Mikrobiyota, Mikrobiyom Nedir?

Transkript

1

2 Mikrobiyota, Mikrobiyom Nedir? Bedenin farklı sistemlerinde bulunan mikroorganizma topluluğu mikrobiyotadır. (cilt mikrobiyotası, bağırsak mikrobiyotası, orofaringeal mikrobiyota) Bedende yaşayan tüm mikroorganizmalar ve onların genetik materyali mikrobiyomdur (Evrensel A ve ark)

3 Mikrobiyota Transplantasyonu? Fekal mikrobiyota ve Borody ve ark. tarafından özel bir organ olarak tanımlanmıştır. Bundan dolayı Fekal Mikrobiyota Transplantasyonu (FMT) bir organ transplantasyonu olarak ele alınmıştır.

4 Fekal Mikrobiyota Transplantasyonu (FMT) FMT sağlıklı donörden alınan mikrobiyotanın hastaya stabil mikrobiyota oluşturmak, mikrobiyotayı onarmak amacıyla transferidir (Xu et al.)

5 Barsaktaki Bakteriler Neden Bu Kadar Önemli? İnsan bağırsağında bakteri var (İnsan vücudundaki hücre sayısının yaklaşık 10 katı) Bağırsaktaki mikroorganizmalar insan genomunun yaklaşık 150 katı kadar genetik materyal içeriyor.

6 Süreçte birçok yeni araştırma intestinal mikrobiyotanın yeni fonksiyonlarını ortaya koyuyor. Özellikle son dönemde; Barsaktaki bakteriler sadece boşluğu dolduran bir madde olarak görülmüyor birçok ek fonksiyon tanımlandı.

7 Probiyotik & FMT (Xu MQ ve ark) Probiyotik FMT Sınırlı bakteri türü Daha geçici bir etki İlave etki bilinmiyor? Daha zengin bakteri türü Daha bütüncül tedavi ve uzun süreli etki Protein, safra asidi, vitamin üretimi

8

9 NIH Mikrobiyom Projesi.. İnsanla ilişkili mikrobiyal toplulukları karakterize etmek klinik olarak önemli olanları ortaya koymak Sağlıklı gruplarda mikrobiyal toplulukların yapısını ve işlevini belirlemek İnsan mikrobiyomunun geçiş özelliklerini, epidemiyolojisini ve ekolojisini belirlemektir. Sonuçta amaç insan mikrobiyomu, insan sağlığı ve hastalıklar arasındaki ilişkileri belirlemek. (The Human Microbiome Project Consortium)

10

11

12 "Can the bacteria in your gut explain your mood?" Ten years ago, that question would have sounded like a joke. Not anymore. The quoted question is in fact the title of a full-scale review by P.A. Smith, published in The New York Times on June 23, The subtitle: "The rich array of microbiota in our intestines can tell us more than you might think. We agree.

13

14 FMT Genel Tıp-I Clostridium difficile (En çok birikim burada). 583 vaka tedavi edilerek yapılan çalışmada olguların %90 ından fazlası tedaviden fayda görmüş ve 2013 tedavi kılavuzu vankomisine rağmen 3. nüksten sonra FMT öneriyor (Surawicz CM ve ark). İnflamatuar barsak hastalıkları (Umut vaad ediyor).

15 FMT Genel Tıp-II İrritabl barsak sendromu vakalarında 55 vakalı bir seride, %36 kür, %16 semptomlarda azalma bildirmiş. Tip II DM de insülin direnci üzerinden olumlu etki Kardiyovasküler hastalıklarda bağımsız risk faktörü olabilieceği öne sürülmüş.

16 Mikrobiyota İşlevleri Besin metabolizması Fırsatçı patojenlere savunma görevi İmmün sistem gelişimi Bağırsakta bariyer işlevi

17

18 PEKİ NEDEN BU ARA ÖNEMLİ *Modern Yaşam *Hijyen Hipotezi *İlerleyen Teknoloji *İnflamasyon psikiyatri ilişkisi

19 FMT Tekniğine Tarihsel Bakış Gaitanın tedavi amacıyla uygulanması 4. yüzyılda Ge Hong un uygulamalarına kadar gidiyor. Besin zehirlenmesi ve şiddetli diyaresi olanlara sarı çorba adıyla bir karışım ile tedavi amaçlı uyguluyordu. Sonrasında Li Shizhen çeşitli bağırsak rahatsızlıklarında (şiddetli diyare, ağrı, kusma, kabızlık vs) tedavi amaçlı mikrobiyotayı kullandı.

20 Ge Hong, Li Sizhen

21 İlerleyen Dönemler Elie Metchnikoff yoğurtta bulunan faydalı mikrobiom yoluyla bağırsaktaki bakteri içeriğinin değiştirilerek sağlığın olumlu yönde değişebileceğini ve yaşlanmanın geciktirilebileceğini söyledi. Bu bakış bugün geliştirilerek hem probiyotiklerin medikal araştırmasına hem de NIH destekli insan Mikrobiom projesine kaynak teşkil etmiştir (Mackowiak PA).

22

23 Beyin Barsak Bağlantısının kurulması George Porter Phillips Bethlem Royal Hospital de laktik asit bakterisinin depresyon semptomlarını iyileştirdiğini belirlemiş (Phillips JGP 1910).

24 Modern Gelişmeler Ne Söylüyor? Barsak bakterileri Merkezi Sinir Sistemi ile 4 bağlantı yolu tanımlamış; A) Bağırsak bakterileri nörotransmitter sentezleme kapasitesine sahip (GABA, NE, Dopamin) B) Bakteriler immün sistemi modüle eder (kısa zincirli yağ asitlerinin sentezi) C) Vagus siniri bu etkileşimde rol oynar D) Triptofan gibi aminoasitlerin modülasyonunda bakteriler rol oynar.

25 Bu etkileşimin sonucunda; Bakterilerin depresyon, şizofreni, otizm, Alzheimer gibi hastalıkları etkilediği gösterilmiştir.

26 Mikrobiyota değişimi ile ilişkilendirilen hastalıklar Metabolik hastalıklar Nöropsikiyatrik hastalıklar Otoimmün hastalıklar Allerjik hastalıklar Tümörler

27 Mikrobiyota Depresyon ve Anksiyete İlişkili Bozukluklar Mikrobiyota barsak beyin aksı ile ilgili birçok araştırma yapılmıştır. Mikrobiyotanın bu hastalıklara nasıl etki ettiği netleştirilirse mikrobiyota temelli tedavi modaliteleri gündeme gelecektir. Bu konudaki çalışmaların çoğu preklinik düzeydedir.

28 İLGİNÇ BİR ÇALIŞMA Depresyon hastalarının mikrobiyotalarının incelendiği bir çalışmada depresyon hastalarında mikrobiyota zenginliği ve çeşitliliğinin azaldığı gösterilmiştir. (Force swim test, sucrose preference test). Aynı çalışmada depresyon hastalarının mikrobiyotaları ratlara transplante edildikten sonra; ratlarda depresyon (anhedoni) ve anksiyete davranışları artmış (Kely et al 2016).

29 İLGİNÇ BİR ÇALIŞMA Triptofan metabolizma değişikliği depresyon vakalarından transplantasyon yapılan vakalarda gösterilmiş (Hem depresyon vakalarında hem de FMT yapılan sıçanlarda). Artmış kynurenine/triptofan oranı saptanmıştır. Triptofanın zararlı kynurenine dönüşümü depresyonun bir biyolojik göstergesi olarak tanımlanmıştır (Kelly et al 2016).

30

31 Bakteri düzeyinde bakınca da; Firmicutes/Bacteroidetes oranında azalma, Lactobacillus yoğunluğunda azalma, Oscillobakter yoğunluğunda artış depresyon preklinik çalışmalarında gösterilmiştir. Lactobacillus anksiyolitik etki, Bacteroidetes antidepresan etki gösterdiği yönünde çalışmalar var. Başka çalışmada İrritabl barsak sendromu olan olguların mikrobiyotası transplante edildiğinde ratlarda anksiyete belirtileri gözlenmiş.

32 Sonuç Depresyon FMT davranışsal bir takım değişikliklere yol açıyor ve depresyon tedavisinde gelecek vaad ediyor gibi görünmektedir.

33 Mikrobiyota Nörodejenerasyon ve Yaşlanma-I Yaşlılarda mikrobiyota farklılığı gözlenmiş. Çünkü bağırsak geçirgenliği artıyor, bakteri ve bakteri komponentleri bağırsak lümeninden sistemik dolaşıma geçiyor ve inflamatuar yanıt tetikleniyor. Yaşlı farelerde artmış IL-1, IL-4, TNF-alfa seviyeleri gözlenmiş (Scott KA).

34 Yaşlanma-II Ayrıca yaşlı farelerde yaşlanmayı geciktiren polifenolle ilişkili syringaresinol maddesinin mikrobiyotada anti-inflamatuar bakterileri (Lactobacillus, Bifidobacterium gibi) arttıran ve potensiyel zararlı bakterileri azalttığı (Akkermansia..) gösterilmiştir. Mikrobiyota insanın yaşam ömrünü uzatmada ve yaşla ilişkili inflamasyonu azaltmada umut vaad ediyor gibi görünmektedir (Serwin ve ark., Cho ve ark.).

35 Alzheimer Hastalığı ve Mikrobiyota Cattano ve ark. Mikrobiyota ve inflamasyonla ilişkili olarak Escherichia/Shigella türlerini Alzheimer hastalarının fekal mikrobiyotalarında (AH) sağlıklı kontrollere göre daha fazla bulmuşlar. Ayrıca bu bakterilerin kanda proinflamatuar sitokinler olan IL-1 ve CXCL5 seviyeleri ile ilişkili olduğunu göstermişler. Başka bir çalışmada nöroinflamasyonu destekler biçimde; Lipopolisakkarit ve E.Coli K99 proteini AH da (beyin parenkiminde ve kanında) sağlıklı kontrollerden fazla bulunmuştur.

36 Yine bir başka çalışmada da üzüm çekirdeğinden elde edilen 3-hidroksibenzoik asidin toksik madde birikimini önlediği gösterilmiş ve polifenolden zengin beslenen kişilerin beyinlerinde amiloid birikiminin az olacağı öne sürülmüştür.?? Tüm bu klinik çalışmalara rağmen AH nın başlangıcı için probiyotiklerin veya diyetin koruyucu olup olamayacağı netlik kazanmamıştır.

37 Mikrobiyota ve Bağımlılık Madde kullanımı ile ilgili durum biraz daha karışık çünkü komorbidite (depresyon ve anksiyete) çok. Madde kullanımında yeterli beslenme de olumsuz yönde etkileniyor.

38 ALKOL Alkol gastrointestinal sistem yoluyla tüketildiği için mikrobiyotaya olumsuz etkisi olabilir. Kronik ethanol tüketiminin Bacteroidetes phylum miktarını azaltırken, Proteobacteria miktarını arttırdığı gösterilmiş. (inflamasyon üzerinden etki) Ayrıca alkolün intestinal permeabiliteyi arttırarak bakterilerin ürünlerini sistemik dolaşıma geçme riskini arttırdığı gösterilmiş (Tsuruya et al, Leclerc et al). PROİNFLAMATUAR Ayrıca sonuçta dysbiyosis oluyor.

39 Diğer Maddeler Mikrobiyota değişiminin kokainin ödül davranışına duyarlılığı arttırdığı belirlenmiş (Kiraly D). Kannabisin aktif metaboliti tetrahidro-kanibinol ün (THC) farelerde mikrobiyotayı değiştirdiği belirlenmiştir (Clunny NL). Hatta bakteri türleri üzerinden (A. muciniphilia yı azaltarak) insülin rezistansını azaltabileceği ve kilo kaybına yol açabileceği tartışılmıştır (Cluny ve ark, Plovier H ve ark).

40 Şizofreni ve Mikrobiyota Şizofreni ile ilgili göreceli az çalışma var. (HAYVAN MODELİ KISITLILIĞI) Şizofreni hastalarında inflamatuar sürecin bozulduğu ve mikrobiyotanın da immün süreci düzenlediği düşünüldüğünde mikrobiyota beyin bağırsak yolağı bu immünolojik mekanizmalar ile açıklanabilir (Kanji ve ark.)

41 Bir çalışmada şizofreni hastalarında barsak geçirgenliğinin sonucu olarak bir inflamatuar marker olan CD-14 miktarında artış saptanmıştır (Severance ve ark). Ayrıca bir RKÇ de probiyotik ekleme tedavisi (PANNS skorları açısından) herhangi bir katkı şizofreni hastalarında kontrol grubuna göre sağlamamıştır (Dickerson ve ark).

42 Başka bir çalışmada da şizofreni hastalarında orofaringeal mikrobiom sağlıklı kontroller ile karşılaştırılmış ve şizofreni hastalarında bakteri çeşitliliği azalmışken, toplamdaki bakteri sayısı artmıştır (Castro N ve ark.). Bu şizofreni hastaları ile kontrolleri karşılaştıran ilk çalışma fakat burada da barsak mikrobiyomu dahil edilmemiş.

43 Şizofreni ve mikrobiyota çalışmalarında bir grup araştırmacı olanzapinin kilo aldırıcı yanetkisi ile mikrobiyotayı incelemişler. Germ Free Bakterilerin (Olanzapin ile kilo alımı bakımından) bağırsaklar kolonize oluncaya kadar çok kilo almadıklarını bulmuşlar. Olanzapin ile tedavi edilen farelerde bazı bakteri türleri fazla bulunmuş ve Erysipelotrichi bakterisi hızlı kilo artışı ile ilişkilendirilmiştir (Morgan AP ve ark.).

44 Mikrobiyota Sosyalleşme ve Nörogelişimsel Bozukluklar Mikrobiyotanın sosyal davranışları düzenlediği ile ilgili birçok çalışma var. Kesin bir mekanizma ortaya konmamakla birlikte nörotransmitter/nöropeptid düzeylerinin etkili olduğu düşünülüyor.

45 Germ free farelerde 3 çember testinde sosyal etkileşimde azalma gözlenmiş. Germ free farelerde sosyal kaçınma, boş çemberde daha çok vakit geçirme gibi belirtiler gözlenmiş. Bu sosyal kaçınma davranışları FMT ile geri döndürülmüş. Bazı çalışmalarda da bu etki gözlenememiştir (Desbonnet L ve ark, Arentsen T ve ark ).

46 3 Çember Testi

47 Yapılan bir klinik çalışmada standardize mikrobiyota verilen otistik çocukların davranışsal ve gastrointestinal belirtilerinde iyileşme olduğu gözlenmiştir ve bu etki tedaviden 8 hafta sonraya kadar devam etmiştir (Kang D ve ark). Yine bir başka preklinik çalışmada Lactobacillus Reuteri verilen ratlarda hipotalamustaki paraventriküler nükleusta oksitosin immün reaktivitesini düzenleyerek otizm davranışlarını azalttığı gözlenmiş (Buffington SA ve ark.)

48 OTİZM MİKROBİYOTA OKSİTOSİN MİKROBİYOTA

49 Obsesif kompulsif bozukluk MİKROBİYOTA PANDAS (Pediatrik otoimmün streptokok enfeksiyonu ile ilişkili nöropsikiyatrik hastalıklar) epizodik OKB ile ilişkili. Fakat bu ilişki streptokok enfeksiyonu yerine tedavi esnasında verilen profilaktik antibiyotik tedavileri ile ilişkilendirilmekte. Stresli yaşam olaylarının mikrobiyotayı değiştirdiği ve OKB i tetiklediği bilinmekte. Burada mikrobiyotanın değişimi OKB semptomlarının oluşumuna katkı sağlayabilir mi? Barsak mikrobiyotasının olumlu yönde değişimini sağlayacak OKB semptomlarını azaltabilir mi??? (Ress Jc. Medical Hypothesis.)

50 Kronik Yorgunluk Sendromu (KYS) Bu konuda da sınırlı veri var. Bir çalışmada da kronik yorgunluk sendromu vakalarının bağırsak mikrobiyotasının sağlıklı kontrollerden farklı olduğu belirlenmiş (Fremont ve ark). Başka bir çalışmada da kolonik mikrobiyotanın değiştirilmesinin KYS olgularının %70 inde başarı yakaladığı ve %58 inde kalıcı yanıt sağladığı belirlenmiş (Borody ve ark)

51 Gelecek beklentileri ve eksiklikler neler? İnsan çalışmalarına ihtiyaç var. Müdahale çalışmaları gerekli. Hangi hastalıkta hangi mikrobiyota dengesizliği, düzensizliği var? Hangi ruhsal bozuklukta hangi mekanizma bozuk? (İnflamatuar yanıt, nörotransmitter, vagal sinir etkisi? Özgün veri eksikliği var.)

52 Transplantasyon nasıl yapılmalı? (dilüe edilerek mi yapılmalı? Hangi materyal ile dilüe edilmeli? Nasıl uygulanmalı? Tüp, kapsül vs..) Transplant materyali donörden mi alınmalı yoksa kültürde mi üretilmeli? FMT sonrası hangi immünolojik yanıt ile etkililik izlenmeli?

53 Sonuç İmmün sistem ile ilgili gelişmeler, FMT ile ilgili gelişmeler arttıkça, Teknoloji ilerledikçe Ruhsal bozukluklar daha iyi tanındıkça bu konuda daha hızlı bir ilerleme olabilir ve net birşeyler söylenebilir.

54 ŞİMDİLİK NÖROPSİKİYATRİK HASTALIKLAR İÇİN BİRŞEY SÖYLEMEK ADINA ERKEN; FAKAT GELECEKTE PSİKİYATRİK HASTALIKLARI DA DAHA İYİ TANIDIKÇA ÜMİT VAAD ETMEKTE..

55 Kaynaklar 1) Evrensel A, Ceylan ME (2015a) Bagĭrsak beyin ekseni: Psikiyatrik bozukluklarda bagĭrsak mikrobiyotasının rolu. Psikiyatride Gu ncel Yaklas ımlar 7: ) Borody TJ, Khoruts A. Fecal microbiota transplantation and emerging applications. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2012; 9: ) Flint HJ. The impact of nutrition on the human microbiome. Nutr Rev 2012;70 Suppl 1:S10-S13. 4) Strachan DP. Hay fever, hygiene, and household size. BMJ 1989;299: ) Zhao L. The gut microbiota and obesity: from correlation to causality. Nat Rev Microbiol 2013; 11: ) Hornig M. The role of microbes and autoimmunity in the pathogenesis of neuropsychiatric illness. Curr Opin Rheumatol 2013; 25: ) Mackowiak PA. Recycling Metchnikoff: probiotics, the intestinal microbiome and the quest for long life 2013;1:52. 8) Phillips, J.G.P The treatment of melancholia by the lactic acid Bacillus. Br. J. Psychiatry 56:

56 9) Kelly, J.R., Y. Borre, C. O Brien, et al Transferring the blues: depression-associated gut microbiota induces neu- robehavioural changes in the rat. J. Psychiatr Res. 82: ) De Palma, G., M.D.J. Lynch, J. Lu, et al Transplanta- tion of fecal microbiota from patients with irritable bowel syndrome alters gut function and behavior in recipient mice. Sci. Transl. Med. 6397: ) Desbonnet, L., G. Clarke, F. Shanahan, et al Micro- biota is essential for social development in the mouse. Mol. Psychiatry 19: ) Kang, D.-W., J.B. Adams, A.C. Gregory, et al Micro- biota transfer therapy alters gut ecosystem and improves gastrointestinal and autism symptoms: an open-label study. Microbiome 5: ) Buffington, S.A., G.V. Di Prisco, T.A. Auchtung, et al Microbial reconstitution reverses maternal dietinduced social and synaptic deficits in offspring. Cell 165: ) Tsuruya, A., A. Kuwahara, Y. Saito, et al Eco- physiological consequences of alcoholism on human gut microbiota: implications for ethanol-related pathogenesis of colon cancer. Sci. Rep. 6: ) Leclercq, S., S. Matamoros, P.D. Cani, et al Intesti- nal permeability, gut bacterial dysbiosis, and behavioral markers of alcohol-dependence severity. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 111: E4485 E4493.

57 16) Kiraly, D.D., D.M. Walker, E.S. Calipari, et al Alter- ations of the host microbiome affect behavioral responses to cocaine. Sci. Rep. 6: ) Cluny, N.L., C.M. Keenan, R.A. Reimer, et al Pre- vention of diet-induced obesity effects on body weight and gut microbiota in mice treated chronically with 9- tetrahydrocannabinol. PLoS One 10: e ) Plovier, H., A. Everard, C. Druart, et al A purified membrane protein from Akkermansia muciniphila or the pasteurized bacterium improves metabolism in obese and diabetic mice. Nat. Med. 23: ) Cattaneo, A., N. Cattane, S. Galluzzi, et al Association of brain amyloidosis with pro-inflammatory gut bacterial taxa and peripheral inflammation markers in cognitively impaired elderly. Neurobiol. Aging 49: ) Zhan, X., B. Stamova, L.W. Jin, et al Gram- negative bacterial molecules associate with Alzheimer disease pathology. Neurology 87: ) Wang, D., L. Ho, J. Faith, et al Role of intesti- nal microbiota in the generation of polyphenol-derived phenolic acid mediated attenuation of Alzheimer s dis- ease beta-amyloid oligomerization. Mol. Nutr. Food Res. 59:

58 Severance EG, Gressitt KL, Stallings CR, Origoni AE, Khush- alani S, Leweke FM, Dickerson FB, Yolken RH (2013) Discord- ant patterns of bacterial translocation markers and implications for innate immune imbalances in schizophrenia. Schizophr Res 148(1 3): Dickerson FB, Stallings C, Origoni A, Katsafanas E, Savage CL, Schweinfurth LA, Goga J, Khushalani S, Yolken RH (2014) Effect of probiotic supplementation on schizophrenia symptoms and association with gastrointestinal functioning: a randomized, placebocontrolled trial. Prim Care Companion CNS Disord. doi: /pcc.13m01579 Morgan AP, Crowley JJ, Nonneman RJ, Quackenbush CR, Miller CN, Ryan AK, Bogue MA et al (2014) The antipsychotic olanzapine interacts with gut microbiome to cause weight gain in mouse. PLoS ONE 9(12):e115225