 18 Hasta (n) Duyarlılık % Özgüllük %

6 106 Kolorektal Kanserlerde PET ve PET/BT Uygulamaları Resim 4. Takipte opere sigmoid karsinomlu 60 yaşında kadın hastada CEA yükselmesi nedeniyle yapılan PET/ BT çalışmasına ait seçilmiş kesitler: üst sıra PET, alt sıra PET-BT füzyon görüntüleri, sağdan sola koronalsagital ve aksiyal plan kesitleri. Presakral bölgesedeki lokal nüksü düşündüren yoğun hipermetabolik lezyonun yanısıra karaciğer sağ lob posteriordaki metastatik odağa ait diğer hipermetabolik odak izlenmektedir. (K. Sönmezoğlu arşivi) NÜKSLÜ HASTALARIN EVRELENMESİ Konvansiyonel evrelemeye göre küratif rezeksiyon uygulanan hastalarda 5 yıllık sağkalım oranı %20-40 arasında değişmektedir. 14 Batın ultrasonografisi, BT ve MR, kolonoskopi ve toraks BT gibi konvansiyonel yaklaşımlarla evrelenen ve rezektabl olarak değerlendirilen lokal nükslü hastaların sadece 1/4 ü ameliyattan gerçek fayda görebilmekte iken, büyük kısmında belirlenemeyen diğer metastazlar nedeniyle erken relaps görülmektedir. 14 Hemen bütün karşılaştırmalı araştırmalarda nüksün saptanmasında ve nükslü hastaların evrelenmesinde FDG-PET in doğruluğu BT ve MR dan daha yüksek bulunmuştur. 12,15 (Tablo 3) FDG-PET ile tespit edilen karaciğer dışı batın ve pelvis metastazlarının 1/3 ü BT ile görülememektedir. 9 FDG-PET ile özellikle abdominal lenf bezlerinde ve akciğerlerde %15-32 oranında beklenmeyen metastazlar görülmektedir hastalık bir grupta 73 (%27) hastada beklenmeyen nüksler PET ile gösterilmiştir. Bu grupta hastaların %28 inde cerrahi yaklaşım değişmiştir; 1/3 ünde cerrahi girişim kararı alınırken, 2/3 ünde beklenmeyen metastazlar nedeniyle ameliyattan vazgeçilmiştir. 19 Aynı çalışmada bu hastaların değerlendirilmesinde rutin yöntemlere PET eklenmesi durumunda özellikle faydasız laporotomilerin önlenmesi ile önemli oranda tıbbi giderlerde azalma olduğu (cost-effective) gösterilmiştir. Strasberg in çalışmasında hepa-

7 Kolorektal Kanserlerde PET ve PET/BT Uygulamaları 107 Tablo 3. Nüks tespitinde BT ve PET sonuçları Kaynak Hasta (n) Duyarlılık % BT PET Özgüllük % BT PET Doğruluk % BT PET Schiepers 10 Ogunbiyi 11 Delbeke 17 Valk tik rezeksiyon kararının verilmesinde konvansiyonel incelemelere FDG-PET eklenmesi ile 10/43 (%23) hastada PET ile ilave lezyonlar gösterilmiş ve 6 hasta unrezektabl konumuna geçmiştir. 20 PET sonucuna göre rezeksiyon yapılan hastalarda 3 yıllık sağkalım süresi %77 olarak bulunmuştur. Bu oran literatür ortalamasından (%30-58) daha yüksektir. Konvansiyonel evrelemeye FDG-PET eklendiğinde ortalama %31 oranında hasta yaklaşımının değiştiği gösterilmiştir (Tablo 4). Ayrıca, geriye dönük olarak hastayı gönderen Resim 5. Takipte opere kolon karsinomlu 39 yaşında kadın hastada normal sınırlarda batın BT e rağmen açıklanamayan karın ağrıları olması üzerine yapılan PET/BT çalışmasında pelvis santralinde muhtemel bir peritoneal implant ile rektus kası komşuluğunda metastaz düşündüren hipermetabolik odaklar izlenmektedir. (K. Sönmezoğlu arşivi)

8 108 Kolorektal Kanserlerde PET ve PET/BT Uygulamaları Tablo 4. FDG-PET in hasta yaklaşımına etkisi. Kaynak Lai 16 Delbeke 17 Ogunbiyi 11 Valk 9 Flamen 18 Ortalama Hasta (n) Yaklaşımda değişim % 29 (10/34) 33 (17/52) 44 (10/23) 31 (24/78) 20 (21/103) 31 hekimlere yönelik bir ankette FDG-PET ile klinik evrelemenin %42 oranında değiştiği; bunların %80 inin üst evreye, %20 sinin alt evreye geçtiği ve bu hastaların %37 sinde tedavi planının değiştirildiği ortaya konmuştur. 21 Benzer şekilde Wiering ve grubunun meta-analiz çalışmasında cerrahi öncesi planlamada PET in %31.6 hastada klinik yaklaşımı değiştirdiği ortaya konmuştur. 22 Resim 6. Takipte opere rektum karsinomlu hastada presakral bölgede BT ve MR da ön planda postop nedbe dokusu olarak yorumlanan yumuşak doku kitlesi tespit edilmiş ve BT altında yapılan iğne biopsisinde malignite tespit edilememiştir. Ancak PET/BT de santrali nekrotik görünümlü kitlenin yoğun metabolik aktivite göstermesi üzerine yapılan reoperasyonda nüks kanıtlanmıştır. (K. Sönmezoğlu arşivi)

9 Kolorektal Kanserlerde PET ve PET/BT Uygulamaları 109 TEDAVİYE YANITIN İZLENMESİ Çoğu solid tümörde olduğu gibi kolorektal kanserlerde de radyoterapi ve/veya kemoterapi uygulamasından sonra tümördeki metabolik aktivitenin azalması tedaviye iyi yanıtın etkili bir göstergesidir (Resim 7). Nagata ve ark. primer veya metastatik karaciğer lezyonu nedeniyle tedavi edilen hastalarda FDG uptake i ile tümörün tedaviye verdiği yanıt arasında anlamlı bir ilişki göstermişlerdir. 23 Anrezektabl karaciğer metastazlarında kemoterapiden 4-5 hafta sonra FDG uptake inin azalması tedaviye klinik cevabın iyi olacağının bir göstergesidir. 24 FDG Resim 7. Yeni tanı almış rektum karsinomlu hastanın preop evreleme çalışmasında (üstteki 2 sıra) rektumdaki primer tümörün yanı sıra karaciğer kaudat lobda metastaz izlenmektedir. Laporoskopik incelemede de inop kabul edilen hastanın rektuma radyoterapi ve 5 kür kemoterapi sonrası yapılan kontrol PET/BT de (alt iki sıra) hem primer tümörün hem de karaciğer metastazının tam metabolik regresyona uğradıkları izlenmektedir. (K. Sönmezoğlu arşivi)

10 110 Kolorektal Kanserlerde PET ve PET/BT Uygulamaları uptake i azalmayan hastalarda ise tedavi şemasının değiştirilmesi önerilmektedir. Radyoterapi sonrası oluşan nekrozu tümör nükslerinden ayırmada PET etkili bulunmuştur. 12,16 Ancak radyoterapi sonrası erken dönemde oluşan inflamatuar değişiklikler PET in değerlendirilmesini zorlaştırır. Bu nedenle radyoterapi sonrası kontrol PET çalışmasının asgari 3 ay, ideal olarak ise 6 ay sonra yapılması önerilmektedir. Guillem ve ark. primer rektal kanserli hastalarda kombine radyoterapi ve 5-fluorouracil tedavisinin sonuçlarının gösterilmesinde FDG- PET i BT den daha etkili bulmuşlardır. 25 FDG-PET lokal ileri evre rektal kanserlerde preoperatif tedaviye yanıtı belirlemede ve buna göre prognoz öngörmede de kullanılmıştır. Guillem ve grubunun lokal ileri evre rektum karsinomlu 15 hastayı içeren araştırmasında neoadjuvan kemoterapi sonrası SUDmaks değerinin azalma oranı değerlendirilmiş; 42 aylık median takipte hastalıksız kalan hastalarda SUDmaks değeri azalma oranı ortalama %69 iken, aynı dönemde nüks gelişen hastalarda bu oran ortalama %37 bulunmuştur. 26 PREOPARATİF EVRELEMEDE FDG-PET Lokal infiltrasyonun belirlenmesinde yetersiz çözümleme gücü ve anatomik detayı tam gösterememesi nedeniyle FDG-PET in bir rolü yoktur. Entegre PET/BT sistemlerinde bu yetersizlik kısmen giderilmiştir. Ancak kolorektal tümörlerde primer evreleme genellikle cerrahi olarak yapılmakta ve zaten çoğu hastada lokal kontrol ve obstrüksiyonun önlenmesi için rezeksiyon gerekmektedir. Bu nedenle primer tümörün lokal evrelemesinde görüntüleme yöntemlerinin önemli bir rolü olmamaktadır. Lenf bezi tutulumu belirlenmesinde boyuta bağlı değerlendirme yapan US, BT ve MR gibi konvansiyonel yöntemlerin duyarlılığı yetersizdir. 27,28 Metabolik aktiviteye göre değerlendirme yapan PET daha iyi olsa da sınırlı uzaysal rezolusyon nedeniyle küçük lenf bezle- rini ve tümöre çok yakın lenf bezlerini atlayabilmesi PET in de bu konuda yetersiz kalmasına neden olmaktadır. Lenf bezi evrelemesinde FDG-PET in duyarlılığı bazı araştırmalarda %29 gibi düşük oranlarda verilmektedir. 29 Kolorektal kanserler uzak metastaz evrelemesinin önem kazandığı tümörlerin başında gelir. Diğer bir çok tümörün aksine kısıtlı uzak metastazlar özellikle karaciğerde ise primer cerrahi tedavi için kontraendikasyon oluşturmamaktadır. Karaciğer metastazlarının belirlenmesinde FDG-PET BT den daha iyi sonuçlar verse de sınırlı rezolüsyon nedeniyle küçük lezyonlarda FDG-PET in duyarlılığının azalacağı gözönünde bulundurulmalıdır. 30 PET ve PET/ BT ile yapılan evrelemelerde yaklaşık 1/3 oranında hasta yaklaşımı değişmektedir (Resim 8). Örneğin distal rektal kanserli hastalarda yapılan bir araştırmada %38 hastada beklenmeyen inguinal lenfadenopatiler bulunması nedeniyle tedavi yaklaşımı değiştirilmiştir. 31 PRİMER TÜMÖR TANISI VE TARANMASINDA FDG-PET İN ROLÜ Primer kolon kanserlerinin FDG afiniteleri yüksektir. Bu nedenle FDG-PET ile kolorektal kanserlerin primer tanısı olasıdır. 32,33 Ancak kolonda izlenebilen fizyolojik FDG tutulumu ve selim kolon poliplerinin de malignite düzeyinde FDG tutulumu göstermesi primer tanıda PET in birincil yöntem olmasını ve bir tarama testi olarak kullanılmasını engellemektedir. Öteyandan endoskopi ve transrektal ultrasonografi gibi daha ucuz ve tanıda etkin metodların varlığı primer kolorektal kanserlerin tanısında FDG-PET kullanımını kısıtlamaktadır. 34 Fizyolojik kolon tutulumunun etiyolojisi tam olarak açıklanamamıştır. Ancak hem mukozaki glandüler yapıların hem de kolondaki mevcut lenfoid dokunun bunda etkili olduğu düşünülmektedir. Fizyolojik kolon tutulumları genellikle diffüz ve tubuler yapıda olduklarından genellikle ayırt edilebilirler. Ancak inflamatuar

11 Kolorektal Kanserlerde PET ve PET/BT Uygulamaları 111 Resim 8. Rektum kanseri tanısı alan hastanın preop evrelemesinde FDG-PET/BT incelemesinde karaciğer segment 7 de bilinmeyen metastatik odak tespit edilmiştir. (K. Sönmezoğlu arşivi) barsak hastalıklarında da PET görüntülerinde diffüz artmış FDG tutulumu görülmektedir. Başta tubulovillöz adenomlar olmak üzere tüm kolon polipleri maligniteyi taklit eden ölçülerde artmış FDG tutulumu gösterebilmektedir. Özellikle 13 mm den büyük poliplerde %90 oranında patolojik düzeyde artmış FDG tutulumu görülmektedir. 35 Ayrıca displazi oranı arttıkça FDG tutulum miktarının arttığı gösterilmiştir 36 (Resim 9). Bu nedenle PET görüntülerinde gastrointestinal kanalda izlenebilen fokal artmış FDG tutulum odaklarının kolonoskopik olarak değerlendirilmesi önerilmektedir. Bir araştırmada PET görüntülerinde kolonda yaklaşık %3 oranında insidental fokal artmış FDG tutulum odağı görülmüş; bunların %19 u malign, %42 si prekanseröz polip, %13 ü yalancı pozitif, %17 si inflamatuar lezyon, %6 sı ise selim lezyon olarak bildirilmiştir. 37 Bizim merkezimizde de başka amaçlarla PET yapılan birçok hastada primer rektum ve kolon tümörü yakalanmıştır. ENTEGRE PET/BT TARAYICILARIN KATKISI PET görüntülemede elde edilen anatomik enformasyon son derece yetersiz olduğu için, PET görüntüleri var olduğundan itibaren özellikle onkolojik amaçlı çalışmalarda BT ve/veya MR gibi anatomik görüntüler eşliğinde değerlendirilir. Buradaki amaç PET de gözlenen metabolik bir anormalliğin morfolojik karşılığının aranması ve daha etkin olarak lokalize edilmesidir. Bu gereksinim karşısında görüntülemede dijital tekniklerin ilerlemesi ile birlikte önceleri

12 112 Kolorektal Kanserlerde PET ve PET/BT Uygulamaları Resim 9. Takipte opere küçük hücreli dışı akciğer karsinomu nedeniyle izlenen hastanın FDG-PET/BT tetkikinde transvers kolon sol tarafında fokal yoğun FDG tutulum odağı izlenmektedir. Kolonoskopi ile bu bölgeden 1.2 cm çaplı displastik polip çıkarılmıştır. (K. Sönmezoğlu arşivi) farklı sistemlerde elde edilen PET ve BT (veya MR) görüntüleri aynı bilgisayar platformuna taşınarak eşdeğer kesitler yan yana ya da farklı renk kodlarında üst üste çakıştırılarak füzyon görüntüler şeklinde birlikte değerlendirilmeye çalışılmıştır. Beyin görüntülemede çok başarılı olan bu yazılımsal füzyon yöntemi, farklı tarayıcılarda farklı pozisyonlarda elde edilen vücut görüntülerinde aynı klinik etkinliğe ulaşamamıştır. Bunun üzerine X-ışın hüzmesi ile PET görüntüleme için gerekli olan atenüasyon düzeltmenin de yapılabilir hale gelmesi sonucunda PET ve BT gantrileri arka arkaya aynı sistem içerisine yerleştirilerek ortak hasta yatağını ve bilgisayar platformunu kullanan kombine PET/ BT tarayıcı sistemleri geliştirilmiştir. 38 Bu kombine sistemlerde hem PET hem BT görüntüleri elde edilebilmekte ve aynı vücut pozisyonunda elde edilen PET ve BT kesitleri daha kolayca ve yüksek doğrulukla üst üste çakıştırılabilmektedirler. Ayrıca konvansiyonel PET sistemlerinde atenüasyon düzeltme için gerekli transmisyon imajları uzun süre (yaklaşık 30 dk) gerektirdiğinden yaklaşık saat süren toplam görüntüleme süresi, entegre PET/BT sistemlerinde x-ışın hüzmesi ile yapılan transmisyonun çok kısa (< 1dk) sürmesi nedeniyle toplamda yaklaşık 20 dk da tamamlanabilmektedir. Böylece hem hasta konforu artmakta hem de hasta akışı hızlandırılabilmektedir. Nitekim günümüzde satılan tüm PET tarayıcılar entegre PET/BT sistemleri şekline dönüşmüştür. Entegre PET/BT sistemlerinde istenen kalitede BT görüntüleme yapmak potansiyel olarak

13 Kolorektal Kanserlerde PET ve PET/BT Uygulamaları 113 olası olsa da PET çalışması ile kombine edildiğinde optimum tanısal bir kalitede bir BT incelemesi yapmak mümkün olamamaktadır. Bunun sebepleri şu şekilde sıralanabilir: PET çalışması için sadece atenüasyon düzeltmeye ve füzyona uygun düşük akımda (40-60 mas) yapılan BT çalışmaları yeterli olmaktadır. Böylece hastanın aldığı total radyasyon dozu (~ 12 msv) önemli oranda azaltılmaktadır. Tanısal kalitede yüksek akım hızında (> 120 mas) yapılan BT çalışmaları yapıldığında hastanın aldığı doz 20 msv i aşmaktadır. 39 Öteyandan PET e gönderilen hastaların çok büyük çoğunluğunda (> %95) daha önceden yapılmış diagnostik BT çalışması mevcuttur. Bu durumda tekrar diagnostik kalitede BT çalışması yaparak hastanın aldığı radyasyon dozunu artırmak etik açıdan uygunsuzdur. Rutin PET/BT çalışmalarında barsakları boyamak için hastaya sadece oral kontrast içirilmektedir. Tanı amaçlı BT çalışmalarında ise IV kontrast kullanımı gerekmektedir ve bu kontrastın yoğun geçtiği vasküler yataklarda artmış dansite nedeniyle PET görüntülerinde artefakt (aşırı atenüasyon düzeltme nedeniyle) oluşmakta ve bu durum PET görüntüleme kalitesini ve yorumunu negatif yönde etkilemektedir. PET görüntüleme için spontan solunumda tek geçişli BT incelemesi yapılabilmektedir. Tanı amaçlı BT için gerekli olan soluk tutma olayı, her bir görüntüleme pozisyonu en az dk olan PET görüntülemede uygulanamaz. Ayrıca diagnostik BT çalışması için gerekli çok fazlı (dinamik) çalışmalar PET ile aynı anda yapılamaz. PET bir radyonüklid görüntüleme (sintigrafi) yöntemidir ve uygulanması nükleer tıp uzmanlığı ve ruhsatı gerektirir. Enteg- re PET/BT tarayıcılarda yapıldığı zaman dünyanın birçok ülkesinde olduğu gibi ülkemizde de sağlık sigorta sistemleri tarafından çalışmanın BT komponenti için ayrı bir geri ödeme yapılmamaktadır. Entegre PET/BT tarayıcılarda füzyon doğruluğunun ve anatomik lokalizasyon kesinliğinin artması ile birlikte çeşitli kanserlerin evreleme ve yeniden evrelemesinde daha başarılı sonuçlar elde edilmektedir. 40 Örneğin kolorektal kanserlerin evrelenmesi amacıyla yapılan bir araştırmada tek başına PET ile %78 olan evreleme doğruluğu entegre PET/BT ile %89 olarak rapor edilmiştir. 41 Aslında BT entegrasyonunun PET in kalitesine doğrudan bir olumlu etkisi yoktur. Sadece BT ile elde edilen anatomik haritalama üzerinde etkin PET füzyonunun sağlanması ile PET in fizyolojik varyasyonları doğru olarak tanınmakta ve dolayısıyla yalancı pozitif sonuçlar azalarak özgüllük artmaktadır. Diğer bir araştırmada kolorektal kanserlerde pelvik nükslerin tanınmasında da PET/BT duyarlılık, özgüllük ve doğruluk değerleri sırasıyla %98, %96 ve %93 olarak konvansiyonel PET den (sırasıyla %82, %65 ve %74) daha üstün bulunmuştur. 42 Diğer bir çalışmada da peritoneal metastazların tespitinde yalnızca PET in duyarlılığı %57, yalnızca BT nin duyarlılığı %42, PET/BT nin ise %78 bulunmuştur. 43

14 114 Kolorektal Kanserlerde PET ve PET/BT Uygulamaları KAYNAKLAR Kievit J. Follow-up of patients with colorectal cancer: numbers needed to test and treat. Eur J Cancer 2002; 38: Chau I, Allen MJ, Cunningham D, et al. The value of routine serum carcino-embryonic antigen measurement and computed tomography in the surveillance of patients after adjuvant chemo- therapy for colorectal cancer. J Clin Oncol 2004; 22: Desch CE, Benson 3rd AB, Somerfield MR, et al. Colorectal cancer surveillance: 2005 update of an American Society of Clinical Oncology practice guideline. J Clin Oncol 2005; 23: Moertel CG, Fleming TR, McDonald JS, et al. An evaluation of the carcinoembryogenic antigen (CEA) test for monitoring patients with resected colon cancer. JAMA 1993; 270: Sugarbaker PH, Grianola FJ, Dwyer S, et al. A simplified plan for follow-up patients with colon and rectal cancer supported by prospective studies of laboratory and radiologic test results. Surgery 1987;102:79-87 Moss AA. Imaging of colorectal carcinoma. Radiology 1989; 170: Huebner RH, Park KC, Shepherd JE, et al. A meta-analysis of the literature for whole-body FDG PET detection of recurrent colorectal cancer. J Nucl Med 2000;41: Flanagan FL, Dehdashti F, Ogunbiyi OA, et al. Utility of FDG PET for investigating unexplained plasma CEA elevation in patients with colorectal cancer. Ann Surg 1998; 227: Valk PE, Abella-Columna E, Haseman MK, et al. Wholebody PET imaging with F-18-fluorodeoxyglucose in management of recurrent colorectal cancer. Arch Surg 1999; 134: Schiepers C, Penninckx F, De Vadder N, et al. Contribution of PET in the diagnosis of recurrent colorectal cancer: Comparison with conventional imaging. Eur J Surg Oncol 1995; 21: Ogunbiyi OA, Flanagan FL, Dehdashti F, et al. Detection of recurrent and metastatic colorectal cancer: Comparison of positron emission tomography and computed tomography. Ann Surg Oncol 1997;4: Strauss LG, Clorius JH, Schlag P, et al. Recurrence of colorectal tumors: PET evaluation. Radiology 1989;170: Steele G Jr, Bleday R, Mayer RJ, et al. A prospective evaluation of hepatic resection for colorectal carcinoma metastases to the liver: Gastrointestinal Tumor Study Group Protocol J Clin Oncol 1991; 9: Ito K, Kato T, Tadokoro M, et al. Recurrent rectal cancer and scar: Differentiation with PET and MR imaging. Radiology 1992; 182: Ruhlmann J, Schomburg A, Bender H, et al. Fluorodeoxyglucose whole-body positron emission tomography in colorectal cancer patients studied in routine daily practice. Dis Colon Rectum 1997; 40: Lai DT, Fulham M, Stephen MS, et al. The role of wholebody positron emission tomography with [18F]fluorodeoxyglucose in identifying operable colorectal cancer. Arch Surg 1996; 131: Delbeke D, Vitola JV, Sandler MP, et al. Staging recurrent metastatic colorectal carcinoma with PET. J Nucl Med 1997; 38: Flamen P, Stroobants S, Van Cutsem E, et al. Additional value of whole-body positron emission tomography with fluorine-18-2-fluoro-2-deoxy-d-glucose in recurrent colorectal cancer. J Clin Oncol 1999; 17: Park KC, Schwimmer J, Shepherd JE, et al. Decision analysis for the cost-effective management of recurrent colorectal cancer. Annals of Surgery 2001; 233: Strasberg SM, Dehdashti F, Siegel BA, et al. Survival of patients evaluated by FDG-PET before hepatic resection for metastatic colorectal carcinoma: a prospective database study. Annals of Surgery 2001; 233: Meta J, Seltzer M, Schiepers C, et al. Impact of FDG-PET on managing patients with colorectal cancer: the referring physician s perspective. J Nucl Med 2001; 42: Wiering B, Krabbe PF, Jager GJ, Oyen WJ, Ruers TJ. The impact of fluor-18-deoxyglucose-positron emission tomography in the management of colorectal liver metastases. Cancer 2005; 104: Nagata Y, Yamamoto K, Hiraoka M, et al. Monitoring liver tumor therapy with [18F]FDG positron emission tomography. J Comput Assist Tomogr 1990;14: Findlay M, Young H, Cunningham D, et al: Noninvasive monitoring of tumor metabolism using fluorodeoxyglucose and positron emission tomography in colorectal cancer liver metastases: Correlation with tumor response to fluorouracil. J Clin Oncol 1996; 14: Guillem JG, La calle J, Akhurst T, et al. Prospective assessment of primary rectal cancer response to preoperative radiation and chemotherapy using 18 - fluorodeoxyglucose positron emission tomography. Dis Colon Rectum 2000;43:18-24 Guillem JG, Moore HG, Akhuurst T, et al. Sequential preoperative fluorodeoxyglucose-positron emission tomography assessment of response to preoperative chemoradiation: a means for determining long term outcomes of rectal cancer. J Am Coll Surg 2004; 199: 1-7 Freeny PC, Marks WM, Ryan JA, Bolen JW. Colorectal carcinoma evaluation with CT: preoperative staging and detection postoperative recurrence. Radiology 1986; 158: Guinet C, Buy JN, Sezeur A, et al. Preoperative assessment of the extension of rectal carcinoma: correlation of MR, surgical, and histopathological findings. J Comput Assist Tomogr 1988; 12: Kantorva I, Lipska L, Belohlavek O, et al. PET preoperative staging of colorectal cancer comparison with conventional staging and its impact on treatment decision making. J Nucl Med 2003; 44:

15 Kolorektal Kanserlerde PET ve PET/BT Uygulamaları Abdel-Nabi H, Doerr RJ, Lamonica DM, et al. Staging of primary colorectal carcinomas with fluorine-18 fluorodeoxyglucose whole-body PET: correlation with histopathologic and CT findings. Radiology 1998; 206: Gearhart SL, Frassica D, Rosen R, et al. Improved staging with pretreatment positron emission tomography/computed tomography in low rectal cancer. Ann Surg Oncol 2006; 13: Takeuchi O, Saito N, Koda K, Sarashina H, Nakajima N. Clinical assessment of positron emission tomography for the diagnosis of local recurrence in colorectal cancer. Br J Surg 1999;86: Mukai M, Sadahiro S, Yasuda S, et al. Preoperative evaluation by whole-body 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography in patients with primary colorectal cancer. Oncol Rep 2000; 7: Pijl MEJ, Chaoui AS, Wahl RL, van Oostayen JA. Radiology of colorectal cancer. Eur J Cancer, 2002; 38: Yasuda S, Fujii H, Nakahara T, et al. 18F-FDG-PET detection of colonic adenomas. J Nucl Med 2001; 42: van Kouwen M, Nagengast F, Jansen J, Oyen W, Drenth J. 2-(18F)-Fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography detects clinical relevant adenomas of the colon: a prospective study. J Clin Oncol 2005; 23: Kamel EM, Thumshirn M, Truninger K et al. Significance of incidental 18F-FDG accumulations in the gastrointestinal tract in PET/CT: correlation with endoscopic and histopathologic results. J Nucl Med 2004; 45: Townsend DW, Beyer T. A combined PET/CT scanner: the path to true image fusion. Br J Radiol. 2002;75:24-30 Brix G, Lechel U, Glatting G, et al. Radiation Exposure of Patients Undergoing Whole-Body Dual-Modality 18F- FDG PET/CT Examinations J Nucl Med 2005; 46: Antoch G, Saoudi N, Kuehl H et al. Accuracy of wholebody dual - modality fluorine fluoro deoxy - D - glucose positron emission tomography and computed tomography (FDG-PET/CT) for tumor staging in solid tumors: comparison with CT and PET. J Clin Oncol 2004; 22: Cohade C, Osman M, Leal J, Wahl RL. Direct comparison of 18F-FDG PETand PET/CT in patients with colorectal carcinoma. J Nucl Med 2003; 44: Even-Sapir E, Parag Y, Lerman H et al. Detection of recurrence in patients with rectal cancer: PET/CT after abdominoperineal or anterior resection. Radiology 2004; 232: Turlakow A, Yeung HW, Salmon AS et al. Peritoneal carcinomatosis: role of 18F-FDG PET. J Nucl Med 2003; 44:

16