Kemoterapi ve Radyoterapi Kombinasyonu

Transkript

1 DERLEME Kemoterapi ve Radyoterapi Kombinasyonu Zafer KOÇAK, a Görkem TÜRKKAN, a Vuslat YÜRÜT ÇALOĞLU, a Mert SAYNAK a a Radyasyon Onkolojisi AD, Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi, Edirne Yazışma Adresi/Correspondence: Zafer KOÇAK Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi, Radyasyon Onkolojisi AD, Edirne, TÜRKİYE zaferkocak12@gmail.com ÖZET Eşzamanlı kemoradyoterapi, son zamanlarda birçok yerel ileri evre solid tümörler için standart tedavi haline gelmiştir. Çoğu tümör tipinde yerel/bölgesel kontrolü artırdığı, bazılarında ise organ fonksiyonunun korunması ve sağkalım avantajına yol açtığı gösterilmiştir. Son yıllarda radyoterapideki teknolojik gelişmeler ve kemoterapide optimal şema ve yeni ajanların kullanımı ile eşzamanlı kemoradyoterapi daha cazip bir tedavi yöntemi haline gelmiştir. Kemoterapi ve radyoterapinin birlikte kullanımının teorik altyapısı uzaysal etkileşim ya da işbirliği, radyasyon duyarlılığın artırılması ve yan etki bağımsızlığı olarak sıralanabilir. Bu derlemede eşzamanlı kemoradyoterapinin klinik ve teorik altyapısı, etkileşimde hücresel/moleküler mekanizmalar ve tedavi yan etkileri özetlenmeye çalışılmıştır. Anahtar Kelimeler: Kemoradyoterapi; etkileşim; mekanizma ABSTRACT The concurrent chemoradiotherapy has recently become the standard treatment for many locoregionally solid tumors. It has been associated with the increased locoregional control in many solid tumors and the improved organ preservation and survival in some others. The concurrent chemoradiotherapy has become a more attractive treatment modality with the technological advancements in radiotherapy and also with the introduction of novel chemotherapy agents and optimal schemes. The theoretical background of the chemotherapy/radiation interaction includes spatial interaction, radiation sensitization, and toxicity independence. In this review, the clinical and the theoretical background, the potential cellular/molecular mechanism and the toxicity of the concurrent chemoradiotherapy will be outlined. Key Words: Chemoradiotherapy; interaction; mechanism :74-9 on yıllarda eşzamanlı kemoradyoterapi (KRT) uygulamasıyla kanser tedavisinde önemli aşamalar kaydedilmiş ve bir çok bölgesel ileri kanser tipinde standart tedavi haline gelmiştir. Radyoterapi ve kemoterapinin birlikte kullanımının teorik altyapısı uzaysal (spatial) etkileşim, radyasyon duyarlılığın artırılması (radyosensitizasyon) ve toksisite bağımsızlığıdır. 1 Copyright 2015 by Türkiye Klinikleri Uzaysal etkileşim, radyoterapinin yerel/bölgesel ve kemoterapinin ise mikrometastazlar üzerine sistemik etkinliği varsayımına dayanır. Radyosensitizasyon ise radyasyon etkisinin kemoterapi ile artırılmasıdır. Toksisite bağımsızlığı ise radyasyona ikincil alan-içi yan etkinin artırılmadan tedavi etkinliğinin artırılması esası üzerinedir. 2,3 74

2 Bu derlemede eşzamanlı KRT nin klinik ve teorik altyapısı, etkileşimde hücresel/moleküler mekanizmalar ve kombinasyon tedavisinin toksisitesi özetlenmiştir. KLİNİK RASYONEL VE UYGULAMA Hücresel düzeyde gözlenen etki klinik anlamda her zaman karşılığını bulmasa da eşzamanlı KRT nin yerel/ileri bir çok solid tümör tipinde etkinliği gösterilmiştir. Eşzamanlı kullanım neoadjuvan, adjuvan ya da primer tedavi şeklinde olabilir. Günümüzde yerel/bölgesel kontrolün gerekli olduğu kanser tiplerinde ya standart tedavi olarak kullanılmakta ya da aktif olarak araştırılmaktadır. Halen bir çok tümör tipinde en etkin ve uygun kombinasyon şeması ile ilgili çalışmalar devam etmektedir. Eşzamanlı KRT uygulamasında, kemoterapi etkisi hem sistemik mikrometastazlara hem de primer lezyona yöneliktir. Ancak asıl amaç kaçınılmaz olarak akut yan etkinin artması pahasına antitümör etkinin maksimizasyonudur. 2-5 Bu açıdan tedavi yararı ancak tümör cevabının yan etkiden daha büyük olması durumunda ortaya çıkar. Klinik olarak gözlenen fayda yerel/bölgesel ve sistemik kontrolün arttırılması, organ ve fonksiyonlarının korunması ve bazı kanser türlerinde radyodirençli klonların yok edilerek sağkalımın arttırılmasıdır (Tablo 1) Bu amaçla en sık kullanılan kullanılan kemoterapi ajanlarından bazıları sisplatin, 5-FU, mitomisin C, setuksimab ve temozolamid olarak sayılabilir. Eşzamanlı KRT ile sadece radyoterapiyi karşılaştıran randomize çalışmalara bakıldığında; yerel kontrolün KRT grubunda arttığı gösterilmiştir. 6-9 Yani yerel kontrolün artması ve sağkalım yararının ortaya çıkması bazı tümör tiplerinde gösterilmiştir. Bunlar arasında başboyun, akciğer, özefagus, rahim ağzı ve anal kanal kanserleri sayılabilir KEMOTERAPİ VE RADYOTERAPİ ARASI ETKİLEŞİMLER Uzaysal etkileşim: Farklı anatomik alanlarda hastalığın kontrolü için, radyoterapi ve kemoterapinin birlikte kullanımı uzaysal etkileşim ( spatial cooperation ) olarak tanımlanır. Uzaysal etkileşimde iki tedavi birbirinden bağımsız etki gösterir. Radyoterapi yerel/bölgesel, kemoterapi ise uzak mikrometastazlar üzerine etkilidir ve birbirinden bağımsız çalışırlar. Bu iki modalitenin toksisiteleri de birbirinden bağımsız ve farklı olmalıdır (Şekil 1). 12 Bunun en sık örneği, radyoterapi ile primer tümör alanı tedavi edilirken, sistemik yayılımı kontrol altına almak için tedaviye kemoterapi eklenmesidir. Benzer şekilde, lösemilerde ve küçük hücreli akciğer kanserlerinde temel tedavi modalitesi kemoterapidir ve beyin gibi seklüzyon alanlarında oluşabilecek hastalık için tedaviye radyoterapi eklenir. Meme kanserinde cerrahi ve postoperatif radyoterapi ile lokal hastalık kontrol edilmeye çalışılırken, mikrometastatik hastalığın kontrolü için tedaviye adjuvan kemoterapi eklenmesi buna başka bir örnektir. TABLO 1: Bazı kanser tiplerinde eşzamanlı kemoradyoterapi kullanımı ve klinik yarar Hastalık bölgesi Eşzamanlı KRT Tipi Kullanılan ajan Yarar Küçük Hücreli-Dışı Akciğer Kanseri Primer Sisplatin, Sisplatin/Etoposid, Karboplatin/Paklitaksel Sağkalım avantajı Küçük Hücreli Akciğer Kanseri Primer Sisplatin/Etoposid Sağkalım avantajı Özefagus kanseri Primer Sisplatin/5-FU Organ korumada artış Sağkalım avantajı Anal kanser Primer 5-FU, Mitomisin-C Organ korumada artış Serviks kanseri Primer Sisplatin, 5-FU, Hidroksiüre Organ korumada artış Yerel ve sistemik kontrolde artış Mesane kanseri Primer Sisplatin Yerel kontrolde artış Sarkom Neoadjuvan Doksorubisin Organ korumada artış Rektal kanser Neoadjuvan 5-FU Organ korumada artış Yerel ve sistemik kontrolde artış Baş boyun kanseri Adjuvan Sisplatin, 5-FU, Setuksimab Organ korumada artış Sağkalım avantajı Glioblastom Multiforme Adjuvan Temozolamid Sağkalım avantajı 75

3 Radyasyon: Lokal kontrol (alan içi) Radyasyon toksisitesi ŞEKİL 1: Uzaysal etkileşimde iki tedavi birbirinden bağımsız etki gösterdiği varsayılır. Radyoterapi yerel/bölgesel kontrolü, kemoterapi ise uzak kontrolü amaçlamaktadır. Yan etkilerin ise birbirinden bağımsız ve farklı olması önemlidir. 12 Supra aditif etki (Sinerjizm) Uzaysal Etkileşim Bağımsız toksisite Alan-içi Etkileşim Kemoterapi: Uzak kontrol (alan dışı) Kemoterapi toksisitesi Moleküler düzeyde Hücresel düzeyde Doku düzeyinde Yerel/Bölgesel Kontrol Radyosensitizasyon Sinerjistik toksisite Aditif etki İnfra aditif etki (Antagonizm) ŞEKİL 2: Alan-içi etkileşim: radyoterapi alanı içinde uygulanan kemoterapi ajanının radyoterapi ile hücresel ve doku düzeyinde etkileşimidir. Bu ise radyasyon etkisinin çeşitli düzeylerde (aditif ya da supra aditif) arttırılması yani radyosensitizasyon amaçlanır. Klinik anlamda yerel/bölgesel kontrolün arttırılması hedeflenir. Burada yan etkinin de artacağı düşünülmelidir. Diğer bir etkileşim ise istenmeyen de olsa antagonist (infraaditif) etkidir. 12 Uzaysal etkileşimin başarısı, daha çok kullanılan kemoterapinin etkinliğine bağlıdır. Bu sebeple başarıyı arttırmak için, daha etkili ilaçlara veya hedefe yönelik tedavilere ihtiyaç duyulmaktadır. Alan-içi etkileşim: Radyoterapi alanı içinde, kemoterapi ve radyoterapi arasındaki etkileşimdir. Radyasyon duyarlılığın artırılması (radyosensitizasyon) aditif etki ya da supra aditif etki (sinerjizm) şeklindedir. Aynı zamanda infra aditif etki (antagonizm) de alan-içi etkileşim şekillerinden biridir (Şekil 2). 12 Güncel kullanılan radyosensitizasyon ajanları (sisplatin, 5-FU, taksanlar) sitotoksik aktiviteye sahiptir ve normal doku hasarını artırabilirler. Bu nedenle gerçek yarar, ancak antitümör etkideki artışın normal doku hasarındaki artıştan fazla olduğu durumda ortaya çıkar. Eğer etkin iki tedavi modalitesi tam dozda uygulanabilirse, her birinin tek başına uygulanmasına kıyasla tümörün tedaviye yanıtı (toplam hücre ölümü) daha fazla olacaktır. Bu mekanizmadan faydalanmak için, radyoterapi ve kemoterapi toksisitelerinin üst üste binmemesini ve kemoterapinin radyoterapi alanındaki normal doku hasarını arttırmamasını sağlayabilmek önemlidir. Bu sebeple tümör kontrolünü sağlayacak şekilde hastaların yan etkilere toleransını arttırmak için, bu iki tedavinin eşzamanlı ya da ardışık kullanımı hastaya ve hastalık tipine göre düzenlenebilir. Bağımsız hücre ölümünden yararlanılarak, hem lokal kontrol hem de sistemik metastaz açısından avantaj sağlanabilir. Buna iyi örnek lokal ileri baş boyun skuamöz hücreli karsinomlarının eşzamanlı KRT ile tedavisidir. 7 İki tedavi yönteminin birlikte kullanılmasıyla radyoduyarlaştırıcı ve sinerjistik etki ile tedavi sonuçlarının daha olumlu olduğu gösterilmiştir. Infra aditif etki gösteren ajanlar radyoprotektif etkiye sahiptirler ve bu etki tümör ve/veya normal dokuda gözlenebilir. Aslında bu ajanlar sadece normal dokuya spesifik etki göstermelidir ve böylece daha yüksek radyasyon dozları tümöre yönelik uygulanabilir. Fakat güncel faz III randomize çalışma sonuçları bu ajanların rutin kullanımını desteklememiştir. 13 TEDAVİ KAZANCI YA DA ORANI Kemoterapi ajanının radyosensitizasyon gücü, tedavi oranı ile tanımlanabilir. Bu oran sigmoid doz-cevap eğrisinden çıkarılabilir. Yatay eksende radyasyon dozunun, dikey eksende de tümör ve normal doku cevabının olduğu iki eğriden ibarettir. Bir anlamda doz modifiye edici faktör ( Dose-modifying factor ) oranıdır. Tedavi oranı %50 tümör kontrolünü sağlayan ve %50 normal doku hasarı oluşturan doz ile tanımlanır (Şekil 3). 14 Kemoterapi radyoterapi ile kombine edildiğinde hem normal doku hem de tümör kontrol eğrileri sadece radyoterapi uygulandığındaki eğrilere oranla sola kayar. Bu olay tüm hücreler için kemoterapiye bağlı sensitizasyonun göstergesidir. Burada istenen, kemoterapinin tümör hücrelerini normal dokulardan daha fazla etkilemesidir yani sola kaymanın tümör için normal dokuya kıyasla daha büyük olmalıdır. Yani oranın birden büyük olması istenilen durumdur. Ancak tedavi kazancı normal dokular için hem erken etki hem de geç etki açısından test edilmelidir. TÜMÖR HÜCRELERİNDE RADYODİRENÇLİLİK Tümör hücrelerinde radyasyon dirençliliği gelişimi için birden fazla mekanizma suçlanmıştır. Genel kabul edilenlere bakacak olursak; tümör hücre yükünün fazla olması, hipoksik hücreler, doğuştan ya da kazanılmış 76

4 Cevap/Toksisite Oranı (%) 100 Normal doku Tümör Radyasyon Dozu (Gy) ŞEKİL 3: Radyasyon hasarı sonrası, tümör ve normal dokular için oluşan dozcevap eğrilerinin şematik görünümü. Tedavi oranı %50 tümör kontrolünü sağlayan ve %50 normal doku hasarı oluşturan doz ile tanımlanır. Kemoradyoterapi sadece radyoterapi uygulamasına göre; tümör eğrisini daha fazla olmak üzere, her iki eğriyi de sola kaydırır. Böylelikle tedavi kazancı artar. radyodirençlilik ve repopulasyon sayılabilir. Tümör hacmi tümör cevabı ile ters orantılıdır. Radyasyona-bağlı hücre ölümü rastgele bir olaydır yani belli bir olasılık dağılımına bağlıdır. Yani ne kadar fazla hücre varsa o kadar yüksek oranda ölümcül vuruştan kaçma olasılığı vardır. 15,16 Hipoksik hücreler normal oksijenasyon durumunda olanlara nazaran kat daha az radyosentiftir. 17,18 Bunun sebebi oksijen varlığında açığa çıkan radikalllerin radyasyon etkisi için hayati olmasından kaynaklanır. HIF1α tümör hipoksi belirteci olarak kullanılmaktadır. Bazı ajanların etkisi ile bu sorun aşılmaya çalışılmaktadır. Tümörün kemoterapi etkisi ile küçülerek reoksijenasyonun sağlanması, hipoksik hücrelere özgü ajanlar (mitomisin C) ya da hipoksik hücrelerin radyasyona resensitizasyonunun sağlanması (nitroimidazoller) gibi. Doğuştan ya da kazanılmış radyodirençlilikte mutant p53, DNA tamir gen amplifikasyonu ve bazı onkogenlerin (EGFR: epidermal büyüme faktörü) aktivasyonu gibi mekanizmaların sorumlu olabileceği düşünülmektedir. 19,20 Repopulasyon ise fraksiyone radyoterapi esnasında tümör hücrelerinin yeniden prolifere olmasıdır. Toplam tedavi zamanı uzadıkça yerel kontrolün azaldığını gösteren çalışmalar mevcuttur Bu sonuçtan hızlandırılmış repopulasyonun sorumlu olabileceği düşünülmüştür. Bazı büyüme faktörlerinin uyarılması (EGFR) ve S fazındaki hücre oranının yüksekliği gibi nedenler ileri sürülmüştür. Repulasyonun azaltılması ya da önlenmesi amacı ile hızlandırılmış radyasyon şemaları yanında S faz spesifik antimetabolitler (5-FU, hidroksiüre) ya da EGFR inhibitörleri seçenekler arasındadır. 24,25 Tablo 2 de kemoterapi ve radyoterapi etkileşiminde bazı mekanizmalar özetlenmiştir. KEMOTERAPİ-RADYOTERAPİ ETKİLEŞİMİNDE MOLEKÜLER MEKANİZMALAR Artmış DNA/kromozom hasarı ve hasar onarımının önlenmesi: İododeoksiüridin ve bromodeoksiüridin gibi bileşikler DNA ile etkileşerek reaktif urasil radikalleri ve halojenürlü iyonlar meydana getirirler. Bunun sonucunda DNA da tek sarmal kırıkları oluşur ve bu mekanizma üzerinden radyasyona bağlı DNA hasarını arttırırlar. 26 Birçok kemoterapötik ajanın radyasyona bağlı oluşan hasar tamirini inhibe ettiği gösterilmiştir (Örn: nükleozid analogları, sisplatin, bleomisin, doksorubisin, hidroksiüre). Bu ilaçların bazıları, DNA/kromozom tamirinde görevli enzimatik basamakları inhibe ederek etki etmektedir. Örnek olarak fludarabin, DNA TABLO 2: Kemoterapi ile radyoterapi arasındaki etkileşim mekanizmaları. Etkilenen Süreç Mekanizma Örnek ilaç Artmış radyasyon hasarı ve Kemoterapötik ajanın DNA/RNA da hasar oluşturması ve DNA hasarının artışı: 5-FU, Siplatin DNA tamirinin önlenmesi26,27 radyasyon uygulaması sonrası DNA tamir süreci ile DNA tamirininin önlenmesi: 5-FU, Sisplatin, etkileşim gemsitabin Hücre siklusu etkileşimi 28,29 Çoğu kemoterapötik ajan ve radyasyon, hücre siklusuna spesifiktir. Taksanlar, gemsitabin, etoposid, metotreksat, (sitokinetik işbirliği ve senkronizasyon) Hücrelerin G2 ve M fazında birikmesi (en radyosensitif fazlar); hidroksiüre radyorezistan hücrelerin S fazında eliminasyonu Hipoksik hücrelere karşı artmış aktivite 17,18 Tümör küçülmesi sonrası reoksijenizasyonun sağlanması. Selektif hipoksik hücre ölümü: Paklitaksel, Hipoksik hücreler normoksik hücrelere göre 2,5-3 kat daha az tirapazamin, mitomisin radyosensitiftir. Kemoterapi hipoksik hücrelerin Hipoksik hücrenin radyosensitizasyonu: eliminasyonuna yardımcı olur nitroimidazoller Repopülasyonun engellenerek radyoterapi Sistemik tedaviler ile hızlı proliferasyonunun Çoğu kemoterapötik ajan, antimetabolitler etkinliğinin arttırılması durdurulması/yavaşlatatılması (5-FU, hidroksiüre), EGFR inhibitörleri 5-FU: 5-Floroürasil; EGFR: Epidermal büyüme faktörü. 77

5 ile etkileşerek DNA primaz, DNA polimeraz, DNA ligaz gibi enzimleri bloke eder ve kromozom kırık tamirini inhibe eder. 27 Bazıları ise, tıpkı radyasyon gibi, direkt olarak DNA da hasar yaratarak etki eder. Bu etki DNA kırıkları, DNA eklentileri ve interkalasyon sonucu oluşmaktadır. Örneğin sisplatin, radyasyona bağlı DNA kırıklarının sayısını arttırmaktadır. Hücre siklusu senkronizasyonu ve sitokinetik işbirliği: Çoğu ajan siklus spesifiktir. Gemsitabin,fludarabin, metotreksat, 5-FU gibi ajanlar DNA sentezi ve S-fazında hücre tamiri ile ilgili enzimleri inhibe ederler ve daha çok S fazında etkilidirler. 28 Taksol, taksoter ve vinka alkaloidleri mitotik iğcik oluşumunu inhibe ederler ve genelde M fazında etkindirler. 29 Etoposid, doksorubisin, alkilleyiciler ve platin deriveleri siklusun her fazında DNA kırıkları ve çapraz bağlar oluşturarak etki edebilirler. Yani radyoterapi ve kemoterapi hücre siklusunun farklı fazlarındaki hücreleri etkileyerek aditif etki oluşturabilirler (Apoptozisin tetiklenmesi ya da indüklenmesi). Öte yandan sağkalan hücrelerin radyosensitif fazlarda senkronizasyon olasılığının artması, bir sonraki radyoterapi fazında hücre ölümüne gitmelerini kolaylaştırmaktadır. Bazı ilaçlarda (antimetabolitler) bazı yolakları harekete geçirerek apoptotik ölümü tetikleyebilirler. 30 Hipoksik hücrelere karşı etkinliğin arttırılması: Hipoksi, solid tümörlerin tedavisinde radyoterapiye cevabın azalmasıyla ilişkili bir faktördür. Hipoksik hücreler normal oksijenasyon durumunda olan hücrelere nazaran 2,5-3 kat daha az radyosensitiftir. 17,18 Bunun sebebi oksijen varlığında açığa çıkan radikalllerin radyasyon etkisi için hayati olmasından kaynaklanır. Kemoterapi etkisi ile tümörün küçülerek yeniden oksijen difüzyonunun sağlanması, hipoksik hücrelere direk etki eden ajanların (mitomisin C) kullanımı ya da hipoksik hücrelerin radyasyona resensitizasyonunun sağlanması (nitroimidazoller) alınabilecek önlemler olarak sayılabilir. Hücre proliferasyonunun ya da repopülasyonun önlenmesi: Repopulasyon fraksiyone radyoterapi esnasında tümör hücrelerinin yeniden prolifere olmasıdır. Toplam tedavi zamanı ile yerel kontrol arasındaki ilşki gösterilmiştir Bazı büyüme faktörlerinin uyarılması (EGFR) ve S fazındaki hücre oranının yüksekliği gibi nedenler ileri sürülmüştür. Repopülasyonun azaltılması ya da önlenmesi amacı ile hızlandırılmış radyasyon şemaları yanında S faz spesifik antimetabolitler (5-FU, hidroksiüre) ya da EGFR inhibitörleri seçenekler arasındadır. 24,25 YAN ETKİLER Radyoterapi sonrası erken toksisite, matür hücrelerin fizyolojik kaybı ile kök hücre ya da prekürsör hücrelerden yeni hücre oluşumu arasındaki dengenin bozulmasına bağlı olarak gözlenmektedir. Oral mukozit, proktit, cilt reaksiyonu, özefajit ve kemik iliği baskılanması erken toksisiteye örnektir. Kemoterapi ajanları da proliferatif hücreler üzerine etkilidirler ve aynı etkiyi oluşturabilirler. Dolayısıyla, eşzamanlı radyokemoterapi uygulamasında erken toksisite kaçınılmaz olarak artmaktadır. Çoğu tümör tipinde hematolojik ve gastrointestinal toksisite kontrol grubuna göre eşzamanlı KRT grubunda artmıştır. Bu nedenle performansı kötü, kemik iliği ve böbrek fonksiyonları yetersiz hastalarda eşzamanlı KRT endikasyonu sınırlıdır. Radyasyonun erken dönem etkileri tipik olarak hızlı bölünen hücrelerde oluşmaktayken, geç etkiler bir latent periyot sonrası hemen her dokuda görülebilir. Genellikle aylar-yıllar içinde gözlenir. Eşzamanlı KRT fibrozis, atrofi, vasküler hasar gibi birçok geç yan etkileri şiddetlendirebilir. Ayrıca geç hasar genellikle geri dönüşümsüzdür. Ancak klinik çalışmalarda geç etkinin daha iyi değerlendirilmesine ihtiyaç vardır. Kemoterapötik ajanın doku spesifik toksisitesi var ise, KRT kombinasyonu sonucu geç toksisite artabilir. Örnek olarak, doksorubisin kardiyotoksik, sisplatin nefrotoksiktir. Bleomisin ise akciğer toksisitesi oluşturur. Bu sebeple, klinik uygulamalarda mediastinal tümörlerin radyoterapisinde bleomisin kullanılmamalıdır. Doksorubisin kullanılan kadınlarda, postoperatif sol meme ya da sol göğüs duvarı ışınlaması yapılacaksa myokard doz almayacak şekilde planlama yapılmalıdır. 31 Yan etkilerin azaltılmasına yönelik kullanılan ilaçlar aynı zamanda tümörü de koruyabileceğinden dikkatli olunmalıdır. Sitokin büyüme faktörleri ile yapılan çalışmalar destekleyici olmamıştır. Ancak radyoterapi teknolojisindeki gelişmeler yan etki konusunda klinisyenlere kapı aralamaktadır. Yoğunluk ayarlı radyoterapi ile normal dokunun daha iyi korunması mümkün olmuştur. Bu sayede gastrointestinal, deri, hematolojik ve tükrük bezine ait erken yan etkiler azaltılabilmiştir. 32 Buna ek olarak görüntü kılavuzluğunda radyoterapi, dört-boyutlu bilgisayarlı tomografik simülasyon ve stereotaktik radyoterapi uygulamaları erken ve geç yan etkide avantajlar sunmaktadır. 78

6 Sonuç olarak, moleküler ve hücresel mekanizmaların gittikçe daha iyi anlaşılması, radyoterapi teknolojisinde umut veren gelişmeler ve yeni kemoterapi ajan ve şemalarının keşfedilmesi umut vericidir. Gelecekte eşzamanlı KRT daha fazla tercih edilen bir tedavi yöntemi haline gelmeye adaydır. İyi planlanmış preklinik ve klinik çalışmalar ile radyodirençliliğin ve geç yan etkilerin daha iyi araştırılmasına ihtiyaç vardır. 1. Vokes EE, Brizel DM, Lawrence TS. Concomitant chemoradiotherapy. J Clin Oncol 2007;25: Tannock IF. Treatment of cancer with radiation and drugs. J Clin Oncol 1996;14(12): Prestwich RJ, Shakespeare D, Waters S. The rationale for and the current role of chemoradiotherapy. J Radiother Pract 2007;6: Milas L, Cox JD. Principles of combining radiation therapy and chemotherapy. In: Cox JD, Ang KK, eds. Radiation oncology, rationale, technique, results. 8 th ed. St.Louis: Mosby; p Vokes EE, Weichselbaum RR. Concomitant chemoradiotherapy: rationale and clinical experience in patients with solid tumors. J Clin Oncol 1990;8(5): Schaake-Koning C, Van den Bogaert W, Dalesio O, Festen J, Hoogenhout J, Van houtte P, et al. Effects of concomitant cisplatin and radiotherapy on inoperable non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 1992;326(8): Pignon JP, Bourhis J, Domenge C, Designe L. Chemotherapy added to locoregional treatment for head and neck squamous-cell carcinoma: three meta-analyses of updated individual data. Lancet 2000;355(9208): al-sarraf M, Martz K, Herskovic A, Leichman L, Brindle JS, Vaitkevicius VK, et al. Progress report of combined chemoradiotherapy versus radiotherapy alone in patients with esophageal cancer: an intergroup study. J Clin Oncol 1997;15(1): Green JA, Kirwan JM, Tierney JF, Symonds P, Fresco L, Collingwood M, et al. Survival and recurrence after concomitant chemotherapy and radiotherapy for cancer of the uterine cervix: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2001;358(9284): Komaki R. Management of limited small-cell lung cancer. Int J Clin Oncol 2000;5: Furuse K, Fukuoka M, Kawahara M, Nishikawa H, Takada Y, Kudoh S, et al. Phase KAYNAKLAR III study of concurrent vs sequential thoracic radiotherapy in combination with mitomycin, vindesine and cisplatin in unresectable stage III non-small cell lung cancer: five-year median follow-up results. J Clin Oncol 1999;17(9): Seiwert TY, Salama JK, Vokes EE. The concurrent chemoradiation paradigm--general principles. Nat Clin Pract Oncol 2007;4(2): Buentzel J, Micke O, Adamietz IA, Monnier A, Glatzel M, De Vries A. Intravenous amifostine during chemoradiotherapy for head-and-neck cancer: a randomized placebo-controlled phase III study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;64(3): Nishimura Y. Rationale for chemoradiotherapy. Int J Clin Oncol 2004;9(6): Pigott K, Dische S, Saunders MI. Where exactly does failure occur after radiation in head and neck cancer? Radiother Oncol 1995;37 (1): Shukovsky LJ. Dose, time, volume relationships in squamous cell carcinoma of the supraglottic larynx. Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med 1970;108(1): Kumar P. Tumor hypoxia and anemia: impact on the efficacy of radiation therapy. Semin Hematol 2000;37(4 Suppl 6): Vaupel P. Tumor microenvironmental physiology and its implications for radiation oncology. Semin Radiat Oncol 2004;14(3): Dey S, Spring PM, Arnold S, Valentino J, Chendil D, Regine WF, et al. Low-dose fractionated radiation potentiates the effects of paclitaxel in wild-type and mutant p53 head and neck tumor cell lines. Clin Cancer Res 2003;9(4): Ang KK, Andratschke NH, Milas L. Epidermal growth factor receptor and response of headand-neck carcinoma to therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;58(3): Withers HR, Taylor JM, Maciejewski B. The hazard of accelerated tumor clonogen repopulation during radiotherapy. Acta Oncol 1988;27(2): Nishimura Y, Nagata Y, Okajima K, Mitsumori M, Hiraoka M, Masunaga S, et al. Radiation therapy for T1,2 glottic carcinoma: impact of overall treatment time on local control. Radiother Oncol 1996;40(3): Nishimura Y, Ono K, Tsutsui K, Oya N, Okajima K, Hiraoka M, et al. Esophageal cancer treated with radiotherapy: impact of total treatment time and fractionation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994;30(5): Pal SK, Pegram M. Epidermal growth factor receptor and signal transduction: potential targets for anti-cancer therapy. Anticancer Drugs 2005;16(5): Suwinski R, Withers HR. Time factor and treatment strategies in subclinical disease. Int J Radiat Biol 2003;79(7): Iliakis G, Pantelias G, Kurtzman S. Mechanism of radiosensitization by halogenated pyrimidines: effect of BrdU on cell killing and interphase chromosome breakage in radiation-sensitive cells. Radiat Res 1991;125(1): Gregoire V, Hittelman WN, Rosier JF, Milas L. Chemo-radiotherapy: radiosensitizing nucleoside analogues (review). Oncol Rep 1999;6 (5): Milas L, Fujii T, Hunter N, Elshaikh M, Mason K, Plunkett W, et al. Enhancement of tumor radioresponse in vivo by gemcitabine. Cancer Res 1999;59(1): Choy H, Rodriguez FF, Koester S, Hilsenbeck S, Von Hoff DD. Investigation of taxol as a potential radiation sensitizer. Cancer 1993;71 (11): Kaufmann SH, Earnshaw WC. Induction of apoptosis by cancer chemotherapy. Exp Cell Res 2000;256(1): Gregoire V, Baumann M. Combined radiotherapy and chemotherapy. In: Joiner M, Van der Kogel A, eds. Basic Clinical Radiobiology. 4 th ed. London :Hodder Arnold; p Salama JK, Roeske JC, Mehta N, Mundt AJ. Intensity-modulated radiation therapy in gynecologic malignancies. Curr Treat Options Oncol 2004;5(2):