28. Ulusal Patoloji Kongresi Çıkar İlişkisi Beyanı 1- Sunumum / Araştırmamız ile ilgili ticari ya da finansal herhangi bir çıkar ilişkisi bulunmamaktadır. 2- Sunumum, amacını aşan herhangi bir tartışma ya da reklam içermemektedir.
Akut ve Kronik Rejeksiyon Dr. Kenan Keven Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji B.D.
100 80 60 40 % Radiation 6 MP Steroid 80 40 65 60 Böbrek Nakli 65 60 90 CsA OKT3 45 35 90 96 CsA ME Tacrolimus MMF Daclizumab Basiliximab Sirolimus Everolimus Campath Thymo Belatacept 20 AZA ATGAM Akut Rejeksiyon 1 yıl Graft Survival 1 yıl 25 15 10 1965 70 75 80 85 90 95 2000 2010
% 5 Yıllık Greft Survival-Deceased and Living Related Kadavra ve Canlı Renal Transplant Sonuçları 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 1980 1985 1990 1995 1996 1998 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 Years www.usrds.org
Akut Rejeksiyonda Hedef Böbrek tubuler hücreler, endotel (glomerül) Akut Rejeksiyon Mediatörleri? T aktive sitotoksik lenfositler (CD8 +, CD45 RO +, DR +, Perforine +, granzyme B +, Fas L + ) Donor-spesifik alloantikorlar (DSA); kompleman aktivasyonu. -6-
Akut Rejeksiyon Risk Faktörleri Genç Alıcı Diabetes mellitus tanısı olan alıcı Kadavra donor Serebral vasküler beyin ölümü HLA uyumsuzluğu Panel reaktif antikor pozitifliği >%50 DSA, önceden veya de novo gelişimi Soğuk iskemi zamanı >24 saat Gecikmiş Greft fonksiyonu CMV infeksiyonu BMI >35 kg/m2 Am. J Transplantation 2009,;9 (Supple 3)
Akut Rejeksiyon Tipleri Banff Sınıflaması
%10-15 Akut Hücresel Rejeksiyon Genelde ilk 6 ay Borderline ve Akut hücresel rejeksiyon tedavi edilmeli Steroid ilk seçenek Steroid rezistant veya baseline gerilemeyen olgularda ATG, Anti CD52 kullanılmalı Rekürren veya II ve üzeri olgular başlangıçta ATG ile tedavi edilebilir Steroidsiz olgularda steroidli rejim, Aza ise MMF geçilmeli Am. J Transplantation 2009,;9 (Supple 3)
Akut Hücresel Rejeksiyon Uzun dönem greft fonksiyonuna etkisi Mix rejeksiyon da durum Kalıcı hasar bırakır mı? Tedavi yeterli mi? Kontrol biyopsi? Subklinik Akut Hücresel Rejeksiyon Tedavi edilmeli? Tedavi edilmemeli??
Antibody Mediated Rejection Acute/active AMR Chronic active AMR Erken dönem (early) AMR Geç dönem (late) AMR
Erken (Early) ve Geç (Late) AMR Erken Geç Ana Risk Faktörü Pozitif PRA Düşük immünsupresyon Pretx DSA, Desensitisation Non-compliance Antikor Çoğunlukla pre tx Çoğunlukla de-novo DSA, Class 2 Klinik B. Hızlı Graft Disfonksiyon Proteinuria, HT, Proggresive graft Oligüri dysfunction, graft failure Histoloji ATN like capillary and glom. Kronik doku hasarı, Glomerüler inflammation, thromb, V3 double contours, ptc bazal membran multilayering, IF/TA, fibröz intimal kal. Prognoz Genellikle reversible, iyi Kötü, irreversible
Geç biopsiler Daha yüksek greft kaybı Daha yüksek DSA ile birlikte
DSA Greft Kaybı Öncesi Gelişmekte De novo DSA greft disfonksiyonu olan hastaların %51 inde var (112 hastanın) Buna karşın stabil greft fonksiyonuna sahip 123 olgunun %2 sinde DSA var 5 yılın üzerinde takipte Genellikle greft yetmezliği %60 oranında DSA yı takip etmekte Worthington et al (Manchester UK) Transplant 75:1034, 2003
Antikorlar Greft Yetersizliğini Belirler Prospektif trial 2278 böbrek transplant alıcısı 23 merkez HLA antikorları N Bir yıl Greft Kaybı Evet 500 6.6% Hayır 1778 3.3% (p < 0.001) De novo HLA Ab Evet 244 8.6% Hayır 1421 3.0% (p = 0.00003) Ab nedeni ile Artmış greft kaybı = %3-5/yıl Terasaki and Ozawa, AJT, 4:438, 2004
Antikor Aracılı Vasküler Rejeksiyon 1998-2008; 2079 de novo böbrek transplant hastası; bunların 302 si (%15) biopsi-kanıtlı akut rejeksiyon Identification of four distinct rejection patterns according to clinical, histological, and immunological variables The unsupervised principal component analysis examined kidney recipients with acute biopsy-proven rejection with seven variables: glomerulitis, peritubular capillaritis, donor-specific anti-hla antibodies, C4d deposition, interstitial inflammation, tubulitis, and endarteritis. The horizontal axis opposes cellular rejection (interstitial inflammation and tubulitis) and antibody-mediated rejection (donor-specific anti-hla antibodies, glomerulitis, peritubular capillaritis and C4d), as recognised by the international Banff classification. The vertical axis defines the presence or absence of lesions of endarteritis (appendix). Lefaucheur C. et al.the Lancet 2013;381:313-319
Antikor Aracılı Vasküler Rejeksiyon: Populasyon temelli çalışma 4 farklı rejeksiyon tipinde morfolojik ve immünolojik değişkenlerin karşılaştırılması NS=not significant. TCMR/V =T cell-mediated rejection without vasculitis. TCMR/V+ =T cell-mediated vascular rejection. ABMR/V+ =antibody-mediated vascular rejection. ABMR/V =antibody-mediated rejection without vasculitis.
Akut Antikor Aracılı Vasküler Rejeksiyon: Populasyon temelli çalışma Kaplan-Meier curves for kidney graft survival by acute rejection phenotype Initial diagnoses as per (A) Banff classifications and (B) our new approach. Graft survival in patients without rejection is purely illustrative; graft survival in these individuals starts at time of transplantation. TCMR/V =T cell-mediated rejection without vasculitis. TCMR/V+ =T cell-mediated vascular rejection. ABMR/V =antibody-mediated rejection without vasculitis. ABMR/V+ =antibody-mediated vascular rejection. Lefaucheur C. et al.the Lancet 2013;381:313-319
Akut Antikor aracılı vasküler rejeksiyon: Populasyon temelli çalışma Multivariate analysis of factors associated with graft loss in patients with antibody-mediated vascular rejection. Number of patients Numbers of events Hazard ratio (95% CI) P value Intersistial inflammation and tubulitis score* 3 32 7 1 >3 32 14 4.33 (1.5-12.1) 0.005 Endarteritis score <3 52 15 1 3 12 6 5.17 (1.8-14.6) 0.002 DSA max MFI <3000 41 9 1 3000 23 12 3.88 (1.5-9.8) 0.004 Treatment strategy Steroids and intravenous immune globulin 13 7 1 Steroids plus munomonab-cd3 or rabbit antithymocyte globulin 29 11 0.4 (0.2-1.3) 0.1 Steroids, plasmapheresis, intravenous immune globulin, and rituximab 22 3 0.16 (0.04-0.66) 0.01 Hazard ratios were estimated in a single Cox proportional hazards model. DSAmax MFI=maximum mean intensity of fluorescence of donor-specific anti-hla antibodies. *Interstitial inflammation and tubulitis score was defined as the sum of interstitial inflammation and tubulitis, and was graded from 0 to 6. Lefaucheur C. et al.the Lancet 2013;381:313-319
Akut Rejeksiyon Tiplerinin Greft Kaybına Etkisi Everly MJ & al. Am J Transplant. 2009;9:1063-1071
Akut Rejeksiyon Anında de novo DSA varlığının Grefte Etkisi
Subklinik ABMR
Subklinik Rejeksiyon Fenotipleri : 1 Yıl Post-Transplant Böbrek Allograft Sonuçları (1) Distinct allograft injury phenotypes in 1 year screening kidney allograft biopsies. Graft injury phenotype in screening allograft biopsies performed at 1 year post-transplant (n=1001). Results are given as Banff scores for each lesion. Bars represent SEMs. Loupy A et al. JASN 2015;26(7):1721-31
Subklinik Rejeksiyon Fenotipleri : 1 Yıl Post-Transplant Böbrek Allograft Sonuçları (2) Distinct allograft injury phenotypes in 1 year screening kidney allograft biopsies. Graft injury phenotype in screening allograft biopsies performed at 1 year post-transplant (n=1001). Results are given as Banff scores for each lesion. Bars represent SEMs. Loupy A et al. JASN 2015;26(7):1721-31
Subklinik Rejeksiyon Fenotipleri : 1 Yıl Post-Transplant Böbrek Allograft Sonuçları (3) Identification of the three distinct rejection phenotypes according to the characteristics of the dominant donor-specific anti-hla antibody (MFI, HLA class specificity, C1q-binding capacity, and IgG1 4). Loupy A et al. JASN 2015;26(7):1721-31
Subklinik Rejeksiyon Fenotipleri : 1 Yıl Post-Transplant Böbrek Allograft Sonuçları (4) 1. yıl tarama allograft biopsi fenotiplerine göre sonuçlar Loupy A et al. JASN 2015;26(7):1721-31
Subklinik Rejeksiyon Fenotipleri : 1 Yıl Post-Transplant Böbrek Allograft Sonuçları (5) Transplant glomerülopati gelişme sıklığı ve farklı 1. yıl tarama biopsi fenotiplerindeki sonuçlar Loupy A et al. JASN 2015;26(7):1721-31
Subklinik Rejeksiyon Fenotipleri : 1 Yıl Post-Transplant Böbrek Allograft Sonuçları (6) Uzun dönem allograft survival : 1. yıl biopsi fenotiplerine göre Loupy A et al. JASN 2015;26(7):1721-31
Subklinik Rejeksiyon Fenotipleri : 1 Yıl Post-Transplant Böbrek Allograft Sonuçları (7) Uzun dönem allograft survival : 1. yıl biopsi fenotiplerine göre Loupy A et al. JASN 2015;26(7):1721-31
DSA, Single Bead Tx 1 3 6 12 9 24 36 48 60. ay
Phenotypic Features of Kidney-Allograft Injury, According to Anti-HLA Antibody Status after Transplantation. Loupy A et al. N Engl J Med 2013;369:1215-1226.
Clinical, Functional, Histologic, and Immunologic Factors Associated with Kidney-Graft Loss (Multivariate Analysis). Loupy A et al. N Engl J Med 2013;369:1215-1226.
Loupy A et al. N Engl J Med 2013;369:1215-1226.
DSA ve Antikor Aracılı Rejeksiyon VarlığındaTedavi Akut Aktif AMR Tedavi edilmeli, etkin ilaç ve yöntemler var Kronik Aktif AMR Ne yapabiliriz?
Böbrek Nakli Sonrasında Antikor Aracılı Rejeksiyondan Korunma ve Tedavi Anti-humoral tedavi yaklaşımı: çoğu protokol 2 major tedavi prensibini kombine uygulamaktadır. (a) aferez; antikor deplesyonu için, (b) B hücre immünitesinin modülasyonu için Bartel G et al. Transplant Int, 2011;24:1142-1155
AAMR: Tek başına plazmaferez (PP) veya plazmaferez + IVIg p= 0.05 p= 0.04 Hasta survival Greft survival Retrospektif tek merkez çalışması : 13 AMR PP tek başına (5) veya PP (5) + IVIG (0.5g/kg) Slatinska J et al. Ther Apher Dial. 2009;13:108-112
AAMR tedavi: PP/IVIg/ Rituximab veya IVIG tek başına Retrospektif, tek merkez çalışma (Saint-Louis Hospital, Paris) 24 KTx AMR ve DSA olan hasta: 2000-2003 12 hasta : IVIG 2g/kg 2 gün her 3 haftada x 4 2004-2005 12 hasta: (1 PP/d+IVIg 100mg/kg ) x 4, sonra IVIg 2g/kg, 2 gün her 3 hafta x 4 ek olarak 2 kez rituximab infüzyon (375 mg/m 2 ) Lefaucheur C et al. Am J Transplant 2009;9:1099-1107
DSAs: Maximal MFI: AMR tedavisinin 0 ve 3. ayında IVIg PP/IVIG/Rituximab Lefaucheur C et al. Am J Transplant 2009;9:1099-1107
AAMR tedavisi : tedavi stratejisine göre greft survi PP/IVIG/Rituximab IVIG Lefaucheur C et al. Am J Transplant 2009;9:1099-1107
RITUX-ERAH: Prospektif çalışma (1) 40 AMR gelişen Renal transplant hastası G 1-5 PP : G1-G5 en az 3, ve sonra 3 / hafta IVIG : 100 mg/kg/ g PP takiben, sonrasında 2 g/kg 5. günde Steroids : 500 mg x 3, ve sonra 1 mg/kg Takrolimus MMF G5 Ritux (375 mg/m 2 ) [n = 19] Placebo (n = 19) G12 Primary sonlanım: Greft kaybı veya greft fonksiyonunda < %30 dan az düzelme >G12 ± Ritux (375 mg/m 2 ) [n = 8] ± Ritux (375 mg/m 2 ) [n = 6] Sautenet B. et al., Transplantation. 2015 Nov 9.
RITUX-ERAH: prospektif çalışma (2) Plasebo (n = 19) Rituximab (n = 19) Mean Yaş (yıl) 46.7 (16.2) 44.6 (16.8) Transplantasyon anında PRA, n (%) 9 (47.3) 12 (63.1) AMR gelişimi: Median zaman 74.0 (14.0 ; 178.0) 17.0 (12.0 ; 261.0) Median kreatinin düzeyi :AMR anında(µmol/l) 204.0 (167.0 ; 324.0) 197.0 (139.2 ; 489.0) Median MFI (AMR anında) 5 538 (1 400 ; 9 800) 6 000 (2 840 ; 10 500) HAsta survival (%) 100 100 (NS) Greft survival (%) 94.7 94.7 (NS) Primary sonlanım 12. günde : greft kaybı veya greft fonksiyonunda düzelmenin < 30 % %52.6 %57.9 (NS) Creatinnine level at 1 year (μmol/l) 197 204 (NS) AMR nin 6. ay biyopside bulguların devam etmesi (%) 31.3 41.7 (NS) Sautenet B. Transplantation. 2015 Nov 9.
Kronik aktif AMR TEDAVİ VERİLMELİ Mİ??? Akut AMR gibi mi tedavi etmeli? Tedavi takibi ne olmalı? Kreatinin???? Histopatoloji?? DSA????? Etkinlik/Maliyet, Etkinlik/Yan etki??? IVIG : 50 gr : 20.000 TL (4000 USD) Rituximab 500 mg: 4500 TL (850 USD) Plasma exhange: 2500 TL (550 USD) (5 seans) Yaklaşık 27.000 TL = 5000 USD
Kronik AMR GFR Tx Süre Sonuç Chung TI 2014 41 ml/dk RTX 9 yıl Tedavi etkin Bachelet CT 2015 31 ml/dk 8-15 yıl Tedavisiz grupla fark yok Smith TI 2012 2.9 mg/dl (Kreatinin) 7 yıl Tedavisiz grupla fark yok
Kronik AMR Ankara Ün. Tıp Fak. Hasta Yaş-Cins İmmunsup Süre (ay) Kreatinin mg/dl 1 31E CS+MMF+Tac 216 3,0 + + 2 44K CS+MMF+Tac 84 2,5 + + 3 28E CS+MMF+Tac 180 2,8 + + 4 30E CSA+EVEROL 120 7,4 + + 5 51E CS+MMF+Tac 132 3,2 + + C4d DSA Tedavi CS+ATG PP+IVIG+RTX Sonuç stabil Greft kaybı (-) Stabil CS CS Greft kaybı Greft kaybı
37 hasta, 17 hasta 2. nakil 20 hasta Kadavradan Tx GRF 38 ml/dk Mean Tx den 7 yıl sonra Tocilizumab 8 mg/kg Aylık (6-36 ay) uygulama DSA 10 hastada De novo 28 hastada pretx DSA 3,2 yıl median takip
Maliyet: 2100 TL 500 mg Uygulama
Özet Akut rejeksiyon özellikle AMR halen önemli uzun dönem greft kaybı nedeni olarak gözüküyor Akut hücresel rejeksiyon başarılı tedavi ile uzun dönem prognoza olumsuz etkisi sınırlı Ancak akut hücresel rejeksiyon DSA gelişimi ve sonraki AMR için riskli AMR tedavisinde etkin yöntem ve ilaçlar var Takip biyopsileri ve subklinik AMR tedavisi konusunda prospektif bir çalışma sürmekte TAMARCIN (ClinicalTrials.gov Identifier NCT02113891) Ancak camr için etkin olduğu gösterilmiş bir kanıta dayalı tedavi yok Önleme en uygun yaklaşım gibi görünüyor
Joseph Mallord William Turner 1831
İmmunsupresyon Kral Suppiluliuma MÖ 1100 Akut Rejeksiyon Subklinik Rejeksiyon DSA gelişimi De novo GN Bakteriyel infeksiyon Malignite CMV, Tbc, Mantar BK Virus DM, HT, osteoporoz