Transfüzyon ve İmmunmodulasyon. Doç.Dr.Gülsüm Özet Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi

Transkript

1 Transfüzyon ve İmmunmodulasyon Doç.Dr.Gülsüm Özet Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi

2 Transfüzyon ve İmmünmodülasyon İMMÜN SİSTEM TRANSFÜZYON UYARI antikorlar BASKI Hücresel immünite

3 Transfüzyon ====İmmunsupresyon Bu sendrom transfüzyon ilişkili immunmodulasyon (transfusion related immunmodulation ( TRİM )) olarak adlandırılmıştır. TRİM biolojik olarak önemli bir antite ise de mekanizması ve klinik önemi hala tartışmalıdır.

4 1970 lerin başında Opelz ve ark transplant öncesi allojenik kan transfuzyonu yapılan hastalarda renal allograft ömrünün daha uzun olduğunu belirtmişlerdir Prospektif,çok merkezli çalışmada kadavra böbrek alıcılarında nakil öncesi transfüzyon yapılanlarda allograft yaşamı birinci yılda % 90 bulunurken,transfüzyon yapılmayanlarda %82 bulunmuştur.(p= 0.02 ) Bu olumlu etkinin ( bir ünite dahi transfüzyon yapılsa da) 5.yılda da devam ettiği izlenmiştir. HIV ve Hepatit C

5 Ayrıca allojenik kan transfüzyonunun tekrarlayan düşüğü önlemede de yararlı olabileceği belirtilmiştir.

6 Grant 1981 de kanser cerrahisinde perioperatif kan transfüzyonunun rekürrensi arttıracağı tezini ortaya atmıştır.burada dayanak eğer transfüzyon alıcının immun sistemini baskılıyorsa bu durumda tümör büyümesi ve metastazların önlenemeyeceği varsayımıdır. Enfeksiyon, mortalite

7 Mekanizma aktif, intakt donör lökositleri, stok sırasında supernatan sıvıda biriken lökosit kaynaklı biyoaktif maddeler, solubl HLA molekülleri

8 Transfüzyonla alıcı, vericinin antijen sunan hücrelerinin üzerinde (APC) bulunan HLA antijenleri de dahil olmak üzere pek çok antijenle karşılaşır. Donör lökositlerinde alıcının HLA antijenlerinin olup olmaması, transfüzyonun alloimmunizasyona veya immun toleransa yol açıp açmayacağının belirleyicisi olabilir. Genellikle ortak bir tek antijen dahi varsa immun tolerans, tümü ile uyumsuz ise alloimmunizasyon gelişir.

9

10

11 Soluble HLA molekülleri Sık düşüklerde ===baba lenfositleri

12 Sellüler ve solubl HLA antijenlerinin immunitesi donör ve alıcı HLA uygunluğu yanında viabil donor APC si ve kostimulan sinyallerin varlığını gerektirir.

13 Non viabil APC ve /veya uygun kostimulan sinyal olmaması durumunda T hücre yanıtsızlığı (anerji ) ve immun tolerans oluşur.

14

15 Mikrokimerizm T helper 1 aracılı immun yanıtı baskılayan interlökinlerin (IL-4,IL-10 ve TGF-β) salgılanmasına yol açar.

16 Th1 IL-2, IL-12 ve IFN-γ Hücresel immunite baskılanır. Crohn hastalığı nüksünde azalma

17 Transfüzyon ilişkili mikrokimerizm transfüzyon yapılan travma hastalarının yaklaşık % 50 sinde izlenmiş ve bunun lökodeplesyon ile önlenmediği gözlenmiştir. Hastaların yaklaşık % 10 unda tek bir ünite transfüzyonla kimerizm aylar ve yıllar içinde artarak dolaşan lökositlerin % 2 oranına ulaşabilir. Bu mikrokimerizm çok nadir de olsa transfüzyon ilişkili GVHD ile sonuçlanabilir.

18 Mikrokimerizm gebelik, karaciğer nakli ve yenidoğan kan değişiminden yıllar sonra da izlenebilir. Travma sonrası hastaların çoğunun sağlıklı olması nedeni ile operasyon sonrası artan enfeksiyon riski ve kardiak cerrahi sonrası artan mortalitenin tek başına mikrokimerizmle açıklanamayacağı belirtilmiştir.

19 Biyolojik Yanıt Düzenleyicileri Kan komponentlerinin saklanması sürecinde ortaya çıkan biyolojik yanıt düzenleyicilerinin de TRİM in patogenezinde rolü olduğu düşünülmektedir. Bu mediatörler lökositlerin granüllerinde bulunur ve saklama süresi içinde salınımları artar. Bu biyolojik yanıt düzenleyicilerden en azından bazılarının ( histamin, eozinofil katyonik protein, eozinofil protein X, TGF β,sfasl ) nötrofil, sitotoksik T ve NK hücrelerini inhibe ederek immunsupresyona yol açtıkları gösterilmiştir.

20 Ghio ve ark. 30 gün saklanan eritrosit ve 5 gün saklanan trombosit suspansiyonlarında solubl Fas ligand (sfasl) konsantrasyonunun 20ng/ml ye yükseldiğini ve bunun transfüzyonu sonucu sfasl moleküllerinin NK ve sitotoksik hücreler üzerindeki Fas ile bağlanarak virus ile infekte hücrelerin apopitozisinin engelleneceğini bildirmişlerdir.

21 Proinflamatuar mekanizma TRALİ ile ilgili araştırmalar allojenik kan özellikle lökosit içeren ürünlerin yan etkilerini proinflamatuar mekanizma ile oluşturdukları varsayımına yol açmıştır. Gerçek mekanizma henüz net değilse de pek çok bulgu akciğer ödeminin aktive olmuş nötrofiller tarafından salınan reaktif oksijen ürünleri ve proteolitik enzimler tarafından oluştuğunu düşündürmektedir. Kan komponentlerinin saklanması sırasında açığa çıkan bioaktif lipid ve sitokinlerin alıcı nötrofilleri ve pulmoner endotel hücresini aktive ederek TRALİ ye yol açtığı varsayılmaktadır.

22

23

24 Renal transplantlarda graft ömrünün uzaması büyük randomize çalışma ile gösterilmişse de daha sonraki çalışmalar yeterince desteklememiştir.bu nedenle güvenli çalışmalar olmadan transplant öncesi transfüzyon önermek henüz mümkün değildir.

25 Kanserde Relaps Riski 1981 de Grantt ın hipotezinden sonraki 30 yılda perioperatif transfüzyon ve kanser relaps riskini araştıran 100 ün üzerinde çalışma yapılmıştır. Bu çalışmaların çoğu randomize olmayan, gözlemsel ve retrospektifdir. Bunların yarısında transfüzyon yapılan hastalarda kanser rekürrensi veya buna bağlı ölüm daha sık bulunmuştur. Ancak transfüzyon gereken bu hastaların daha başlangıçta hastalıklarının daha yaygın olduğu veya ilave komorbiditelerinin olabileceği ve bu nedenle prognozun kötü olabileceği konusu tartışmalıdır.

26 Bu konuda 3 randomize kontrollü çalışma yapılmıştır. Ancak bunlarda da immun yanıtın rolünün gösterilemediği kolorektal kanseri olan hastalar seçilmiştir. Bu çalışmalarda cerrahi tipi, kullanılan ürün sayısı ve tipi benzerdir. Yapılan metaanalizde transfüzyon yapılan hastalarda kanser rekürrensinde artış izlenmemiştir.

27 Deneysel hayvan çalışmalarında allojenik kan transfüzyonu ile tümör yaygınlığı arasındaki ilişki açık olarak gösterilmiştir.yine bunların çoğunda nedenin allojenik lökositler olduğu tesbit edilmiştir.

28 Perioperatif Enfeksiyon Riski En az 17 randomize kontrollü çalışma ve 40 gözlemsel çalışma ile allojenik kan transfüzyonu ve postoperatif enfeksiyon riski araştırılmıştır. Ancak bunlar homojen olmadığı için metaanaliz yapılamamıştır.

29 12 randomize çalışmada lökodeplesyon yapılan ve yapılmayan hastalar karşılaştırılmış ve hiç fark olmamasından 7.3 kat artmış riske kadar değişik sonuçlar bulunmuştur. İlginç olarak yeni çalışmalarda fark bulunmamıştır. 5 çalışmada otolog ve allojenik transfüzyon karşılaştırılmış ve metaanalizde fark bulunmamış, bu da olgu sayısının azlığına bağlanmıştır.

30 Taylor ve ark yaptıkları çalışmalarda yoğun bakım ünitelerinde transfüzyon yapılan grupta nazokomial enfeksiyon riskini belirgin olarak yüksek bulmuşlardır. - Taylor RW, O Brien J, Trottier SJ et al. Red blood cell transfusions and nosocomial infections in critically ill patients. Critical Care Medicine; 34(9): ;2006.

31 Erken Mortalite Operasyon sonrası erken ölüm ile ilgili 12 randomize kontrollü çalışma yapılmıştır. Vamvakas yaptığı metaanalizde lökosit içeren ürünlerin kardiak cerrahi dışında olumsuz etkisini tesbit etmemiştir.

32 O Buffy-coat azaltılmış % 7.9 Stok öncesi filtre % 3.6 Hasta başı filtre % gün saklanmış ürünler van de Watering LM, Hermans J, Houbiers JG, van den Broek PJ,Bouter H, Boer F, Harvey MS, Huysmans HA, Brand A: Beneficial effects of leukocyte depletion of transfused blood on postoperative complications in patients undergoing cardiac surgery: a randomized clinical trial. Circulation; 97: ;1998.

33 Yine diğer bir randomize çalışmada filtre edilmiş, buffy coat azaltılmış ve azaltılmamış üç ürün karşılaştırılmış ve ölüm oranları sırasıyla %0.5, 2.9,2.5 bulunmuştur. Wallis JP, Chapman CE, Orr KE, Clark SC, Forty JR: Effect of WBC reduction of transfused RBCs on postoperative infectionrates in cardiac surgery. Transfusion; 42: ;2002.

34 Bilgin ve ark yaptıkları çalışmada lökositi azaltılmış ve azaltılmamış iki ürünü karşılaştırmışlar. İlginç olarak her iki grupta da multipl organ yetmezliği insidansını aynı bulmuşlar ancak buna bağlı ölüm sıklığını özellikle 3 üniteden fazla kan verilen hastalarda lökositi azaltılmamış grupta daha fazla bulmuşlardır.

35 69 hasta içeren bir çalışmada yine hastalar lökositi azaltılmış ve azaltılmamış gruba ayrılmışlar ve iki grup arasında mortalitede fark bulunmamış ancak ara analizde akciğer enfeksiyonlarının lökodepleted grupta anlamlı olarak daha az görülmesi nedeni ile çalışma erken sonlandırılmıştır. Acta Cardiol 60: ;2005.

36 Gözlemlere göre ne lökosit yükü ne de solubl mediatör miktarı değil verilen ünite sayısı arttıkça sonuç kötüleşmektedir. Bu da daha çok transfüzyona ihtiyacı olan ağır hastaların TRİM etkisine daha yatkın olduğunu düşündürmektedir. Ölüm nedenleri daha detaylı olarak incelendiğinde enfeksiyon + multipl organ yetmezliğinden ölüm oranının lökosit azaltılmamış grupta daha sık olduğu bulunmuştur.

37

38

39

40

41 Proinflamatuar etki

42 Fransen ve ark. kardiak cerrahi uygulanan 114 hastada ameliyat sonrası inflamatuar mediatörlerin konsantrasyonlarının artması ile allojenik kan transfuzyonu arasında ilişki göstermişlerdir. Fransen E, Maessen J, Dentener M, Senden N, Buurman W: Impactof blood transfusions on inflammatory mediator release in patients undergoing cardiac surgery. Chest; 116: ;1999

43 TRİM varlığı tartışmasız kabul edilmektedir ancak klinik önemi halen tartışmalıdır.

44 Sonuç Transfüzyon tıbbında çalışmaları analiz etmek ve sonuç elde etmek çok zordur. Çünkü çalışma grupları heterozigottur, üniversal olarak kabul edilmiş transfüzyon eşiği yoktur, kan komponenti hazırlama metodları ülkeden ülkeye farklıdır. Pek çok ülkede üniversal lökosit azaltma işlemine geçilmiştir ve bu ülkelerde allojenik lökositlerin etkisini gösteren randomize çalışma yapılamamaktadır. Çalışmalar deplesyon öncesi ve sonrası olarak planlanmaktadır.

45 Vamvakas ve ark 22 randomize kontrollü çalışmayı değerlendirdikleri yazılarında lökosit deplesyonu ve otolog transfüzyonun TRİM risklerinden koruyucu olup olmadığını değerlendirmişlerdir. Kardiak cerrahi Otolog transfüzyon

46 Universal lökoreduksiyon öncesi ve sonrası olarak yapılan retrospektif çalışmalarda da çelişkili sonuçlar bulunmuştur. Üniversal lökoreduksiyonun enfeksiyon, kanser rekürrensini azalttığına dair net bir yorum yapılamamaktadır.

47 Özetle bu kadar yayınlanmış veriye rağmen lökoreduksiyonun morbidite ve mortaliteyi azalttığı (kardiak cerrahi dışında) ispat edilememiştir. BatıAvrupa ve Kuzey Amerika da kan komponentlerinin hemen tümü filtre edildiği için bu ülkelerde randomize çalışma yapma imkanı kalmamıştır.

48 Lökoredüksiyonun uygulanması için çeşitli nedenler vardır : 1-Yararlı olduğuna dair veri mevcuttur (kardiak cerrahide erken ölümün önlenmesinde), 2- lökoredüksiyon ile ilişkili risk son derece azdır (maliyet) 3- lökositlerin transfüzyonunun belirgin bir yararı yoktur, - lökoreduksiyon febril non hemolitik transfüzyon reaksiyonlarını, alloimmunizasyonu ve CMV ve diğer lökotropik patojenlerin geçişini önler.