Melanomda yeni nesil biyolojik tedaviler. Prof. Dr. Oktay Avcı

Transkript

1 Melanomda yeni nesil biyolojik tedaviler Prof. Dr. Oktay Avcı 1

2 Melanoma 2

3 Tüm deri kanserleri subtipleri içinde en yüksek mortalite Tanı sırasında: % 80 i lokalize hastalık konumunda (5 yıl ys > % 90) İnsidensi ve prevelansı son 30 yıl içinde artmıştır ABD: yılda ~ 9000 ölüm (2.6/100,000) Avustralya ve Yeni Zelanda: 3.5/100,000 Avrupa: 1.8/100,000 3

4 Metastazlı melanomda prognoz Ortalama tüm yaşam süresi 9 11 ay 1 yıl yaşam süresi % 33 5 yıl yaşam süresi % 15 4

5 FDA onaylı metastazlı melanoma ilaçları* Dacarbazine IL 2 Vemurafenib İpilimumab Dabrafenib Trametinib * IFN α onaylanmış tek adjuvan tedavi ilacı 5

6 Dacarbazine Yanıt oranı % 7 12, ortalama yanıt süresi 5 6 ay Genel yaşam süresine etkisi yok ( ay) IL 2 Yanıt oranı % 6 16 (Serebral metastazda % 5) Progresyonsuz yaşam süresi 13.1 ay Yüksek toksisite profili IL 2 + peptid vaksin gp 100 6

7 Melanom tedavisinde paradigma değişikliği 2011: 2013: İpilimumab ve Vemurafenib Dabrafenib ve Trametinib İmmunoterapi ve BRAF V600 proteinini hedefleyen tedaviler 7

8 MAPK (Mitogen-activated protein kinase) sinyal yolağı 7 enzimi kapsayan 4 farklı MAPK sinyal yolağı Ekstrasellüler sinyaller nukleus normal hücre proliferasyonu, farklılaşması ve hayatiyeti için çeşitli genlerin düzenli ekspresyonu RTK: Receptor tyrosine kinases RAS: Rat sarcoma virus monologue RAF: Rapidly accelerated fibrosarcoma BRAF: Protein kinase B-raf MEK: Mitogen activated and extracellular signal regulated kinase ERK: Extracellular signal regulated kinase 8

9 Davies ve ark (2002): melanomlu olguların % 50 sinde, protein kinase B raf ı kodlayan gende aktive edici mutasyon % En çok BRAF codon V600E (% 90) (codon 600 de glutamik asit yerine valine) BRAF V600K, BRAF V600D, BRAF V600R,.. (%10) MAPK yolağı aktive olur. Büyüme faktöründen bağımsız hücre proliferasyonu, apoptozdan kaçış, invazyon artışı Melanom olgularının % inde NRAS mutasyonları 9

10 10

11 Vemurafenib (Zelboraf) Mutasyonlu BRAF ın inhibitörü. BRAF V600E mutasyonlu melanom hücrelerinde antitümör etkili Faz I (BRIM1) Faz II (BRIM2) Faz III (BRIM3) 11

12 Vemurafenib Çalışma Olgu Grubu Olgu sayısı ORR(%) PFS(ay) OS(ay) Bulgu Faz I Doz artırma kohort mg x2/gün Önceden tedavi (+) MetMM Faz II Önceden tedavi(+) Hızlı yanıt MetMM Faz III Vemurafenib vs Dacarbazine 675 Vemurafenib Kötü TÖ özellikli olgularda anlamlı yanıt oranı Dacarbazine % 38 inde doz modifikasyonu N Engl J Med 2011;364(26): Drug Design, Development and Therapy 2014;8:

13 Vemurafenib Faz III BRAF V600K mutasyonlu 57 olgu Vemurafenib OS: 14.5 ay Dacarbazine OS: 7.6 ay N Engl J Med 2011;364(26): Drug Design, Development and Therapy 2014;8:

14 Vemurafenib, toksisite Drug Design, Development and Therapy 2014;8:

15 Vemurafenib, toksisite Grade III hepatotoksisite Doz azaltımı (720 mg x2/gün, mgx2/gün) QT uzaması, aritmi QT > 500 ms : Doz azaltımı Sürekli >500 ms veya TÖ nden >60 ms fazla ise ilaç kesilir 15

16 BRAF inhibitörüne direnç BRAF inhibitörlerine tüm olgularda direnç gelişir Direnç mekanizmaları Primer (Vemurafenib tedavisinde % 5 10 oranında) Tümör heterojenitesi: Tümörde BRAF ve wild type klonların beraberliği Tümörde EGFR lerinin aşırı ekspresyonu ve EGF yolağının aktive olması BRAF mutant melanoma hücrelerinin aşırı cyclin D1 ekspresyonu Stromal hücrelerin HGF ekspresyonu sonucu MAPK reaktivasyonu ve Pl3K/AKT yolağının aktifleşmesi Sekonder (Tüm olgularda, ort 6 7. ayda) MAPK yolağının reaktivasyonu (intrensek) Pl3K/AKT/mTOR yolağı aktivasyonu (ekstrensek) 16

17 17

18 Dabrafenib (Tafinlar) 2013 FDA onayı BRAF V600E mutasyonlu melanoma Vemurafenib ile benzer etki mekanizması Doz ve yan etki profili farklı 18

19 Dabrafenib Çalışma Olgu Grubu Olgu sayısı ORR(%) PFS(ay) OS(ay) Bulgu Faz I Doz eskalasyon , 56* mg x2/gün Faz II V600E/K mutasyonlu 92 59, , , 12.9 Hızlı yanıt MetMM Serebral metastassız Faz II V600E/k MetMM 172 (KohA, KohB) 39.2, 30.8# Serebral metastazlı Faz III Dabrafenib vs Dacarbazine Dabrafenib Anlamlı yanıt oranı Dacarbazine % 20 sinde doz modifikasyonu J Adv Pract Oncol 2014;5:

20 Dabrafenib, yan etkiler En sık Hiperkeratoz, baş ağrısı, ateş, artralji, verrukalar, alopesi, palmoplantar eritrodisestezi (El ayak sendromu), fotosensitivite En ciddi Skuamöz hücreli deri Ca, keratoacanthoma, BRAF wild type melanomada tümör büyümesi, yüksek ateşli reaksiyonlar, hiperglisemi, uveitis/iritis Nadir ama ciddi Hipofosfatemi, ALP yükselmesi, hiponatremi, pankreatit, intersitisyel nefrit 20

21 Dabrafenib, yan etkiler Dermatolojik muayene: Tedavi öncesi, tedavi süresince 2 ayda bir, tedavi sonrası 6 ayda bir Grade 2 ve 3 yan etkilerde doz azaltımı Febril epizodlarda sistemik kortikosteroid G6PD enzim eksikliğinde hemolitik anemi izlemi Dabrafenib tedavisinde ve tedavi sonrası 4 hafta gebelikten kaçınma 21

22 MEK inhibitörleri Melanomların % inde RAS mutasyonları RAS mutant melanoma yönelik spesifik tedavi yok MEK inhibitörleri BRAF ve NRAS mutant melanom hücrelerinde büyümeyi durdurur, apoptozu indükler (Etki BRAF mutant tümörlerde daha fazla) 22

23 Trametinib (MEKINIST) Oral, küçük moleküllü selektif MEK1 ve MEK2 inhibitörü 23

24 Trametinib Faz 1: İlerlemiş çeşitli solid tm ler (206 olgu) YE: döküntü, retinopati, diare Önerilen Faz 2 dozu: 2 mg/gün ORR: % 10 BRAF + MM: % 33 Faz 2: BRAF inhibitörü kullanılmamış metastazlı melanom olguları: % 2 tam yanıt, % 23 parsiyel yanıt, % 51 stabil hastalık BRAF inhibitörü kullanmış olgularda minimal etkinlik 24

25 Trametinib Faz 3: V600E/K mutant metastazlı 322 olgu Trametinib vs dacarbazine/paclitaxel ORR: % 22 vs % 8 6 ay OS: % 81 vs % 67 PFS: 4.8 vs 1.5 ay Dabrafenib in aksine V600E ve V600K mutant olgularda eşit etkili Döküntü (% 57), diare (% 43), periferik ödem (% 26), bitkinlik (% 26) en sık yan etkiler Daha önce BRAF inhibitörüyle tedavi edilmemiş BRAF mutant metastazlı melanom için 2013 de FDA onayı 25

26 Selumetinib Selektif MEK1/2 inhibitörü Faz 1: çeşitli metastazlı solid tümörler YE: Döküntü (% 74), diare (% 56), hipoksi (% 14), çoğu grade 1 ve 2 Faz 2: 75 mg x2/gün, oral, düşük fosforile AKT düzeyli BRAF mutant olgularda yanıt Selumetinib + dacarbazine vs dacarbazine ORR: % 40 vs %26 iken OS arasında anlamlı fark yok Uveal melanomda temozolomide e üstünlüğü kanıtlanan ilk ilaç 26

27 Diğer MEK inhibitörleri MEK 162 Cobimetinib Pimasertib TAK733 RO RO

28 Kombine BRAF ve MEK inhibitörü tedavisi Klinik etkinlik artışı BRAF inhibitörüne bağlı yan etkileri azaltmak BRAF inhibitörü direncini engellemek, sürekli yanıtı sağlamak 28

29 Kombine BRAF ve MEK inhibitörü tedavisi Dabrafenib 150 mg/g + Trametinib 1 mg/g (YD) veya 2 mg/g (TD) vs Dabrafenib 162 BRAF V600E/K mutant metastazlı olgu PFS: 9.4 vs 5.8 ay ORR: % 76 vs % ay OS: % 78 vs % 70 Hiperproliferatif deri toksisiteleri kombine tedavide daha az Dabrafenib/Trametinib vs Vemurafenib/Dabrafenib.. Faz 3 29

30 Kombine BRAF ve MEK inhibitörü tedavisi BRIM 7 çalışması: Vemurafenib + Cobimetinib Etkinlik artarken Vemurafenib monoterapisine bağlı deri toksisitesi belirgin azalmış BRAF inhibitörü kullanılmamış olgularda kombinasyon çok daha etkili Döküntü (% 13), KCFT anomalisi (%19), diare (% 8), fotosensitivite reaksiyonları, bitkinlik, bulantı, artralji Faz 3: V+C vs V+Plasebo sürüyor 30

31 Kombine BRAF ve MEK inhibitörü tedavisi LGX818 : Yüksek selektif BRAF inhibitörü LGX mg/g + MEK mg x2/gün BRAF inhibitörü kullanılmamış olgularda % 85 ORR (%14 tam, %71 parsiyel) BRAF inhibitörü kullanılmış olgularda ORR: % 22 31

32 Kombine BRAF ve MEK inhibitörü tedavisi Sonuç Selektif MEK inhibitörleri BRAF ve NRAS mutant melanomada yeni tedavi opsiyonu BRAF mutant MM da MEK inhibitörleri ORR, PFS, OS yi iyileştirmektedir MEK inhibitörü monoterapisi BRAF inhibitörü kullanılmamış hastalarda yapılmalıdır Kombine MEK ve BRAF tedavisi, BRAF monoterapisinden fazla klinik etkinlik ve daha az yan etki göstermektedir NRAS mutant melanomada etkinliğe dair veriler mevcut 32

33 KIT mutasyonu, imatinib Reseptör tirozin kinaz genlerinden KIT de (c KIT) mutasyonlar birçok sinyal yolağını aktifleştirir (RAS ERK, PI3K AKT, JAK STAT) Mukozal melanomda % 15, akral melanomda % 23 (exon11, 13) KIT mutasyonları 28 KIT mutasyon veya amplifikasyonlu melanom olgusunda KIT inhibitörü imatinib ile ORR % 23 33

34 Melanoma immunoterapisi IFN α Yüksek doz IL 2 (mekanizma?) Melanoma aşıları CTLA 4 inhibitörleri Ipilimumab (IgG1) Tremelimumab (IgG2) 34

35 Ipilimumab (Yervoy) Faz 1,2.. Faz 3: 676 metastatik MM (kemoterapi/immunoterapi +) 1) İpilimumab 3 mg/kg, 3 haftada bir, 4 kür + gp100 peptide aşısı 2) İpilimumab 3) gp100 peptid aşısı OS: 10 ay (1, 2) vs 6.4 ay (3) PFS: 2.86 ay (2) vs 2.76 ay (1,3) 5 yıl izlemde % oranında hayatta kalım Sonuç: İpilimumab ile küçük ancak süregen yanıt** 2011 Mart: 3 mg/kg 4 haftada bir 4 küre kadar FDA onayı 35

36 Ipilimumab, toksisite Klinikman önemli otoimmun yan etki % 15 Grade 3, 4 Bitkinlik % 6.9 Diare ve Kolit % 5.3 * Dispne % 3.9 Anemi % 3.1 Hipopituitarizm: % 1.6, Hipofizit % 1.5 İştah kaybı % 1.5 Otoimmun yan etkiler kılavuzu 36

37 Ipilimumab, kombine tedaviler İpilimumab + IL 2: ORR: % 22 Ipilimumab (10 mg/kg*) + Dacarbazine 850 mg/m2 veya Dacarbazine + plasebo (502 met. MM olgusu) D+I vs D+Pl OS: 11.2 ay vs 9.1 ay Şiddetli YE: % 38 vs % 4.4 Ipilimumab + IFN α2b: Yanıt % 47 Ipilimumab + GM CSF vs Ipilimumab (245 olgu) 1 yıl yaşam süresi: % 67 vs % 51.2 Kombine tedavilerdeki erken olumlu verilere karşın Ipilimumab halen tek başına standart tedavi ilacı 37

38 PD 1 ve PD L1 inhibitörleri 38

39 Nivolumab Human IgG4, anti-pd-1 monoklonal antikor Faz 1: Çeşitli solid tümörler (NSC Akciğer, renal Ca, melanoma) ORR: % 28 Ipilimumab a benzer ancak daha az yan etki profili (15/296 tedaviyi bırakma oranı) % 3 intersitisyel pneumonitis, 3 ölüm (%1) 107 met MM: OS: 16.8 ay, 2 yıl YS: % 43 Faz 3 çalışma sürüyor Peptid aşı ile kombinasyonu ek fayda sağlamıyor Ipilimumab/Nivolumab ardıl tedavi çalışması sürüyor 39

40 MK-3475 (Lambrolizumab) IgG4 anti-pd-1 monoklonal antikoru Daha önce ipilimumab tedavisi görmüş/görmemiş 294 met MM ORR: % 35 Grade ¾ YE: % 10, nivolumab benzer YE ler Ipilimumab kullanmamış ve Ipilimumab a dirençli olgulardaki çalışma sürüyor 40

41 BMS Human anti-pd-l1 IgG4 monoklonal antikoru Melanomda (ve başka birçok tümörde) PD-L1 ekspresyonu 3 mg/kg dozda ORR % 29 İmmun YE oranı % 39 (döküntü, hipotiroidi, hepatit) 41

42 Kombine immunoterapiler Faz 1 Nivolumab + Ipilimumab 53 met MM kombine tedavi 33 met MM ardıl tedavi Olguların % 50 sinden fazlasında hızlı ve kuvvetli tm regresyonu (Yanıt verenlerde > % 80 tm küçülmesi Grade ¾ toksisite % 53 42

43 43

44 Tedavi algoritmi Genotip belirlenimi (Polimeraz zincir reaksiyonu) BRAF, KIT mutasyon araştırımı BRAF wild type: NRAS mutasyonu araştırımı BRAF (+) melanom: KIT (+): Vemurafenib veya dabrafenib Ipilimumab (yavaş progresyon, iyi performans durumlu olgularda) Imatinib Vemurafenib veya KIT inhibitörü ile progresyon durumunda ipilimumab veya kemoterapi Espinosa E, et al. Treatment algorithms in stage IV melanoma. Am J Ther 2014 (in press) 44

45 İlaç Hedef ORR (Yanıt Oranı) % MAPK inhibitörleri Vemurafenib BRAF 48 Dabrafenib BRAF 50 Trametinib MEK 22 Dabra+Tram BRAF/MEK 76 LGX818+MEK162 BRAF/MEK 85 Imatinib c-kit 23 İmmunoterapi Ipilimumab CTLA Nivolumab PD-1 28 Lambrolizumab PD-1 38 Nivo+Ipi (Faz 1) CTLA-4 / PD-1 50 Ipi + IFN-alfa2b CTLA-4 48 Dacarbazine 7-12 IL-2?