HematoLog TÜRK HEMATOLOJ DERNE H PEREOZ NOF L K SENDROMLAR ÖZET 2012: 2 1

Transkript

1 TÜRK HEMATOLOJ DERNE 2012: 2 1 Dr. Burhan Turgut Namık Kemal Üniversitesi, Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji BD e-posta: burhanturgut@hotmail.com Tel: Anahtar Sözcükler Hipereozinofilik sendrom, klonal eozinofili, FIP1L1-PDGFRA, miyeloproliferatif neoplazm H PEREOZ NOF L K SENDROMLAR ÖZET Sekonder eozinofili kategorisine sokulamayan ve sıklıkla hipereozinofilik sendrom (HES) olarak adlandırılan primer hipereozinofililer, moleküler patogenezlerinin daha iyi anlaşılmasıyla beraber, klonal eozinofili ve idiyopatik eozinofili kategorilerine ayrılarak incelenmektedir. İdiyopatik eozinofili içinde değerlendirilen HES organ hasarı varlığı ile tanımlanmaktadır. Dünya Sağlık Örgütü nün sınıflandırmasında klonal eozinofili eozinofilinin ve mutasyonların (PDGFR α/β veya FGFR1) eşlik ettiği miyeloid/lenfoid neoplazmlar ve kronik eozinofilik lösemi-diğer şekilde belirlenmemiş kategorilerinden oluşmaktadır. Hipereozinofilide eozinofillerin yaptığı doku hasarı sonucu her sistemi etkileyen klinik bulgular ortaya çıkabilmekte özellikle kardiovasküler sistemin etkilenmesi önemli morbitide ve mortalite nedeni olabilmektedir. Primer eozinofilinin tanısal yaklaşımında, çevresel kandan FIP1L1-PDGFRA gen füzyonunun taranması ilk basamak test olmalıdır. Bu testin negatifliğinde, çok daha nadir rastlanılan ve genelde konvansiyonel sitogenetik ile de gösterilebilen diğer mutasyonlar (PDGFRA nın diğer genlerle füzyonları, FGFR1 ve PDGFRB genlerindeki bozukluklar) araştırılmalıdır. Son olarak; çevresel kan lenfosit fenotiplemesi/t hücre reseptör gen çalışmaları, lenfosit-variant hipereozinofili tanısı için yapılmalıdır. PDGFRA ve PDGFRB mutasyonlarında imatinib genellikle etkilidir. FGFR1 mutasyonları ile ilişkili eozinofililer ise, tirozin kinaz inhibitörlerine yanıtsızdırlar ve agresif bir klinik seyir gösterirler. HES in ana tedavisi kortikosteroidlerdir. Hidroksiüre ve interferon-α dirençli olgularda tedaviye eklenebilir. 81

2 : 2 1 Sonuç olarak, altta yatan moleküler bozuklukların ortaya konulması ile primer eozinofililer gün geçtikçe daha iyi anlaşılmakta ve tedavi edilebilmektedirler. Tan m, S n fland rma ve Epidemiyoloji Çevresel kanda eozinofil yüzdesi %3-5; mutlak sayısı /µL arasındadır (1). Çevresel kanda eozinofil artışını ifade eden eozinofili; hafif (üst limit 1500/ µl), orta ( /µL arası) ve ağır olarak (>5000/µL) derecelendirilerek incelenmektedir (1,2). Hipereozinofili terimi genellikle 1500/µL üzerindeki değerler için kullanılmaktadır (3). Eozinofili, nonhematolojik (sekonder veya reaktif) ve hematolojik (primer veya klonal) bozukluklarda ortaya çıkabilir ve organ hasarına yol açma potansiyeli vardır. Eozinofilinin en sık sebepleri; helmintik parazit enfeksiyonları, atopik ve alerjik hastalıklar ve ilaç yan etkileridir. Vaskülitler karsinomlar, T hücreli nonhodgkin Lenfoma ve Hodgkin lenfomada da eozinofili sekonder olarak ortaya çıkabilmektedir (3). Pratikte yoğun tanısal araştırmaya rağmen nedeni belirlenemeyen kronik eozinofili durumlarında hipereozinofilik sendrom (HES) lardan bahsedilir. Son yıllarda eozinofilik sendromların daha iyi anlaşılmasıyla sekonder eozinofili kategorisine sokulamayan eozinofilik durumlar klonal ve idiyopatik kategorilerine ayrılarak incelenmektedir. HES, daha dar anlamda, idiyopatik eozinofili içinde değerlendirilmektedir (3). Organ hasarı yokluğunda HES terimi yerine idiyopatik eozinofili terimi tercih edilmelidir (3). Çocuklarda, çok nadir olarak, doğumsal eozinofili durumları olabileceği akılda bulundurulmalıdır. HES insidensi iyi bilinmemektedir. International Classification of Disease for Oncology sınıflandırmasının kullanıldığı the Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) database ın 2001 ile 2005 arası verilerinden HES insidensi de 0,036 olarak belirlenmiştir (4). Yine aynı verilerden erkek/kadın oranı 1,47, en sık görüldüğü yaşlar arası olarak belirlenmiştir (4). Mayo Klinik te yapılan bir prevalans çalışmasında, primer eozinofili hastalarının %14 ünde FIP1L1-PDGFRA tespit edilmiştir. Oysa PDGFRB ve FGFR1 translokasyonları ileri derecede nadirdir. İlginç olarak, nadir durumlar dışında, bütün bildirilen FIP1L1-PDGFRA ilişkili klonal eozinofililer erkek hastalardır. Klonal eozinofili, altta yatan miyeloid malignitenin histolojik, sitogenetik veya moleküler bulgusunun varlığı ile idiyopatik eozinofiliden ayrılır (3). Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) nün Hematolojik Maligniteleri Sınıflandırma Sistemi nde klonal eozinofili için 2 ayrı alt kategori tanımlanmıştır (5); 1. Eozinofilinin ve mutasyonların (PDGFR α/β veya FGFR1) eşlik ettiği miyeloid/lenfoid neoplazmlar. 2. Kronik eozinofilik lösemi, diğer şekilde belirlenmemiş Klonal eozinofili ayrıca DSÖ tarafından tanı ölçütleri belirlenmiş diğer miyeloid neoplazmlara (kronik miyeloid lösemi, miyelodisplastik send-

3 H PEREOZ NOF L K SENDROMLAR 83 romlar, kronik miyelomonositik lösemi, sistemik mastositoz gibi) da eşlik edebilir. Hipereozinofilik sendrom terimi, daha önce ifade edildiği gibi, sekonder eozinofili dışındaki klonal ve idiyopatik eozinofili sendromlarını kapsayacak şekilde kullanılagelmektedir. Buna karşın HES in güncel tanımı Tablo 1 de verilmiştir. Klonal ve idiyopatik eozinofili arasında her zaman kesin bir ayrım yapmak zordur. Bazı durumlarda HES tanısı alan bir hastada altta yatan miyeloid bir neoplazm ortaya çıkabilir. Yine bazı HES olgularında eozinofil monoklonalitesi gösterilebilmekte ve DSÖ tarafından tanımlanan miyeloid neoplazmlara progresyon görülebilmektedir (6-8). Ayrıca, mutasyon analizi yapılmayan dönemde HES olarak tanı konmuş hastalara, FIP1L1-PDFRApozitif klonal eozinofili tanısı sıklıkla konmaktadır (3). HES, hipereozinofili derimi ile karıştırılmamalıdır; hipereozinofili basitçe 1500/µL den yüksek eozinofil sayısını ifade eder, organ hasarı şartı yoktur (3). Hipereozinofiliye ba l klinik bulgular Halsizlik, bitkinlik, öksürük nefes darlığı, miyalji, anjioödem, rinit bulguları, döküntü ve ateş hipereozinofiliye bağlı en çok ortaya çıkan semptomlardır (9). Klonal eozinofili ve HES de, eozinofiliye bağlı doku hasarı vardır. Bütün organlar eozinofiliden etkilenebilir. Hipereozinofili hastalarının takibinde en sık ortaya çıkan klinik bulgular dermatolojik tutuluma (%69) bağlıdır (10). Daha sonra pulmoner (%44) ve gastrointestinal (%38) bulgular gelir (10). Eozinofiliye bağlı kardiyomiyopati, %20 oranında bildirilmiştir (11). İlerleyici kalp yetmezliği, eozinofilik organ hasarının en tipik örneğidir; çok basamaklı patofizyolojik bir süreç sonucu gelişir. Eozinofillerin kardiak dokuyu infiltrasyonu ve toksik maddelerin salınımı söz konusudur. Trombosit agregatları oluşumuna yol açan endokardial hasar mural trombus oluşumuna ve emboli gelişimine yol açar. Daha sonraki evrede endokardial fibrozis sonucu restriktif kardiyomyopati gelişebilir (12). Mural endokardial trombozis ve fibrozis mitral ve triküspit kapakları etkileyerek yetmezliğe yol açabilir (13). Pnömonit, dermatit, sinüzit, santral sinir sistemi tutulumu veya periferik nöropati, gastrointestinal inflamasyon eozinofillerin doku hasarı yapıcı etkisine bağlı olarak ortaya çıkabilir (3). Ayrıca, klonal eozinofili, genellikle sitopeni ve hepatosplenomegaliyle beraberdir (3). Tablo 1 HES Tanı Ölçütleri (3) 1. En az 6 ay süreyle 1.500/µL veya daha yüksek eozinofil sayısı (eozinofil düşürücü tedavi gerektiren semptomların varlığında bu süre geçerli olmaz) 2. Sekonder ve klonal eozinofilinin dışlanması 3. Organ tutulum bulgusu varlığı 4. Fenotipik olarak anormal ve/veya klonal T lenfositlerinin yokluğu

4 : 2 1 Eozinofili değerlendirilirken hedef organ hasarını ortaya koyacak çalışmalar (tam kan sayımı, akciğer grafisi, ekokardiografi, serum troponin düzeyi, solunum fonksiyon testleri, gastrointestinal endoskopi, deri biyopsisi, sinüs grafisi, nörolojik sistemle ilgili görüntülemeler gibi) yapılmalıdır. Serum troponin düzeyi artışının HES li hastalarda kardiyomiopati ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (14). Primer eozinofilide sitogenetik ve moleküler anormallikler Primer eozinofilinin laboratuvar değerlendirmesine çevresel kanda FIP1L1- PDGFRA gen füzyonunun taranması ile başlanmalıdır (RT-PCR veya FISH ile). FIP1L1 ve PDGFRA genleri arasındaki bölge ile hidrid oluşturan FISH probları kullanılarak, FIP1L1-PDGFA füzyonu oluşumuna yol açan, 4q12 de 800-kb uzunluğunda bir delesyonunun varlığı tespit edilebilir (15). Bu delesyona uğrayan bölgede CHIC2 geni yerleştiği için yaygın olarak kullanılan bu teste CHIC2 için FISH testi ismi verilmektedir (16). Artmış serum triptaz düzeyi FIP1L1-PDGFRA pozitif hastalık ile ilişkilidir; dolayısıyla bu mutasyonun bakılamadığı durumlarda faydalı bir test olabilir (17). FIP1L1-PDGFRA, histopatolojik olarak sistemik mastositoz tanısı konmuş eozinofili ile karakterize olgularda da tespit edilebilmektedir (18). FIP1L1- PDGFRA füzyonu ayrıca bazı eozinofili ile birlikte olan AML ve T-hücreli lenfoblastik lösemi olgularında bildirilmiştir (19). FIP1L1-PDGFRA füzyonu yokluğunda, primer eozinofililer ile ilişkili diğer moleküler anormallikler (4q12 PDGFRA nın FIP1L1 dışındaki diğer genlerle füzyonu, 8p11-13 FGFR1 ve 5q31 PDGFRB) araştırılmalıdır. FIP1L1-PDGFRA füzyonu konvansiyonel sitogenetik ile gösterilemezken eozinofili ile ilişkili diğer anormalliklerin çoğu gösterilebilir (3). Çok nadir olmasına rağmen (<%1) PDGFRB deki değişikliklerin (5q31-33 etkilendiği değişiklikler, en sıklıkla ETV6-PDGFRB füzyonu oluşumuna yol açan t(5;12), sitogenetik olarak tanımlanmış CMML ve diğer miyeloid neoplazmlarda (atipik KML, juvenil miyelomonositik lösemi, MDS/MPN gibi) varlığının tespiti, imatinibe yanıtlılığı göstereceği için, oldukça kritiktir (20). FGFR1 genini etkileyen füzyonlarla ilişkili eozinofilik neoplazmlar, aynı şekilde oldukça nadirdir. Bu olgularda, 8p11-13 i etkileyen translokasyonların eozinofili ve miyeloid hiperplazi ile karakterize lenfoblastik lenfoma ilişkisi ilk olarak 1995 de tanımlanmıştır ve önceleri 8p11 miyeloproliferatif sendrom veya kök hücre lösemi/lenfoma olarak adlandırılmıştır. Takiben 1998 de ZNF198-FGFR1 füzyon geni bir kaç grup tarafından keşfedilmiş ve FGFR1 in başka füzyon eşleri de tanımlanmıştır (21-24). Kronik eozinofilik lösemi, di er ekilde belirlenmemi Primer eozinofili düşünülen bir olguda, PDGFRA/B veya FGFR1 genlerinde değişimler yoksa buna karşın miyeloid bir malignitenin sitogenetik ve/ veya morfolojik bulguları varsa ve diğer miyeloid malignitelerden (DSÖ tarafından tanımlanmış) biri olarak sınıflandırılamıyorsa, kronik eozinofilik lösemi-diğer şekilde belirlenmemiş (CEL-NOS) tanısı düşünülmelidir

5 H PEREOZ NOF L K SENDROMLAR 85 (3). CEL-NOS, HES den nonspesifik klonal sitogenetik anormalliklerin varlığı veya blastlarda artışın (çevresel kanda >%2 veya kemik iliğinde >%5, fakat her ikisinde <%20) gösterilmesi ile ayrılabilir (3). Lenfosit - variant hipereozinofili Lenfosit-variant hipereozinofili, anormal T hücre popülasyonunun artışı ile karakterizedir (25). Anormal T hücre popülasyonu çevresel kan immünfenotiplemesi veya T hücre reseptör (TCR) geni değişikliklerini gösteren çalışmalar ile gösterilebilir (3). Bu sendromda klonal ve reaktif süreçlerin karışımı ile karakterize bir durum vardır. Durum klonaldir; çünkü anormal T lenfosit oluşumu vardır, reaktiftir; çünkü T hücrelerden salınan eozinopoetik büyüme faktörlerine bağlı reaktif eozinofili vardır (3). Bu hastalar, tipik olarak, deriye ait bulgu ve semptomlara sahiptirler. Hipergammaglobinemi ve IgE yüksekliği diğer sık karşılaşılan bulgulardır (26). Bu lenfositlerin immünfenotipik bulguları şu şekilde olabilir: Çift negatif olgunlaşmamış T lenfositler (örn. CD3+CD4- ve CD8-) veya TCR nin doğal bir komponeti olan CD3 ün yokluğu (örn. CD3-, CD4+). Ek immünfenotipik anormallikler; CD3-, CD4+ hücrelerde artmış CD5 ekspresyonu, yüzey CD7 ekspresyonunun ve/veya CD27 ekspresyonunun kaybı şeklinde olabilir (25). Primer eozinofide tan Sekonder eozinofili olarak düşünülmeyen bir eozinofili hastasında 5 tane tanısal olasılık düşünülmelidir. 1. Eozinofilinin ve mutasyonların (PDGFR α/β veya FGFR1) eşlik ettiği miyeloid/lenfoid neoplazmlar 2. Diğer DSÖ tanımlı bir miyeloid malignite ile ilişkili klonal eozinofili 3. Kronik eozinofilik lösemi, diğer şekilde belirlenmemiş 4. Lenfositik variant hipereozinofili 5. İdiyopatik eozinofili (HES dahil) Tanıya ulaşmak için; çevresel kan yayması, kemik iliğinin morfolojik incelemesi, sitogenetik analiz, FIP1L1-PDGFRA taramasını içeren moleküler çalışmalar ve çevresel kan lenfosit fenotiplemesi/tcr gen çalışmalarının yapılması ve sonuçların dikkatli bir şekilde değerlendirilmesi gerekir. Primer (klonal) eozinofililerin DSÖ tanı ölçütleri Tablo 2 de verilmiştir (27). TEDAV Semptomsuz hasta Hipereozinofilisi olan bir hasta semptomsuzsa en iyi yaklaşım tanısal çalışmalar tamamlanıp belli bir tanı konana kadar tedavinin ertelenmesidir. Tanısal değerlendirme sonucunda imatinibe hassas moleküler anormalliği olan bir klonal eozinofili tespit edildiğinde tedaviye erkenden başlamak gereklidir. Çünkü bu hastalarda semptomların ortaya çıkışı ve agresif has-

6 : 2 1 Tablo Dünya Sağlık Örgütü nün Eozinofilik Bozukluklar Sınıflandırması ve Tanı Ölçütleri Eozinofili ve PDGFRA, PDGFRB veya FGFR1 anormalliklerinin e lik etti i miyeloid ve lenfoid neoplazmlar FIP1L1-PDGFRA ile ili kili eozinofilinin e lik etti i MPN tan ölçütleri Bariz eozinofilinin eşlik ettiği miyeloproliferatif bir neoplazm + FIP1L1-PDGFRA füzyon geni varlığı ETV6-PDGFRB füzyon geni veya di er PDGFRB de i imleri ile ili kili MPN tan ölçütleri Sıklıkla bariz eozinofili ve bazen nötröfili veya monositoz ile karakterize miyeloproliferatif neoplazm + t(5;12)(q31-32;p12) veya variant bir translokasyon varlığı veya bir ETV6- PDGFRB füzyon geni veya PDGFRB değişimlerinin gösterilmesi FGFR1 de i imleri ile ili kili MPN veya akut lösemi tan ölçütleri Bariz eozinofili ve bazen nötrofili veya monositoz ile karakterize bir miyeloproliferatif neoplazm veya akut miyeloid lösemi veya öncü T-hücreli veya öncü B hücreli lenfoblastik lösemi/lenfoma (genellikle çevresel kan veya kemik iliği eozinofilisi ile ilişkili) + t(8;13) (p11;q12) veya ya miyeloid hücrelerde yada lenfoblastlarda veya her ikisinde gösterilen, FGFR1 değişimlerine yol açan variant bir translokasyon varlığı Kronik eozinofilik lösemi, di er ekilde belirlenmemi 1. Eozinofili (eozinophil sayısı >1.500µL) 2. Ph kromozomu veya BCR-ABL füzyon geni veya diğer miyeloproliferatif neoplazmlar (PV, ET, PMF, sistemik mastositoz) veya MDS/MPN (KMML veya atipik KML) yokluğu 3. t(5;12)(q31-q35;p13) veya diğer PDGFRB değişimlerinin yokluğu 4. FIP1L1-PDGFRA füzyon geni veya diğer PDGFRA değişimlerinin yokluğu 5. FGFR1 değişimlerinin yokluğu 6. Çevresel kan ve kemik iliğinde %20 den az blast sayısı ve inv(16)(p13q22) veya t(16;16)(p13;q22) veya diğer AML tanısal bulgularının yokluğu 7. Klonal sitogenetik veya moleküler genetik anormallik varlığı veya çevresel kanda %2 den veya kemik iliğinde %5 den fazla blast varlığı talığa ilerleme kaçınılmazdır. Bu hastalarda tirozin kinaz inhibitör tedavisi tam klinik ve moleküler remisyonla sonuçlanır ve lösemiye transformasyon dahil hastalığa bağlı gelişecek komplikasyonları engellenir (3, 28). Buna karşın, eozinofil sayısı ile ilişkisiz olarak, semptomsuz idiyopatik eozinofili hastalarında erken ilaç tedavisini destekleyen veri yoktur. Bu grup hastalar tedavisiz izlenebilir. Tedavisiz izlenme durumunda, kardiak etkilenme önemli bir endişe kaynağı olduğu için, bu hastaların serum

7 H PEREOZ NOF L K SENDROMLAR 87 troponin düzeylerinin takibi ve periyodik olarak ekokardiyografi ile izlenmeleri önemlidir. Bu hasta grubu için, yeterli literatür verisi olmadığından, hasta veya klinisyen, sadece gözlemle takipten huzursuz oluyorsa, eozinofil düşürücü tedavi de geçerli bir yaklaşımdır (3). Semptomatik klonal eozinofili tedavisi FIP1L1-PDGFRA füzyonu veya PDGFRA nın diğer genlerle translokasyonları ve PDGFRB değişimleri varlığında ilk düşünülecek ilaç imatinibtir. FIP1L1- PDGFRA pozitif klonal eozinofilide düşük doz imatinibin (100mg/gün) yeterli olduğunu gösteren çok sayıda veri vardır; hatta remisyon devamı için daha düşük dozlar da etkili olabilirse de moleküler nüksler olabileceğinden idame tedavisinde de 100mg/gün dozu önerilmektedir (3, 29,30). İmatinibin sürekli kullanımı gereklidir, çünkü ilaç kesildiğinde nüks kaçınılmazdır (3). FIP1L1-PDGFRA pozitif klonal eozinofilide imatinib kullanımı ilaca bağlı kardiojenik şoka neden olabilir, bu tablo kortikosteroid tedavisine yanıtlıdır (31). Bu nedenle tedavi öncesi serum troponin düzeyine bakılması ve ekokardiografi yapılması, kardiak tutulum varsa ilk birkaç hafta imatinib ile beraber 1mg/kg dozunda prednisolon uygulanması önerilmektedir (3). FIP1L1-PDGFRA pozitif hastalarda, KML den farklı olarak imatinibe direnç gelişimi çok nadir olarak bildirilmiştir. Bu nadir mutasyonların (örn T674I, D842V) bazıları (T674I) diğer kinaz inhibitörlerine (nilotinib, sorafenib gibi) duyarlı bulunmuştur (3,32). Ayrıca interferon (INF)-α nın FIP1L1-PDGFRA pozitif klonal eozinofilide tam klinik remisyon sağladığı olgular bildirilmiştir (33), bu nedenle imatinib dirençli FIP1L1-PDGFRA pozitif klonal eozinofilide INF-α tedavisi başlanması mantıklıdır. Bu tedavinin yetersiz kaldığı durumlarda mutasyon analizi yapılmalı ve T674I mutasyonu varlığında nilotinib veya sorafenib tedavisi başlanmalıdır (3). Her şeye rağmen dirençli olgularda allogenik kök hücre transplantasyonu düşünülmelidir. İmatinib, PDGFRB mutasyonları ile ilişkili klonal eozinofilide de etkilidir (34, 35). Bu mutasyonlar büyük ölçüde kromozom 5q33 bölgesinin çok sayıdaki diğer eş kromozom/genlerinden bir ile yaptığı translokasyonlar sonucu ortaya çıkar. Bu mutasyonu taşıyan olgularda kullanılmış imatinib dozları genelde daha yüksektir (400mg/gün) ve günümüzde daha düşük dozların aynı etkiyi gösterip göstermeyeceği bilinmemektedir. FIP1L1- PDGFRA pozitif klonal eozinofilide olduğu gibi PDFGRB değişimleri olan hastalarda INF-α tedavisi ile klinik ve sitogenetik remisyonlar sağlanabilir, dolayısıyla imatinib direnci veya intoleransı olan olgularda interferon kullanılabilir (3, 36). FGFR1-mutasyonlu eozinofili agresif seyirli bir hastalık (akut miyeloid lösemiye ilerleme ile karakterize, eozinofili, lenfadenopati ve yüksek sıklıkta T hücreli lenfoblastik lenfomanın eşlik ettiği miyeloproliferasyon) olarak ortaya çıkar (37). İmatinibe yanıtsız olan bu klonal eozinofilide erkenden agresif bir kombinasyon kemoterapisi (örn. Hyper-CVAD) ardından allojenik kök hücre transplantasyonu uygulanması önerilmektedir (3).

8 : 2 1 Midostaurin (PKC412) isimli bir küçük molekül, in vitro, ZNF198-FGFR1 füzyonundan kaynaklanan kinaz aktivitesini inhibe etmiş ve bir hastada bu ajanla hematolojik ve sitogenetik yanıt sağlanmıştır (38). Henüz DSÖ sınıflandırmasında PDGFRA/B ve FGFR1 kategorisinde yer almamalarına rağmen, hipereozinofilili hastalarda diğer tekrarlayıcı genetik buzukluklar belirlenmiştir. Bunlar JAK2 (PCM1-JAK2 füzyonu) ve FLT3 (ETV6-FLT3 füzyonu) genlerindeki değişimlerdir (39, 40). Bu genlerin etkilendiği, standart karyotipdeki resiprokal translokasyonlardan (örn. JAK2 için kırılma noktası 9p24 ve FLT3 için 13q12) tahmin edilebilmektedir. JAK2 inhibitörleri ve FLT3 inhibitörleri halen araştırma aşamasındadır. DSÖ tanımlı miyeloid maligniteye eşlik eden eozinofilili hastalarda (e.g., AML, MDS, systemic mastocytosis, CML and other MPNs, MDS/MPN) tedavi bu hastalıklara spesifik algoritmalara göre belirlenir (3). Lenfositik variant hipereozinofilinin tedavisi Bu tip eozinofilide genellikle yavaş bir seyir vardır. Buna karşın hastalarda nadir olarak T hücreli lenfoma veya Sezary sendromu gelişebilir. Lenfositik variant hipereozinofilili hastaların tedavisine steroid ile başlanmalıdır. Steroid tedavisine dirençli olgularda INF-α veya immünsupresif ajanlar kullanılmalıdır. Hidroksiüre ve imatinibin bu tip eozinoilide etkili olması ihtimali diğer miyeloproliferatif form eozinofililere göre daha azdır (41). Hipereozinofilik sendrom tedavisi Eozinofil granüllerinden salınan maddeler (major bazik protein, eozinofil kationik protein, eozinofil kaynaklı nörotoksin gibi) doku hasarına yol açarlar ve direkt veya indirekt olarak trombotik komplikasyonların gelişimine katkıda bulunabilirler. Hastalarda ne kadar süre ve ciddiyetteki eozinofilinin doku hasarına yol açabileceğini ön görmek zordur. Organ hasarı olmadan belli bir eozinofil sayısına göre tedavi başlanmasını destekleyen yeterli veri yoktur. Tanım olarak organ hasarını içeren HES de tedavi başlanmalıdır. Ana tedavi kortikosteroidlerdir; genellikle 1mg/kg dozunda başlanır, 1-2 hafta bu dozda kullanıldıktan sonra 2-3 aylık bir süre boyunca yavaşça azaltılır. Steroid dozu 10mg/kg dozun üstünde olmasına rağmen semptomlar tekrarlarsa, hidroksiüre veya interferon, yüksek doz steroid ihtiyacını ortadan kaldırmak için tedaviye eklenir (3, 42). Bu tip tedavinin yetersiz kaldığı durumlarda bazı sitotoksik (kladribin) veya nonsitotoksik (siklosporin) ilaçlar kurtarma tedavisi olarak kullanılmaktadır. Son zamanlarda imatinib ve 2 tane humanize monoklonal antikor (mepolizumab ve alemtuzumab) üzerine dikkatler çekilmiştir. Mepolizumab interlökin 5 i, alemtuzumab eozinofillerde eksprese olduğu gösterilmiş olan CD52 antijenini hedefler (43, 44). İmatinib DSÖ tanımlı HES de genellikle etkisizdir. Buna karşın, yüksek dozlarda ( mg/ gün) imatinib ile başarılı sonuçlar alınmış olgular bildirilmiştir (45, 46). Bu

9 H PEREOZ NOF L K SENDROMLAR 89 nedenle dirençli HES lerde monoklonal antikor tedavisi öncesi 2-4 hafta süre ile imatinib tedavisinin denenmesi düşünülmelidir. Mepolizumab ve alemtuzumab ile dirençli HES lerde eozinofil sayısının düşürülebilmekte fakat cevaplar antikorların kesilmesi durumunda ortadan kalkmaktadır (3). İlaçlara dirençli HES veya klonal eozinofilide konvansiyonel veya azaltılmış yoğunluklu allogenik kök hücre transplantasyonu düşünülmelidir (3). Sonuç Eozinofilik bozuklukların hücresel ve moleküler özelliklerinin daha iyi anlaşılmasıyla, biyolojik olarak daha anlamlı, tedavi belirlemede işe yarayan, sınıflandırma şemaları geliştirilmiştir. Daha önce HES grubu içinde yer alan ve kötü prognoza sahip pek çok hasta artık imatinib ve diğer yeni ajanlarla tedavi edilebilmektedir. Kaynaklar 1. Rothenberg ME. Eosinophilia. New Engl J Med 1998;338: Pardanani A, Patnaik MM, Tefferi A. Eosinophilia: secondary, clonal and idiopathic. Br J Haematol 2006;133: Tefferi A, Gotlib J, Pardanani A.Hypereosinophilic Syndrome and Clonal Eosinophilia: Point-of-Care Diagnostic Algorithm and Treatment Update. Mayo Clin Proc 2010; 85: Crane MM, Chang CM, Kobayashi MG, et al. Incidence of myeloproliferative hypereosinophilic syndrome in the Unites States and an estimate of all hypereosinophilic syndrome incidence. J Allergy Clin Immunol 2010;126: Tefferi A, Vardiman JW. Classification and diagnosis of myeloproliferative neoplasms: the 2008 World Health Organization criteria and point-of-care diagnostic algorithms. Leukemia. 2008;22: Chang HW, Leong KH, Koh DR, Lee SH. Clonality of isolated eosinophils in the hypereosinophilic syndrome. Blood 1999;93: Brown NJ, Stein RS. Idiopathic hypereosinophilic syndrome progressing to acute myelomonocytic leukemia with chloromas. South Med J 1989;82: Owen J, Scott JG. Transition of the hypereosinophilic syndrome to myelomonocytic leukemia. Can Med Assoc J 1979;121: Fauci AS, Harley JB, Roberts WC, et al. The idiopathic hypereosinophilic syndrome. Clinical, pathophysiologic, and therapeutic considerations. Ann Intern Med 1982;97: Gotlib J, Cools J, Malone JM, et al. The FIP1L1-PDGFRa fusion tyrosine kinase in hypereosinophilic syndrome and chronic eosinophilic leukemia: Implications for diagnosis, classification, and management. Blood 2004;103: Ogbogu PU, Bochner BS, Butterfield JH, et al. Hypereosinophilic syndromes: A multicenter, retrospective analysis of clinical characteristics and response to therapy. J Allergy Clin Immunol 2009;124:

10 : Weller PF, Bubley GJ. The idiopathic hypereosinophilic syndrome. Blood 1994;83: Radford DJ, Garlick RB, Pohlner PG. Multiple valvar replacement for hypereosinophilic syndrome. Cardiol Young 2002;12: Sato Y, Taniguchi R, Yamada T, et al. Measurement of serum concentrations of cardiac troponin T in patients with hypereosinophilic syndrome: a sensitive non-invasive marker of cardiac disorder [letter]. Intern Med. 2000;39: Cools J, DeAngelo DJ, Gotlib J, et al. A tyrosine kinase created by fusion of the PDGFRA and FIP1L1 genes as a therapeutic target of imatinib in idiopathic hypereosinophilic syndrome. N Engl J Med 2003;348: Pardanani A, Ketterling RP, Brockman SR, et al. CHIC2 deletion, a surrogate for FIP1L1-PDGFRA fusion, occurs in systemic mastocytosis associated with eosinophilia and predicts response to imatinib mesylate therapy. Blood 2003;102: Klion AD, Noel P, Akin C, et al. Elevated serum tryptase levels identify a subset of patients with a myeloproliferative variant of idiopathic hypereosinophilic syndrome associated with tissue fibrosis, poor prognosis, and imatinib responsiveness. Blood 2003;101: Pardanani A, Brockman SR, Paternoster SF, et al. FIP1L1-PDGFRA fusion: Prevalence and clinicopathologic correlates in 89 consecutive patients with moderate to severe eosinophilia. Blood 2004;104: Metzgeroth G, Walz C, Score J, et al. Recurrent finding of the FIP1L1- PDGFRA fusion gene in eosinophilia-associated acute myeloid leukemia and lymphoblastic T-cell lymphoma. Leukemia 2007;21: Greipp PT, Dewald GW, Tefferi A. Prevalence, breakpoint distribution, and clinical correlates of t(5;12). Cancer Genet Cytogenet 2004;153: Xiao S, Nalabolu SR, Aster JC, et al. FGFR1 is fused with a novel zinc-finger gene, ZNF198, in the t(8;13) leukaemia/lymphoma syndrome. Nat Genet 1998;18: Reiter A, Sohal J, Kulkarni S, et al. Consistent fusion of ZNF198 to the fibroblast growth factor receptor-1 in the t(8;13)(p11;q12) myeloproliferative syndrome. Blood 1999;92: Popovici C, Adelaide J, Ollendorff V, et al. Fibroblast growth factor receptor 1 is fused to FIM in stem-cell myeloproliferative disorder with t(8;13). Proc Natl Acad Sci USA 1998;95: Smedley D, Hamoudi R, Clark J, et al. The t(8;13)(p11;q11 12) rearrangement associated with an atypical myeloproliferative disorder fuses the fibroblast growth factor receptor 1 gene to a novel gene RAMP. Hum Mol Genet 1998;7: Roufosse F, Cogan E, Goldman M. Recent advances in pathogenesis and management of hypereosinophilic syndromes. Allergy 2004;59: Roufosse F, Weller PF. Practical approach to the patient with hypereosinophilia. J Allergy Clin Immunol. 2010;126: Bain BJ, Gilliland DG, Horny H-P, et al.chronic eosinophilic leukaemia, not otherwise specified. In: Swerdlow S, Harris NL, Stein H, Jaffe ES, Theile J,Vardiman JW, editors. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, France: IARC Press; pp

11 H PEREOZ NOF L K SENDROMLAR Klion AD, Robyn J, Akin C, et al. Molecular remission and reversal of myelofibrosis in response to imatinib mesylate treatment in patients with the myeloproliferative variant of hypereosinophilic syndrome. Blood 2004;103: Curtis CE, Grand FH, Musto P, et al. Two novel imatinib-responsive PDGFRA fusion genes in chronic eosinophilic leukaemia. Br J Haematol 2007;138: Pardanani A, Tefferi A. Imatinib targets other than bcr/abl and their clinical relevance in myeloid disorders. Blood. 2004;104: Pardanani A, Reeder T, Porrata LF, et al. Imatinib therapy for hypereosinophilic syndrome and other eosinophilic disorders. Blood. 2003;101: Lierman E, Michaux L, Beullens E, et al. FIP1L1-PDGFRalfa D842V, a novel panresistant mutant, emerging after treatment of FIP1L1-PDGF T674I eosinophilic leukemia with single agent sorafenib. Leukemia. 2009;23: Schöffski P, Ganser A, Pascheberg U, Büsche G, Gaede B, Hertenstein B. Complete haematological and cytogenetic response to interferon alpha-2a of a myeloproliferative disorder with eosinophilia associated with a unique t(4;7) aberration. Ann Hematol 2000;79: David M, Cross NC, Burgstaller S, et al. Durable responses to imatinib in patients with PDGFRB fusion gene-positive and BCR-ABL-negative chronic myeloproliferative disorders. Blood 2007;109: Apperley JF, Gardembas M, Melo JV, et al. Response to imatinib mesylate in patients with chronic myeloproliferative diseases with rearrangements of the platelet-derived growth factor receptor beta. N Engl J Med 2002;347: Luciano L, Catalano L, Sarrantonio C, Guerriero A, Califano C, Rotoli B. IFNinduced hematologic and cytogenetic remission in chronic eosinophilic leukemia with t(1;5). Haematologica 1999;84: Macdonald D, Reiter A, Cross NC. The 8p11 myeloproliferative syndrome: a distinct clinical entity caused by constitutive activation of FGFR1. Acta Haematol 2002;107: Chen J, DeAngelo DJ, Kutok JL, et al. PKC412 inhibits the zinc finger 198- fibroblast growth factor receptor 1 fusion tyrosine kinase and is active in treatment of stem cell myeloproliferative disorder. Proc Natl Acad Sci USA 2004;101: Reiter A, Walz C, Watmore A, et al. The t(8;9)(p22;p24) is a recurrent abnormality in chronic and acute leukemia that fuses PCM1 to JAK2. Cancer Res 2005;65: Vu HA, Xinh PT, Masuda M, et al. FLT3 is fused to ETV6 in a myeloproliferative disorder with hypereosinophilia and a t(12;13)(p13;q12) translocation. Leukemia 2006;20: Gotlib J. World health organization-defined eosinophilic disorders: 2011 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol. 2011;86: Butterfield JH. Interferon treatment for hypereosinophilic syndromes and systemic mastocytosis. Acta Haematol 2005;114: Yamaguchi Y, Hayashi Y, Sugama Y, et al. Highly purified murine interleukin 5 (IL-5) stimulates eosinophil function and prolongs in vitro survival: IL-5 as an eosinophil chemotactic factor. J Exp Med 1988;167:

12 : Elsner J, Höchstetter R, Spiekermann K, Kapp A. Surface and mrna expression of the CD52 antigen by human eosinophils but not by neutrophils. Blood 1996;88: Wolf D, Gastl G, Rumpold H. Complete remission of an idiopathic hypereosinophilic syndrome while using imatinib [in German]. Dtsch Med Wochenschr. 2004;129: Butterfield JH. Success of short-term, higher-dose imatinib mesylate to induce clinical response in FIP1L1-PDGFRα-negative hypereosinophilic syndrome. Leuk Res. 2009;33: