KANSER TEDAVİSİ ÖNCESİ KARDİYOVASKÜLER SİSTEME AİT PATOLOJİK DURUMLARIN TANIMLANMASI VE TEDAVİLERİ

Transkript

1 KANSER TEDAVİSİ ÖNCESİ KARDİYOVASKÜLER SİSTEME AİT PATOLOJİK DURUMLARIN TANIMLANMASI VE TEDAVİLERİ Dr. Abdurrahman IŞIKDOĞAN Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı 19 Mart 2014

2 Kanser Tedavisi ve Toksisite Metastatik, ileri evre hastalar Yaşam süresi kısa, amaç palyatif tedavi Yaşam kalitesi daha önemli Erken toksisite önemli Neoadjuvan, adjuvan ve küratif tedaviler Yaşam süresi uzun Geç ve kalıcı toksisiteler daha önemli Bugünün iyileşen kanserli hastası yarının kalp hastası olmamalı Kalıcı ve geç toksisite en az olmalıdır

3 Yaşayan Kanserli Hasta ABD de kanserli hastalarda 5 yıllık sağkalım arası % arası %68 En az 2 milyon kişi antrasiklin toksisitesi riski altında

4 Eski-Yeni ilaçlar Klasik Kemoterapi: ilaç kullanım süresi kısa (haftalar-aylar) Yeni tedaviler: Daha uzun (yıllar), İmatinib, hormonal tedavi vb Uzun tedavi sürecinde Yaş ilerler Fizyolojik olarak hassas ve kırılgan hale gelir Ko-morbiditeler artar Yaşlı kanserli hasta sayısı giderek artıyor. Yeni klinik çalışmalara hasta grubu da alınmalı

5 Kardiyotoksik İlaçlar Antrasiklinler Hedef tedavi/ TKI Dopamin agonistleri İştah azaltanlar Glukokortikoidler Antifungaller Herbal tedaviler Tiyazolidinler NSAID (Cox2 inhibitör) Alkilleyici ilaçlar İnterferonlar TNF antagonistleri Antidepresanlar Antipsikotikler

6 Kanser tedavisi ile ilişkili Kardiyovasküler toksisiteler KY ve Sol Ventrikül Fonksiyon Bozukluğu Miyokard iskemisi Hipotansiyon Hipertansiyon Aritmi ve iletim bozuklukları Ödem Perikardit Tromboembolik olaylar Kapak hastalıkları (RT ye bağlı) Cancer Treatment Reviews 37 (2011)

7 Kalp Yetmezliği ve Sol Ventrikül Fonksiyon Bozukluğu Cancer Treatment Reviews 37 (2011)

8 Myokard İskemisi Cancer Treatment Reviews 37 (2011)

9 Hipotansiyon Cancer Treatment Reviews 37 (2011)

10 Hipertansiyon Cancer Treatment Reviews 37 (2011)

11 Aritmi ve iletim bozukluğu Cancer Treatment Reviews 37 (2011)

12 Ödem Cancer Treatment Reviews 37 (2011)

13 QT uzaması Cancer Treatment Reviews 37 (2011)

14 Tromboemboli Cancer Treatment Reviews 37 (2011)

15 Perikardit ve perikardiyal efüzyon Cancer Treatment Reviews 37 (2011)

16 Antrasiklinler Kullanımı: Meme, YDS, lösemi, lenfoma, Çocukluk tümörleri Etki mekanizması: Bölünen hüce DNA sına geçiş DNA parçalanması, DNA, RNA ve protein sentezinde azalma Toksisite: Serbest radikaller, oksidatif stres Toksisite ve ilaç etki mekanizması farklı İlaçlar: Doksorubisin, Daunorubisin, Epirubisin, Mitoksantron

17 Antrasiklinler: Klinik Tablo Akut Toksisite: BNP artışı, ventriküler disfonksiyon, EKG değişikliği, perikardit-myokardit sendromu Günler- haftalar Geçici, doz ilişkili değil Erken Toksisite: Ventriküler disfonksiyon, Kalp yetmezliği Haftalar-Aylar Doz ile ilişkili Geç toksisite: Ventriküler disfonksiyon, Kalp Yetmezliği Yıllar Doz ilişkili

18 Antrasiklinler: İnsidans Retrospektif çalışma: 3941 doksorubisin alan hasta Genel KY insidansı %2.2 Doz ilişkisi güçlü 630 ileri evre meme FAC alan meme kanserli hasta Doz KKY Doz KKY <400 mg/m 2 %0.14 ~400 mg/m 2 %3 ~550 mg/m 2 %7 ~700 mg/m 2 % mg/m 2 %5 ~500 mg/m 2 %16 ~550 mg/m 2 %26 ~700 mg/m 2 %48 Von Hoff et al, Ann Intern Med 1979 Swain et al, Cancer 2003

19 Antrasiklinler Von Hoff et al, Ann Intern Med 1979 Swain et al, Cancer 2003

20 Antrasiklinler Doksorubisin mg/m2 ile KY oranı %5, Yaş > 65 olanlarda %10 Kalp hasarı ilaçtan hemen sonra başlar. Troponin I salınımı başlar (irreversibl hücre hasarı) Natriüretik peptit ölçümleri (reversibl dönemde) erken tanıda daha hassastır. Semptomlar yıllar sonra ortaya çıkabilir. Yüksek dozlarda bazen akut kalp yetmezliği gelişebilir. Eur J of Heart Failure (2011) 13, 1 10

21 Antrasiklinler Erken dönemde (kompanse) semptom vermeyebilir. Yetmezlik semptomları geç çıkar. Minimal egzersiz sonrası taşikardi en erken semtom: Genelde gözardı edilir. Zamanla nefes darlığı olur. LVEF azalması en bariz gösterge, Normal olması kardiyotoksisite olmadığı anlamını taşımaz. En önemli mekanizma: Oksidatif stres ile DNA ile şelasyon oluşturma

22 Antrasiklinler: Risk Faktörleri ve Modifikasyon Risk Faktörleri: - Kümülatif doz - Yaş - Kombinasyon KT (Siklofosfamid, Taksanlar, Trastuzumab) - Önceki kardiyak rahatsızlık - Mediyastinal RT - Hipertansiyon - Pediatrik hastalar için kadın cinsiyet Risk azaltımı: - Doz azaltımı - infüzyonel (vs bolus) uygulama - Haftalık (vs 3 hafta) uygulama - Lipozomal formül - Dexrazaxon, β-blokerler vd ilaçlar

23 Antrasiklinler: Maksimum güvenli Dozlar İlaç Doz Doksorubisin 450 mg/m 2 Daunorubisin 600 mg/m 2 Epirubisin 900 mg/m 2 İdarubisin 100 mg/m 2 Mitoksantron 160 mg/m 2

24 Antrasiklinler: Değerlendirme Biyomarkırlar Natriüretik peptidler: ANP, BNP Troponin Nötrofil glukozaminoksidaz ile ilişkili lipokalin Biyomarkırlar yardımcıdır, EKO gibi standart yöntem yerine kullanılmamalı EKG: QRS, QT mesafesi, T-dalga değişikliği Endomiyokardiyal biyopsi Ejeksiyon Fraksiyonu

25 Moleküler Hedef Tedaviler Kullanımı: Meme, KRK, GİST, RCC, hematolojik kanserler Etki Mekanizmaları: Sinyal ve yolaklar üzerinden Monoklonal Antiorlar Küçük molekül TKI Kardiyotoksiste: Asemptomatik LV disfoksiyonu, KKY İlaçlar: Trastuzumab, Lapatinib, Sunitinib, Sorafenib, İmatinib, Bevacizumab, vb

26 Trastuzumab Asemptomatik LV disfonksiyonu: %4-17 Semptomatik KKY: %4.5 Mekanizması tam net değil, ancak: Kullanılan KT ler ile etkileşim Antikor bağımlı hücresel sitotoksisite Erb B2 sinyalinin downregülasyonu / inhibisyonu Toksisite, en azından kısmen reversibl İlaç kesildikten sonra düzelir KY tedavisine yanıt verir.

27 Trastuzumab +KT Kombinasyon tedavisi ve KKY Paklitaxel: %4.2 Paklitaxel + trastuzumab: %8.8 Antrasiklin: %9.6 Antrasiklin + trastuzumab: %28 EF de %15 azalma: Yaklaşık %5, Antrasiklin almış olanlarda risk 6 kat artar. Semptomatik disfonksiyon: %78 i ilaç kesilince düzelir %12 si progresif KY gelişir

28 Trastuzumab: KKY Miyosit hasarından ziyade kontraktilite sorununa bağlı Troponin salınımı olmaz. Trastuzumab + Doxo düşük dozda miyofibril hasarı bariz, ancak hücre ölümü olmaz. Kardiyak disfonksiyon gün sürer, sonra normale döner. Ölüm nadir. LVEF normale geldikten sonra yeniden kullanılabilir. Uzun dönem etkileri hala bilinmiyor. Gözlemsel çalışmalarda Tip I kardiyotoksisite (doksorubisin) ve Tip II toksisite (anti-her2 ajanlar) farklı Type II ilaçlar tip I ajanlar ile oluşan hasarı arttırabilir.

29 Trastuzumab: KKY 111-İndium-işaretli trastuzumab, Antrasiklinden kısa süre sonra uygulamada toksisite belirgin, geç uygulananlarda toksisite azalır. HERA çalışması KT ve Trastuzumab kullanımı arasındaki süre 90 gün Ağır KY %0.6, sistolik disfonksiyon %3, tedaviyi kesenler %4.3, NSABP B-31 çalışması Arada süre yok veya çok az Ağır KY %3.6, sistolik disfonkdiyon %16, tedaviyi kesenler %15.6 A + T : Birlikt özellikle eş zamanlı kullanım ile toksisite artar.

30 Lapatinib Diğer anti-her/2 ajanlar Kardiyotoksisite daha az?? Kalp yetmezliği %1.6 (herceptin gibi) Trastuzumab almış hastalar. Kriterler daha sıkı Sonuçlar net değil. Erlotinib ve gefitinib in ErbB1, EGFR ajanları Kardiyovasküler toksisitesi yok Pertuzumab ( ErbB2 dimerizasyon inhibisyonu) henüz bilinmiyor.

31 Sunitinib Küçük molekül, multi-target TKI VEGFR 1-3, PDGFR a,b, KIT, CSF-1, RET Anjiyogenezi inhibe eder. Kullanımı: GIST, RCC Kardiyotoksisite GIST: 8 haftalık kullanım ile EF değişikliği yok [Demetri, Lancet 2006] Metastatik RCC: 6 aylık kullanım ile klinik bulgu vermeyen EF de %10 luk bir azalma [Motzer, NEJM 2007] Üretici görüşü: Hastaların %11 inde EF %50 nin altına iner.

32 Sunitinib KKY: EF < %50 olup semptomatik olanlar KY tedavisi ile rahatlar. %50 olguda hipertansiyon gelişir. Farelerde: Mitokondriyal hasar artar. Kardiyomyositlerde apoptozis artışı olmaz Sunitinib + Fenilefrin ( HT indükler) apopitozis i 7 kat arttırır.

33 KKY: Görüntüleme Yöntemleri Radyonükleid Ventrikülografi (RVG, MUGA) - Çalışmalarda sık kullanılıyor - Tekrarlanabilirl - Radyasyon riski MR - Doğruluk oranı oldukça yüksek - Tekrarlanabilir. - Kontrendikasyonlar - Deneyim önemli BT - Hızlı, doğru ve tekarlanabilir. - Konrtas madde ve radyasyon - Çözünürlük kalite problemi Ekokardiyografi (EKO) - Non-invazif, iyi tölere edilir. - Hastaya bağlı görüntü kalitesi sorunu - EF dışında kapak ve hemodinamik değerlendirme. - 2D EKO, tekrarlanabilir, Volumetrik tekniklere göre düşük - 3D EKO, tekrarlanabilir, daha üstün - "Doku Doppler" görüntüleme - "Myokardiyal Performans İndeksi" (MPI): Sistolik ve diyastolik disfonksiyonun erken saptanmasında yeni yararlı potansiyel bir parametre

34 Anjiyogez İnhibitörleri Bevacizumab, Sorafenib, Sunitinib ve Pazopanib Kardiyak disfonksiyon Bevacizumab: %3 Sorafenib net değil Sunitinib ile %15, önemli bir kısmı HT ile ilişkili, gerçek oran daha düşük Hipertansiyon VTE Hepsinde görülür. Bevacizumab ile tedaviye dirençli HT daha ciddi. Sunitinib ve sorafenib ile %4, bevacizumab ile %12 (aynı şekilde arteriyel tromboemboli )

35 Kardiyotoksisiteyi azaltmak: Öncelikle farkındalık arttırılmalı Kombinasyonla toksisite artar. HT, öncesinde kardiyak hastalık varlığı veya ilaçların tekrar kullanımı riski arttırır: Bu durumlar düzeltilmeli, tedavi edilmeli Erken tanı önemli Dikkatli ve periyodik monitorizasyon yapılmalı Uzun dönem takip önemli Kalp disfonksiyonu gelişirse tedavi edilmeli (ACE inhibitörleri v.d) Multidisipliner olarak değerlendirilmeli

36 Antrasiklin toksisitesini azaltmak Daha düşük dozlarda kullanılmalı İnfüzyonel uygulama (plazma pikini azaltır) Bölünmüş dozlar (haftalık) Farklı formülasyonlar (pegile form) kullanılabilir. Dexrazoxane (özellikle çocuklarda ) azaltılabilir. Doksorubisin ve trastuzumab kombinasyonunda iki ilaç arasında intervale dikkat edilerek risk azaltılabilir. Benzer etkinliği olan diğer non-antrasiklin kombinasyonlar (Dosetaksel/Siklofosfamid) tercih edilmelidir.

37 KVS yan etkilerin saptanması ve denetimi Klinik çalışmalarda yeni ilaçlar da göz önüne alınmalı Dikkatli klinik değerlendirme, En küçük semptomlar Efor kapasitesindeki minimal azalma İstirahat taşikardisi Objektif değerlendirme: EKG, ECHO ( iki-üç boyutlu), gerekli durumda MR, Sadecce sistolik değil, diyastolik fonksiyon da önemli İleri evre kanserler tedavi öncesi aynı zamanda yorgunluk, halsizlık, dipne, ektopik ventriküler aktivite, değişik şiddette aritmi gibi kardiyak problemleri bulunur. Kanser kaşeksisi de KKY benzeri semptom verebilir.

38 KVS Yan Etkilerin Tedavisi Kalp yetmezliği: ACE inhibitörleri, Anjiyotensin reseptör blokerleri ve beta blokerler Gerekirse: digoksin, diüretik ve spiranolakton Kür sağlanan özel durumda kalp transplantsyonu bile düşünülebilir.

39 KVS Yan Etkilerin Tedavisi İskemik Kalp Hastalığı: Aspirin, b-blokerler, Ca-kanal blokerleri, nitratlar Trombositopeni ve beyin metastazı: Antikoagulan ve trombolitik tedavi kontreandike, aspirin kullanılabilir. Trombositopeni: invazif işlemlerden kaçınılmalı Trombosit transfüzyonundan kaçınılmalı, iskemiyi arttırır Stend: İlaç kaplı stendler uzun süre Clopidogrel ve Aspirin gerekliliği nedeniyle sorun oluşturabilir. Floropirimidinlere bağlı iskemi gelişirse aynı ilaçları tekrar kullanımında iskemi tekrarlayabilir.

40 KVS Yan Etkilerin Tedavisi Hipotansiyon Genelde hipersensitivite sonucu gelişir. Uygun premedikasyon ve yavaş ilaç infüzyonu bir önlemdir Kan basıncı takibi yapılmalı Ciddi hipotansiyon varsa, sıvı desteği, vazopressör ajanlar ve ventilasyon desteği Hipertansiyon Standart yaklaşımlar ile tedavi edilmeli (ACE inhibitörleri, beta-blokerler, Ca-kanal blokerleri, diüretikler) Nitrik oksit disfonksiyonu ile gelişen HT da en iyi seçenek ACE inhibitörleridir.

41 KVS Yan Etkilerin Tedavisi Aritmiler Asemptomatik: müdahele gerekmez, Semptomatik: doz redüksiyonu, tedavinin kesilmesi, gerekirse pace-maker takılabilir. Klinik anlamlı QT uzaması, sadece arsenik trioksit'e bağlı oluşur. ilk dozda sıkı EKG ve elektrolit takibi gereklidir. Ventriküler aritmiler tedaviye dirençlidir. K ve Mg replasmanı önerilir. Tromboembolik komplikasyon Önleme amacıyla Aspirin, Düşük Molekül Ağırlıklı Heparin (LMWH) veya warfarin kullanılabilir.