Kanser Oluşumu ve Risk Faktörleri Doç. Dr. Mustafa Benekli Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı 1
Kanser: Genel Etiyoloji ve Patogenez Etyolojik ajanlar: Çevresel (kimyasal, fiziksel, ve biyolojik) Kalıtsal (ailesel kanser sendromları) Genel mekanizmalar: Edinsel kabiliyetler (Kendi kendine replikasyon, daha uzun yaşam, genetik instabilite, neoangiogenez, invazyon ve metastaz) Onkojen aktivasyonu, TSG inaktivasyonu, etkisiz DNA tamiri 2
Çevresel ve Kalıtsal Kanser 100 85 80 60 40 20 0 15 Kanser Cancer etiyolojisi Etiology Environmental Çevresel Hereditary Kalıtsal 3
4
Çevresel Karsinogenez Kansere sebep olan bir ajan vardır. Üç ana tip: Kimyasal Fiziksel (radyasyon) Biyolojik (virüsler vs) 5
Kimyasal Karsinogenez İlk kez 1775 te Sir Percival Pott tarafından tarif edilmiş Baca temizleyicilerinde skrotal kanser gelişmesi Baca kurumuna mesleki maruziyet ve skrotal kanser riski arasındaki ilişki ortaya konmuş 6
Kimyasal Karsinogenez Doğrudan etkili Nitrogen mustard Nitrosomethylurea Benzyl chloride Dolaylı etkili (aktif metabolite çevrilmesi gerekir) Polisiklik aromatik hidrokarbonlar (PAH) Organik ürünlerin tam yanmaması sonucu üretilir Baca kurumunda, mangalda ızgara etlerde, otomobil egzozlarında ve sigarada vardır 7
Çevresel Karsinojenler Aflatoksinler Asbestos Benzen Kadmiyum Kömür tozu DDT PAH Radon Güneş ışığı 8
Karsinojen İlaçlar Adriamisin (doxorubicin) Androjenik steroidler Chlorambucil Cisplatin Cyclophosphamide Cyclosporin A Diethylstilbestrol Ethylene oxide Melphalan Tamoxifen 9
Fiziksel Karsinojenler Ultraviolet ışık İyonize radyasyon (X-ray) Asbestos 10
11
Cilt kanseri en sık görülen ve en önlenebilir kanserdir Yılda yaklaşık 10 milyon cilt kanseri vakası Bütün diğer kanserlerin toplamından fazla Bunların çoğu UV radyasyona bağlı 12
Asbest Batı ülkelerinde inşaat, izolasyon ve gemi endüstrisinde kullanılır Ülkemizde çevresel karsinojen 13
İyonize Radyasyon Rasyasyon araştırmacılarının kanserden ölümleri üzerine araştırılmış 1940 lı yıllarda radyologlar arasında sık lösemiler Radyum ile saat kadranı boyacıları arasında sık osteosarkom 14
Viral Karsinogenez Viral infeksiyonlar tüm kanserlerin 1/7 sinden sorumludur Bunların çoğunluğu 2 DNA virüs infeksiyonuna bağlıdır: HBV - hepatosellüler kanser HPV serviks kanseri 15
Onkojenik Virüsler Human papillomavirüsü - HPV Epstein-Barr Virüsü (EBV) Human herpesvirüs 8 (HHV8) Hepatitis B virüsü - HBV Hepatitis C virüsü - HCV HTLV-I, HTLV-II 16
Virüsler Nasıl Kanser Yapar? Çok küçük virüsler Viral DNA larını konakçı genomuna yerleştirebilirler Yeni oluşan DNA viral proteinler sentezler: Tümör supressor proteinler bloke edilir Onkogen olarak tümör başlatılır 17
Helikobakter pilori Gastrik infeksiyon lenfoma ve mide kanseri ile ilişkili Mide lenfomalarının çoğunda H pylori vardır Bu lenfomaların tedavisi antibiyotiklerle yapılabilir 18
Kanser Biyolojisi 19
Moleküler Kanser Yolakları 20
Kanser çok basamaklı bir hastalıktır Değişik genlerdeki sayısız mutasyonlar normal hücrelerin kanserleşmesi için gereklidir Bu mutasyonların birikimi kanserin neden geç yaşlarda daha sık görüldüğünü de açıklar Bir tümördeki bütün hücreler tek bir kök hücreden oluşur Kanserler genetik olarak stabil olmadıklarından, tümördeki bütün hücreler aynı genotipe sahip değildir Bu nedenle bir seçicilik vardır Kanserler klonaldir Klonal seçicilik sonucunda en kuvvetli büyüme özelliklerine sahip hücreler öne çıkarlar 21
Kanser Oluşumu 22
Genetik Kanser Mekanizmaları Tek büyük genetik anormallikler Translokasyonlar Malign lenfomalar Sarkomlar Aktive edici mekanizmalar Çoklu noktasal genetik değişiklikler Mutasyonlar LOH Karsinomlar Malign melanom Aktive/inaktive edici mekanizmalar 23
Tümörlerdeki Genetik Mekanizmalar Aktive ve inaktive edici olabilir Dominant / Resesif / Dominant negatif Somatik veya germline Genetik hedefler (onkogenler, tümör supresör genler, mismatch tamir genleri) Telomer kısalması / telomeraz 24
Tümörlerdeki Genetik Mekanizmalar Gen delesyonları / amplifikasyonları Mutasyonlar Insertional Nokta mutasyonları Genetik instabilite Mikrosatellit instabilite (MSI) Kromozomal instabilite (CIN) 25
Kanserde Spesifik Hücresel Fonksiyonlar: Genetik Değişiklikler Genetik instabilite DNA Tamiri KANSER Tümör Supresör Genler Onkogenler Interstisyel Delesyon İnaktive edici Mutasyon Hipermetilasyon Gen Amplifikasyonu Gen Overekspresyonu Aktive edici Mutasyon 26
Kanserde Hücresel Fonksiyon Değişiklikleri DNA Repair Tümör Supresör Genler İnaktivasyon Diferansiasyon Onkogenler Aktivasyon Apoptoz/Proliferasyon KANSER 27
Mismatch Tamir ve Mikrosatellitler 28
Telomerler ve hücre yaşlanması 29
Somatik Mutasyonlar Sık görülür 1 mutasyon/hücre bölünmesi Normalde bir sonuca yol açmaz Gelecek kuşağa aktarılmaz Vücutta 1 hücrenin anormal olması önemli değil 30
Mutasyonların çok küçük bir bölümü doğuştandır (germinal mutasyonlar) Etkilenen bireylerin tüm somatik hücrelerinde vardır Kanser sadece spesifik dokularda gelişir Kanser riskinde artış gelecek kuşaklara da aktarılır 31
Hücre büyümesini kontrol eden 7 protein Onkogenler: Büyüme faktörleri (I) Büyüme faktörü reseptörleri (II) Sinyal iletim proteinleri (III) Transkripsiyon faktörleri (IV) Tümör supresörler: Pro- veya anti-apoptotik proteinler (V) Hücre siklusu kontrol proteinleri (VI) DNA tamir proteinleri (VII) 32
Proto (onkogen) ler 50 den fazla tespit edilmiştir Mutasyon ile kalıcı aktive olurlar dominant özellik gösterirler Önemli hücresel yolaklarda rol alırlar (hücre siklusu, apoptoz, anjiogenez, vs) Mutasyona uğramış onkogenlerde gain-offunction değişiklikleri vardır Nokta mutasyonları Kromozom rearranjmanları Gen amplifikasyonları 33
Onkogenler RAS çeşitli kanserlerde aktif (özellikle kolon) c-myc kolon ve akciğer kanserleri, lenfoma RET - MEN 2a MET - herediter papiller renal kanser CDK4 - familial melanoma BCR/ABL - KML BCL2 - folliküler lenfoma 34
Tümör Supresör Genler Hücre bölünmesinde fren görevi görür GUARDIAN OF THE GENOME PROBLEM: Tümör supresör genlerde mutasyon = frenler çalışmıyor, veya mutasyon birikimi var (DNA tamir enzimlerinde) 35
Tümör Supresör Genler örnekler p53 çeşitli tümörler RB1 - retinoblastoma geni WT1 - Wilm's tumörü geni NF1 - neurofibromatosis type 1 geni NF2 - neurofibromatosis type 2 geni DCC kolon kanseri BRCA1, BRCA2 meme kanseri 36
Tümör Supresör Genler Ailesel kanser sendromları Sık görülen kanserlerde inaktivasyon Loss of Heterozygosity Hücresel düzeyde resesif Two-hit hipotezi 37
İlk mutasyon ebeveyn germline Tümör Supresör Genler Two-Hit Hipotezi İlk mutasyon çocukta germline İkinci mutasyon (tümör) 38
Tümör Supresör Genler: p53 39
Kanserin Temel Biyolojik Özellikleri Diferansiasyon Anormal Proliferasyon Angiogenez İnvazyon Onkojenik lezyon (ör, RAS, MYC, E2F Aktivasyonu) Apoptoz Yaşlanma 40
Çok Basamaklı Tümorigenez 41
Kanser Hücrelerinin Özellikleri Kendi kendine yenilenme Daha uzun yaşam Genetik instabilite Yeni damarlar oluşturabilme İnvazyon ve metastaz yapma Apoptoz downregulasyonu İnhibitör faktörlere cevapsızlık Kendi kendine çoğalma 42
Kanser Hücrelerinin Özellikleri Kendi kendine yenilenme Daha uzun yaşam Genetik instabilite Yeni damarlar oluşturabilme İnvazyon ve metastaz yapma Apoptoz downregulasyonu Telomeraz reaktivasyonu 43
Kanser Hücrelerinin Özellikleri Kendi kendine yenilenme Daha uzun yaşam Genetik instabilite Yeni damarlar oluşturabilme İnvazyon ve metastaz yapma Genetik hasar Mutajenik ajanlar Bozuk tamir sistemleri 44
Kanser Hücrelerinin Özellikleri Kendi kendine yenilenme Daha uzun yaşam Genetik instabilite Yeni damarlar oluşturabilme İnvazyon ve metastaz yapma 45
Adhezyon Molekülleri 46
Metastaz Kaskadı 47
İnfiltrasyon Basamakları 48
Metastaz Kaskadı 49
Tümör Mikroçevresi 50