Spesifik Tedavi Gerektiren Akut Böbrek Hasarı Olguları Prof. Dr. Nurhan Seyahi İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi
Spesifik Tedavi Gerektiren Akut Böbrek Hasarı Olguları Kresentik (İng: Crescent, Tür: yarım ay, hilal) glomerülonefrit Klinik tablo: hızlı ilerleyen glomerülonefrit (Rapidly progressive glomerülonefrit RPGN-) Trombotik mikroanjiopati
Kresentik glomerülonefrit Kresentik glomerülonefrit (morfolojik bulgu) Hızlı ilerleyen glomerülonefrit (klinik tablo) Günler veya aylar içinde böbrek fonksiyonlarının bozulması ve patolojik incelemede kresent (yarım ay, hilal) oluşumunun gözlenmesi
Yarım ay oluşumu Ağır glomerül hasarı Glomerül bariyerinin yırtılması Bowman aralığına inflamatuar plazma ürünlerinin geçmesi (FGF, TGF) İnflamatuar hücrelerin Bowman aralığını doldurması (cellular hücresel- yarım ay) Fibroziz gelişmesi (fibrosellular ve fibröz yarım ay)
Normal Glomerül
Yarım ay, hilal görünümü
Tipler Anti-Glomerüler bazal membran (GBM) antikoru hastalığı İmmün-kompleks birikimine bağlı; IgA, postinfeksiyöz, SLE, kriyoglobülinemik Pauci-immün-ANCA pozitif; granulomatoziz ve polianjitis (Wegener granülomatözü) veya mikroskopik polianjitis İdiyopatik (tipi tespit edilemeyen immunkompleks hastalığı veya pauci-immun olup ANCA negatif bulunan vakalar)
Böbrek tutulumu bulguları Böbrek yetmezliği vakaların çoğunda başvurudan itibaren mevcuttur, kreatinin genellikle 3 mg/dl nin üstündedir. İdrar tahlilinde dismorfik eritrositler, eritrosit silendirleri ve diğer silendir tipleri vardır. Bazı vakalarda hematüri olmayabilir. Proteinürinin miktarı değişkendir. Nefrotik düzeyde proteinüri nadiren ve ancak hafif böbrek yetmezliği olan vakalarda görülebilir.
Böbrek Dışı Tutulım Böbrek dışı organ tutulumu ve sistemik şikayetlere pauci-immun vakalarda sık olarak rastlanılır. Kas-iskelet sistemi, deri, sinir sistemi, üst solunum yolları ve akciğer tutulumu. Anti-GBM antikoru hastalığı olan vakalarda da akciğer kanaması ve hemoptiziye rastlanılabilir..
Glomerülonefrit ve hemoptizi birlikteliği Glomerülonefrit ve hemoptizi birlikteliği anti- GBM antikoru hastalığını akla getirse de daha sık rastlanılan diğer nedenler göz ardı edilmemelidir; granülomatoziz ve polyanjitis (Wegener granülomatozu) kresentik lupus nefriti pulmoner ödem ile komplike olmuş herhangi bir böbrek yetmezliği
Tanı Tanı hızlı bir şekilde konmalıdır, serolojik testler ANCA (ayrıca MPO, PR-3) anti-gbm antikoru, kompleman düzeyleri, kriyoglobulin düzeyi, ANA Renal biyopsi gecikmeden yapılmalıdır.
Tedavi Genel Prensipler Hızlı ilerleyen glomerülonefrit tedavi edilmediği takdirde haftalar veya birkaç ay içinde son dönem böbrek yetmezliğine neden olur. Yarım ay oranı daha az olan hastalarda daha yavaş bir seyir gözlenebilir. Tedavi başlangıç ve idame olarak iki aşamalı olarak planlanır
Tedavi Genel Prensipler Yoğun immunsüpressif tedavi uygulanan başlangıç tedavisini (3-6 ay )daha ılımlı immunsüpresyonun verildiği idame tedavisi takip eder (>2 yıl) Başlangıç tedavisi pulse metilprednizolon ve takiben oral prednizon intravenöz siklofosfamid veya rituximab. Bazı vakalarda tedaviye plazmaferez de eklenebilir İdame Prednizon Azathioprin veya MMF
Tedavi Genel Prensipler Ağır hastalığı olan vakalarda biyopsi yapılması veya sonuç alınması gecikecek ise ampirik tedaviye hemen başlanabilir. Metilprednizolon 500-1000 mg/gün üç gün boyunca uygulanır, hemoptizisi olan vakalarda plazmaferez yapılması düşünülebilir. Daha spesifik tedavi kesin tanı ortaya konulunca başlanılabilir.
Anti-GBM hastalığı Plazmaferez Prednizon Siklofosfamid / Rituximab Tedaviye erken başlanması tedavi şansını artıran bir faktördür.
Plazmaferez Plazmaferez günlük veya gün aşırı 4 litrelik değişimler iki veya üç hafta boyunca uygulanır. Genellikle replasman sıvısı olarak albümin verilse de yeni biyopsi yapılmış olan veya pulmoner kanaması olan hastalarda işlemin son kısmında bir iki litre kadar taze donmuş plazma ile replasman yapılabilir.
Plazmaferez Taze donmuş plazma verilmesi sonucu (hacminin %14 ü kadar sitrat içerir) sitratın bikarnonat oluşturmasına bağlı olarak metabolik alkaloz gelişebilir. Hasta iki-üç haftalık seansın sonunda tekrar değerlendirilmelidir, aktif pulmoner hastalık devam ediyorsa veya antikor titresi belirgin olarak düşmemiş ise plazmafereze devam edilmelidir.
İmmunosupressif Siklofosfamid alan hastalara trimetoprimsulfometaksazol ile proflaksi yapılması uygun olur. Metilprednizolon (15-30 mg/kg maksimum 1000 mg /20dk da) intravenöz olarak üç gün ardı ardına uygulanır takiben oral prednizon (1mg/kg/gün maksimum 60-80 mg/gün) ile tedaviye devam edilir. Siklofosfamid oral (2mg/kg 60 yaş üstünde maksimum 100mg/gün) veya intravenoz (500-1000mg/2-4 haftada bir) olarak uygulanabilir.
Rituximab Rituximab uygulandıktan sonra 48 saat süre ile plazmaferez yapılmamalıdır (molekülü uzaklaştıracağı için) bu nedenle ilk yedi plazmaferez seansı sonrası ilk rituximab dozunun uygulanması düşünülebilir.
İdame Tedavinin optimal süresi tam olarak bilinmektedir, ancak antikor oluşumu en az 6 ay kadar devam edebilir bu nedenle başlangıç tedavisinden sonra daha az toksik ilaçlar ile idame tedavisi uygulanmalıdır. Başlangıç immunosupressif tedavisi antikor düzeyleri de göz önüne alınarak üç dört ay kadar devam edebilir. Bu süre sonrası antikor düzeyleri yüksek ise siklofosfamit yerine azatioprin eklenerek (1-2 mg/kg/gün) altı-dokuz ay kadar tedaviye devam edilebilir.
Pauci-immun ANCA pozitif vakalar Tedavi prensipleri temel olarak Anti-GBM antikoru hastalığında uygulanan tedavi yaklaşımına benzer. Önce yoğun immunusüpresyonun uygulandığı indüksiyon dönemi takiben daha az toksik ilaçlar ile idame tedavisi düzenlenir.
Pauci-immun ANCA pozitif vakalar İki büyük çalışmada (RAVE ve RITUXVAS) indüksiyonda rituximab ın siklofosfamite alternatif olarak kullanılabileceği belirtilmiştir. Siklofosfamitin intravenöz uygulanmasında oral yola göre daha az lökopeni ve enfeksiyon görülmektedir ancak remisyon oluşturma oranları eşit olsa de relaps intravenöz yolla daha sık görülebilir.
Pauci-immun ANCA pozitif vakalar ANCA pozitif vakalarda plazmaferezin yeri Anti-GBM antikoru hastalığındaki kadar açık değildir böbrek fonksiyonları hızla bozulan diyaliz gereken olgular pulmoner hemorajisi olan olgular eşlik eden anti-gbm antikoru olan olgular olmak üzere belli hasta gruplarında uygulanması önerilmektedir.
İmmun kompleks hastalığı (IgA nefropatisi, lupus nefropatisi, membranöz nefropati, kriyoglobulinemi) Diğer hızlı ilerleyen glomerülonefritlere benzer şekilde tedavi edilirler. Poststreptokoksik glomerülonefrit tipik olarak spontan olarak düzelir ancak özellikle bazen erişkinlerde düzelme tam olmayabilir, yarım ay oluşumu fazla olan vakalarda steroid tedavisi uygulanabilir
Trombotik Mikroanjiopati Kapiller veya arteriol duvarındaki anomalinin mikrovasküler tromboza yol açması sonucu ortaya çıkan patolojik tablo Hemen hemen tüm TMA vakalarında mikroanjiopatik (non-immun) hemolitik anemiye (MAHA) rastlanır.
Patoloji Laboratuar Mikroanjiopati Trombotik tıkaç Trombositopeni MAHA Primer ve Sekonder bir çok neden Klinik Renal tutulum ön planda (HUS) Beyin tutulumu ön planda (TTP)
KLİNİK PRİMER TMA NEDENLERİ HUS TTP İLERİ LABORATUAR İNCELEMELER MOLEKÜLER ANALİZLER Tipik (Toksin ilişkili) Shiga toksin Neurominidaz Atipik (kompleman ilişkili) Ailevi Sporadik Idyopatik Gebelik Nakil (ADAMTS-13 eksikliği) Konjenital İdyopatik İlaçlara Sekonder Diğer Nedenler
Mikroanjiopati
Hemolitik anemi ve miğfer hücreleri
TMA nın Klinik Ölçümleri Azalmış Trombosit Sayısı Trombüs oluşumu trombositleri tüketir. Hastalarda trombositopeni görülebilir. Trombosit sayısı normal değerin altına iner <150,000 /mm 3 Hastalarda gittikçe azalan trombosit sayısı bu hücrelerin tüketiminin devam ettiğini akla getirir. Periferik yaymada dev trombositler görülebilir. Mikroanjiyopatik Hemoliz Pek çok vaka mikroanjiyopatik hemoliz ile kendini gösterir (daha önceden MAHA denirdi). Coombs testi negatiftir Hemoglobin miktarında azalma LDH yüksek. Düşük / tespit edilemeyen haptoglobin konsantrasyonu Şistositler
TMA TMA: vücuttaki küçük kan damarlarının, trombositopeni ve hemoliz ile karakterize tromboz, enflamasyon ve oklüzyonudur. HÜS (tipik & atipik) TTP Malign hipertansiyon Sistemik Lupus Eritematozus Antifosfolipid antikor sendromu Dissemine İntravasküler Koagülopati Sepsis HELLP Sendromu / Preeklampsi Metastatik Adenokarsinom HIV Skleroderma Kobalamin C Hastalığı İlaca Bağlı ADAMTS13 Yetersizliği Böbrek Yetmezliği veya Renal Arter Stenozu Coombs(+), anti-dsdna, anti-smdna, ANA(+) Antikorlar (Lupus Antikoagülan, Anti Kardiyolipin) PT ve TT uzar, F V ve XIII azalır, fibrinojen azalır Enfeksiyon, kan gazı, fibrin yıkım ürünleri, lökositoz Karaciğer fonksiyon testleri ve klinik bulgular Spesifik belirteçler ELISA ANA, anti-ena, anti-scl-70, direkt grafi, EKO MMA+Homosisteinüri, MMACHC gen mutasyonu Mitomisin-C, siklosporin, kinin ve tiklopidin
Campistol 2015 TMA Etyoloji Sınıflama Şeması
Trombotik Mikroanjiyopati Patogenezi CFH/CFHR1 CFH C3 CFB Enfeksiyonlar TETİKLEYİCİ FAKTÖR Gebelik Maligniteler İzole CFI Anti-CFH antikoru Kombine MCP Kalsinörin inhibitörleri İzole MCP Neuramidase Shiga toxin Bireysel Eşik seviyesi Sessiz Klinik Seyir ZEMİN HAZIRLAYICI FAKTÖR CFHR, complement factor H-related protein
Altta Yatan Kompleman Bozuklukları ile CAC ler ahüs ü Ortaya Çıkarabilir. 1,2 Zemin hazırlayıcı genetik faktörler Başlangıçta artmış proksimal kompleman aktivitesi ve endotel aktivasyonu Endotel hasarı ve kompleman aktivite artışı Klinik TMA ve İskemi Progresif Organ Hasarı C3, CFB, CFH, CFI, MCP, ve THBD de genetik mutasyonlar 1-4 CFH ve CFHR1 genlerinde polimorfizimler. 2 CFH a karşı otoantikorlar 2,3 Tanımlanamamış genetik mutasyonlar. 4 CACs 5-8 MHT Gebelik Otoimmün Sistemik Hastalıklar (ör: SLE) İlaç ilişkili Enfeksiyonlar ve gastroenteritler. Cerrahi ve transplantasyon. eritrosit trombosit aktive trombosit lökosit aktive lökosit vwf Protrombotik faktörler şistosit 1. Zuber J, et al. Transplant Rev (Orlando). 2013;27(4):117-125. 2. Noris M, et al. Nat Rev Nephrol. 2014;10(3):174-180. 3. Bresin E, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2006;1(1):88-99. 4. Zuber J, et al. Nat Rev Nephrol. 2012;8(11):643-657. 5. Nester CM, et al. Mol Immunol. 2015;67(1):31-42. 6. Riedl M, et al. Semin Thromb Hemost. 2014;40(4):444-464. 7. Tsai HM. Transfus Med Rev. 2014;28(4):187-197. 8. Sperati CJ, Moliterno AR. Hematol Oncol Clin North Am. 2015;29(3):541-559.
Trombotik Mikroanjiopati Primer trombotik mikroanjiopati (TMA) vakaları trombotik trombositopenik purpura (TTP; herediter veya edinsel), Shiga-toksin ilişkili HUS (ST-HUS), ilaç ilişkili TMA (DITMA), kompleman ilişkili TMA (herediter veya kazanılmış) vitamin B12 metabolizmasının nadir hastalıkları olarak ayrılabilir.
Trombotik trombositopenik purpura (TTP) Edinsel (otoantikora bağlı) veya konjenital ADAMTS13 eksikliği (<10%) olması ile tanınır. Sistemik organ tutulumu belirgin olmasına rağmen böbrek tutulumu ön planda değildir. Merkezi sinir sistemi, kalp, pankreas, tiroid, adrenal, intestinal mukoza Akciğer tutulumu olmaması tipiktir.
Kompleman aracılıklı TMA Kalıtsal olarak alternatif kompleman yolunu kısıtlayan regülatör proteinlerin eksikliği (Kompleman Faktör H ve I gibi) Bu yolun hızlanmasına yol açan proteinlerin aktive olması Faktör H ve I edinsel olarak da otoantikorlara bağlı olarak inhibe olabilirler kontrolsüz kompleman aktivasyonu
Terminal Proksimal ahüs Hayati organları tehdit eden; erken ölüme yol açan;tma tablosunun riskini sürekli ve öngörülemez bir biçimde taşıyan; genetik, sistemik ve hayatı tehdit eden bir hastalıktır! Lektin Yolu Klasik Yol Alternatif Yol İmmün Kompleks Klirensi Mikrobiyal Opsonizasyon Fonksiyon Mutasyonlarının Kazanılması: C3, CFB + C3 C3b C3-Konvertaz Doğal İnhibitörler: CFH,CFI, MCP Trombomodulin (THBD) C5-Konvertaz C5 C5b C6 C7C8 C9 Anafilaksi İnflamasyon Tromboz Sonuçlar C5a Potent anaflatoksin Kemotaksis Proinflamatuar Lökosit aktivasyonu Endotelyal aktivasyon Protrombotik C5b-9 (Membran Atak Kompleksi) Hücre lizisi Proinflamatuar Trombosit aktivasyonu Lökosit aktivasyonu Endotelyal aktivasyon Protrombotik Sonuçlar Hemoliz Inflamasyon Tromboz Doku Hasarı
Kronik, Kontrolsüz Kompleman Aktivitesi Sürekli Endotelyal Hasar ve Devam Eden TMA riski ile sonuçlanır 1 Başlangıç Kompleman Aktivitesinde Yükseklik Kronik Kompleman Aktivitesi Endotel hücre yüzeyinde birden çok C5b-9 kompleksinin birleşmesi endotel hasarına ve trombosit aktivasyonuna neden olur 2-5 C5a'nın C5a reseptörüne bağlanması entodelin antikompleman ve anti-trombotik özelliklerinde azalma ile sonuçlanır 2,4,6,7 eritrosit lökosit trombosit aktive edilmiş lökosit aktive edilmiş trombosit vwf protrombotik faktörler şistosit Dipnotlar: vwf=von Willebrand Faktörü; görüntüler temsilidir, ölçekli değildir. Referanslar: 1. Noris M and Remuzzi G Nat Rev Nephrol. 2014;10(3):174-80. 2. Noris M, Mescia F, Remuzzi G. Nat Rev Nephrol. 2012;8:622-633. 3. Barbour T, Johnson S, Cohney S, et al. Nephrol Dial Transplant. 2012;27:2673-2685. 4. Fang CJ, Richards A, Liszewski MK, et al. Br J Haematol. 2008;143:336-348. 5. Loirat C, Frémeaux-Bacchi V. Orphanet J Rare Dis. 2011;6:60. 6. Gastoldi S, Noris M, Macor P, et al. Immunobiology. 2012;217:1145-1146. 7. Salant DJ. J Am Soc Nephrol. 2011;22:7-9.
Kronik, Kontrolsüz Kompleman Aktivitesi Sürekli Endotelyal Hasar ve Devam Eden TMA riski ile sonuçlanır 1 Başlangıç Kompleman Aktivitesinde Yükseklik Kronik Kompleman Aktivitesi Kompleman Aracılı TMA Hasarlı Endotel hücreleri: Kompleman aktive eden mikropartiküller salgılayarak endotel aktivasyonu, kompleman amplifikasyonu ve sürekli endotelyal yaralanmadan oluşan kısır bir döngüye yol açar 2,3 Protrombotik koagülasyon proteinleri salgılar, trombositleri aktifleştirir ve lökositleri dahil eder, bu ise tüm vücutta küçük kan damarlarında trombüs oluşumu ile sonuçlanır 2 eritrosit lökosit trombosit aktive edilmiş lökosit aktive edilmiş trombosit vwf protrombotik faktörler şistosit Dipnotlar: vwf=von Willebrand Faktörü; görüntüler temsilidir, ölçekli değildir. Referanslar: 1. Noris M and Remuzzi G Nat Rev Nephrol. 2014;10(3):174-80. 2. Noris M, Mescia F, Remuzzi G. Nat Rev Nephrol. 2012;8:622-633. 3. Renner B, Klawitter J, Goldberg R, et al. J Am Soc Nephrol. 2013;24:1849-1862.
Kronik, Kontrolsüz Kompleman Aktivitesi Sürekli Endotelyal Hasar ve Devam Eden TMA riski ile sonuçlanır 1 Başlangıç Kompleman Aktivitesinde Yükseklik Kronik Kompleman Aktivitesi Kompleman Aracılı TMA İskemi İlerleyici Organ Hasarı eritrosit lökosit trombosit aktive edilmiş lökosit aktive edilmiş trombosit vwf protrombotik faktörler şistosit Kontrolsüz kompleman aktivitesi devam eden vasküler endotel hasarına neden olur 2-5 Sonuçta oluşan TMA lezyonları geri dönüşsüz çoklu organ hasarına doğru ilerleyebilir 2-5 Dipnotlar: vwf=von Willebrand Faktörü; görüntüler temsilidir, ölçekli değildir. Referanslar: 1. Noris M and Remuzzi G Nat Rev Nephrol. 2014;10(3):174-80. 2. Laurence J. Clin Adv Hematol Oncol. 2012;10(suppl 17):1-12. 3. Legendre CM, Licht C, Muus P, et al. N Engl J Med. 2013;368:2169-2181. 4. Sellier-Leclerc A-L, Frémeaux-Bacchi V, Dragon-Durey MA, et al;french Society of Pediatric Nephrology. J Am Soc Nephrol. 2007;18:2392-2400. 5. Nester CM, Thomas CP. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012;2012:617-625.
ahüs lü Hastalar Sistemik, Hayatı Tehdit Edici ve Ani Komplikasyonların Sürekli Riski Altındadır 1-4 Hastaların %100 ünde birden fazla organ sistem tutulumu vardır (N=30) 5 %48 inde nörolojik semptomlar görülür 6 Konfüzyon 7 Ansefalopati 8 İnme 7 Nöbet 6 %46 sında pulmoner semptomlar görülür 5 Dispne 12 Pulmoner hemoraji 3 Pulmoner ödem 12 %50 sinden fazlası terminal dönem renal hastalığa ilerler 4 Artmış kreatinin 9,10 Ödem, malign hipertansiyon 8,9 Proteinüri 6 %43 ünde kadiyovasküler semptomlar görülür 6 Miyokardiyal infarktüs 12 Kardiyomiyopati 17 Kalp Yetmezliği 17 Diffüz vaskülopati 1 Hipertansiyon 11,13 %37 sinde GI semptomlar görülür 14 Kolit 7 Abdominal ağrı 7 Pankreatit 15 Bulantı/Kusma 15 Gastroenterit 8 Karaciğer nekrozu 11 Diyare 16 References: 1. Laurence J. Clin Adv Hematol Oncol. 2012;10(suppl 17):1-12. 2. Legendre CM, et al. N Engl J Med. 2013;368:2169-2181. 3. Sellier-Leclerc A-L, et al; French Society of Pediatric Nephrology. J Am Soc Nephrol. 2007;18:2392-2400. 4. Caprioli J, et al; for the International Registry of Recurrent and Familial HUS/TTP. Blood. 2006;108:1267-1279. 5. Muus P, et al. Presented at: 18th Congress of the European Hematology Association. June 13-16, 2013; Stockholm, Sweden. Abstract B1774. 6. Neuhaus TJ, et al. Arch Dis Child 1997;76:518-521. 7. Ohanian M, et al. Clin Pharmacol. 2011;3:5-12. 8. Noris M, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5:1844-1859. 9. Ståhl A-L, et al. Blood. 2008;111:5307-5315. 10. Ariceta G, et al; for the European Paediatric Study Group for HUS. Pediatr Nephrol. 2009;24:687-696. 11. Loirat C, et al. Pediatr Nephrol. 42 2008;23:1957-1972. 12. Sallée M, et al. Nephrol Dial Transplant 2010;25:2028-2032. 13. Kavanagh D, et al. Br Med Bull. 2006;77-78:5-22. 14. Langman CB. Haematologica. 2012;97(suppl1):Abstract 0490. 15. Dragon- Durey M-A, et al. J Am Soc Nephrol. 2010;21:2180-2187. 16. Zuber J, et al. Nat Rev Nephrol. 2011;1:23-35.
Mikronajiopatik hemolitik anemi ve trombositopeni: Ayırıcı Tanı gebelik komplikasyonu (ağır preeklempsi ve HELLP sendromu), ağır hipertansiyon, sistemik enfeksiyonlar (bakteriyel endokardit, HIV, CMV, malarya gibi), maligniteler, romatolojik hastalıklar (SLE, skleroderma, antifosfolipid sendromu gibi), kök hücre veya organ nakli (genellikle kullanılan ilaçlara bağlı, akut graft rejeksiyonu), dissemine intravasküler koagülasyon, ağır B12 eksikliği
Hastanın Değerlendirilmesi Yaş Erişkinler edinsel TTP DITMA kompleman aracılıklı TMA Böbrek yetmezliğinin derecesi ve süresi minimal böbrek hasarı TTP, akut böbrek hasarı ve anüri DITMA, günler içinde gelişen karın ağrısı ve diyarenin eşlik ettiği tedricen ortaya çıkan böbrek hasarı ST-HUS veya kompleman aracılıklı HUS, haftalar veya aylar içinde ortaya çıkan böbrek hasarı kemoterapi veya immunosupressif ilaçlara bağlı TMA olduğunu
Laboratuar testleri Tüm hastalardan tam kan sayımı, LDH, kreatinin günlük takipleri yapılmalıdır. ADAMTS13 aktivitesi TTP olasılığını ortaya koymak için istenmelidir. Karın ağrısı ve diyare olan tüm hastalardan mutlaka enterohemorajik E. Coli için kültür alınmalıdır ayrıca Shiga Toksin için immun test yapılabilir ADAMTS13 seviyesi normal olan ve ST-HUS bulgusu olmayan hastalarda homosistein ve metilmalonik asit seviyeleri ölçülmelidir Kompleman seviyelerinin normal olması kompleman aracılıklı TMA dışlamada kullanılamayacağı için rutin ölçümün yeri tartışmalıdır. Rutin tetkiklerde tanıya gidilemeyen vakalarda kompleman proteinlerini kodlayan genlerdeki mütasyonlar incelenebilir. Diğer mütasyonlar için inceleme rutin olarak önerilmemektedir
Hastaya Yaklaşım Böbrek biyopsisi TMA nın tipini ortaya koymak için ilave bir katkı sağlamaz ancak böbrek hasarının TMA ya bağlı olup olmadığını ortaya koyabilir.
Tipik HUS
Atipik HUS
rombotik Mikroanjiyopati Patolojisi D) Classic findings of a TMA, defined histologically, on a renal biopsy of a 43-year-old man with a TMA associated with malignant hypertension. Findings include subendothelial edema with luminal fibrin thrombi (arrows). Courtesy of Dr Helen Liapis, Arkana Laboratories. E) A more subtle change characteristic of a TMA on light microscopy of a renal biopsy in a 52-year-old woman with a TMA associated with antiphospholipid syndrome. Findings include glomerular mesangiolysis (arrow) and membranoproliferative glomerulonephritis, which may be recognized in the absence of fibrin microthrombi. Courtesy of Dr Helen Liapis, Arkana Laboratories. Laurence C et al Nov 2016 Clinical Advances Hematology&Oncology
TMA'lar için Ayırıcı Tanı: ahus, TTP ve STEC-HUS Trombositopeni 1,2 Trombosit Sayımı < 150.000 veya Başlangıca göre > %25 Azalma 1 VE Mikroanjiyopatik Hemoliz 2,3 Şistositler 2,3 ve/veya Yüksek LDH 2 ve/veya Düşük haptoglobin 2 ve/veya Düşük hemoglobin 2 Nörolojik Semptomlar 4-7 Karışıklık 4,5 ve/veya Nöbetler 6,8 ve/veya Diğer serebral anormallikler 5 Ek olarak şunlardan biri veya birkaçı: Böbrek yetmezliği 2,9,10 Yüksek kreatinin 10 ve/veya Düşük egfr 2,10 ve/veya Yüksek kan basıncı 11 ve/veya Anormal idrar analizi 9 Gastrointestinal Semptomlar 2,612 Diyare +/ kan 12 ve/veya Mide bulantısı/kusma 6 ve/veya Karın ağrısı 6 ve/veya Gastroenterit 2,12 ADAMTS13 Aktivitesi ve Shiga-toksin/EHEC* Testi değerlendirmesi 8,13-15 ADAMTS13 sonuçlarını beklerken, > 30.000 mm3'lük bir trombosit sayımı veya > 150-200 μmol/l'lik bir serum kreatinin (> 1,7-2,3 mg/dl), şiddetli ADAMTS13 eksikliği (TTP) tanısın dışlar 16 %5 ADAMTS13 Aktivitesi 8,13,14 > %5 ADAMTS13 Aktivitesi 12 Shiga-toksin/EHEC Pozitif 14 TTP ahüs STEC-HUS Bu yol, sağlık uzmanları için eğitici bilgi sunma amacını taşımaktadır. Sağlık uzmanının profesyonel kararının veya klinik tanısının yerini tutmaz. Dipnotlar: *Shiga-toksin/EHEC testi, GI semptomları geçmişi/mevcudiyeti ile teminat altına alınır. Referanslar: 1. Dosyaya ilişkin veriler. Alexion Pharmaceuticals, Inc. 2. Caprioli J et al. Blood. 2006;108(4):1267-1279. 3. Noris M et al. NEJM. 2009;361:1676-1687. 4. Neuhaus et al. Arch Dis Chilid. 1997;76:518-521. 5. Noris M et al. JASN. 2005;16:1177-1183. 6. Dragon-Durey et al. J Am Soc Nephrol. 2010;21:2180-2187. 7. Davin et al. Am J Kid Dis. 2010;55:708-777; 8. Bianchi et al. Blood. 2002;110:710-713. 9. Al-Akash et al. Pediatr Nephrol. 2011;26:613-619. 10. Sellier-Leclerc AL. JASN. 2007;18:2392-2400. 11. Benz et al. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2010;19:242-247. 12. Noris M et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5:1844-1859. 13. Tsai H-M. Int J Hematol. 2010;91:1-19; 14. Barbot et al. Br J Haematol. 2001;113:649. 15. Bitzan M. Semin Thromb Hemost. 2010;36:594-610. 16. Zuber J et al. Nat Rev Nephrol. 2012;8:643-657.
Tedavi Plazmaferez TTP nin öncelikle ve yaşam kurtarıcı tedavisidir TMA şüphesi olan her hastada en öncelikli olarak TTP tanısı ile plazmafereze başlanıp başlanmayacağına karar verilmelidir. Primer TMA tipi kesin olarak ortaya konmayan vakalarda klinik bulgular TTP düşündürüyorsa ADAMTS13 sonucu beklenmeden plazmaferez başlanmalıdır.
Tedavi TTP tanısı olan ve plazmaferezin gecikebileceği hastalarda bu tedaviye başlanılana kadar taze donmuş plazma verilebilir. TTP tanısı ile plazmaferez uygulanan hastalarda steroid tedavisi de rutin olarak başlanır. Plazmaya alerjisi olan nadir hastalarda yüksek düzeyde ADAMTS13 iceren Faktör VIII konsantresi verilebilir. Plazmafereze hastanın trombosit sayımı iki gün boyunca normalize olana kadar devam edilir.
Tedavi TTP dışındaki TMA tipleri için plazmaferezin etkinliği bu kadar açık değildir.
Terminal Proksimal Ekulizumab Kompleman-aracılı TMA yı Bloke Eden Anti- C5 Antikorudur Lektin Yolağı Klasik Yolak Alternatif Yolak İmmün Kompleks Klirens Mikrobiyal Opsonizasyon Fonksiyon Mutasyonlarının Kazanılması: C3, CFB + C3 C3b C3-Konvertaz Doğal İnhibitörler: CFH,CFI, MCP Trombomodulin (THBD) Ekulizumab Monoklonal Antikor C5-Konvertaz C5 C5b C6 C7C8 C9 Anaflaksi İnflamasyon Tromboz Sonuçlar C5a Potent anaflatoksin Kemotaksis Proinflamatuar Lökosit aktivasyonu Endotelyal aktivasyon Protrombotik C5b-9 (Membran Atak Kompleksi) Hücre lizisi Proinflamatuar Trombosit aktivasyonu Lökosit aktivasyonu Endotelyal aktivasyon Protrombotik Sonuçlar Hemoliz Inflamasyon Thromboz Doku Hasarı References: 1. Ekulizumab Avrupa ürün bilgileri (SmPC); 2014. 2. Laurence J. Clin Adv Hematol Oncol. 2012;10(suppl 17):1-12. 3. Legendre CM, et al. N Engl J Med. 2013;368:2169-2181. 4. Sellier- Leclerc A-L, et al; French Society of Pediatric Nephrology. J Am Soc Nephrol. 2007;18:2392-2400. 5. Noris M, et al. Nat Rev Nephrol. 2012;8:622-633. 6. Kelly R, et al. Ther Clin Risk Manag. 2009;5:911-921. 7. Rother RP, et al. Nat Biotechnol. 2007;25:1256-1264. [Yyaınlanmış düzeltme:nat Biotechnol. 2007;25:1488]. 54
Tedavi Anti-kompleman tedavi (eculizumab) kompleman aracılıklı TMA düşünülen vakalarda uygulanmalıdır. Yüksek klinik şüphe tedaviye başlamak için yeterlidir zira kompleman sistemi ilgili hızlı sonuç verecek kesin tanı testleri mevcut değildir. Kanlı diyaresi olmayan TMA ve böbrek yetmezliği olan çocuklarda doğum sonrası TMA ve böbrek yetmezliği olan vakalarda antikompleman tedavinin geciktirilmemesi önemlidir. Bunların dışındaki vakalarda tanı teyit edilene değin tedaviye plazmaferez ile başlanılabilir. spesifik bir TMA nedeni oraya konmazsa veya sekonder bir sistemik hastalık yoksa tedaviye eculizumab ile devam edilmesi uygun olabilir.
18 yaşındaki hastalar için: ahüs de Ekulizumab Dozaj Şeması 1 İndüksiyon fazı İdame fazı Haftalar 1 2 3 4 5 6 7 8 9+ İnfüzyon (mg) 900 900 900 900 1200 1200 1200 q14d Plazma Uygulamasının Türü Plazmaferez veya Plazma Değişimi En Son Uygulanan Ekulizumab Dozu İhtiyaç Duyulan Ek Ekulizumab Dozu 300 mg Her seans için 300 mg 600 mg Her seans için 600 mg Ek Ekulizumab Dozunun Zamanlaması Her seanstan sonraki 60 dakika içerisinde Taze Donmuş Plazma İnfüzyonu 300 mg Her TDP ünitesi için 300 mg Her 1 ünite TDP infüzyonundan önceki 60 dk Ekulizumab önerilen doz aralıklarında veya bu zaman noktalarından önceki veya sonraki 2 gün içinde uygulanmalıdır. Tüm ahüs hastalarında, terminal kompleman aktivitesinin tam inhibisyonu için ~50 100 μg/ml eculizumab serum konsantrasyonu gereklidir 1 ahüs, atipik Hemolitik Üremik Sendrom; q14d, her 14 günde bir 1. Eculizumab EMA SmPC
Meningokok Aşılaması ve antibiyotik proflaksisi Tüm hastalara meninkokok aşısı yapılmalı (ACWY ve B) Aşılama sonrası hemen tedavi başlanmış ise en az 15 gün bazı önerilere göre tedavi boyunca antibiyotik proflaksisi yapılmalıdır. 2 hafta siprofloksasin Takiben Pen-V veya ertirtomisin (veya infeksiyon hastalıklarının önerisine göre) CHRISTENSEN, H., MAY, M., BOWEN, L., HICKMAN, M. & TROTTER, C. L. 2010. Meningococcal carriage by age: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis, 10, 853-61.
Tedavi Eculizumab genellikle iyi tolere edilir. Hastalarda meningokok infeksiyonu riskinin artacağı için rutin olarak aşılama ve aşılama sonrası en az iki hafta boyunca antibiyoterapi ile proflaksi yapılması önerilmektedir. Eculizumab ın plazmaferez ile uzaklaşacağı göz önüne alınarak kombine tedavi alan hastalarda uygulama zamanlamasına göre ek doz gerekebileceği düşünülmelidir.
Kaynakça UPTODATE internet sitesi (ilgili bölümler) Comprehensive Nephrology (5 th edition) Teşekkür Alexion firmasının görselleri için