Doç. Dr. Oya Topaloğlu Yıldırım Beyazıt Üniversitesi, Ankara 18.11.2017
Sunum Planı 1. Glukagon- like peptide -1 (GLP-1) etkileri 2. Onaylı ve çalışmaları devam eden GLP-1 Reseptör Agonistleri (RA) 3. Etkinlik Glisemik etkinlik, kilo ve kan basıncı üzerine etkinliği Kardiyovasküler etkinlik Mikrovasküler sonuçları Mortalite 4. Yan etkiler Gastrointestinal sistem Pankreas Tiroid Safra kesesi 5. Uyarılar 6. Kılavuzlardaki yeri
Yağ dokusu GLP-1 etkileri SSS Hipotalamus: İştah, doygunluk, gıda alımı, Glukoz uptake Glikojen sentezi Kas Karaciğer Mide Gastrik boşalma yavaşlar Asit sekresyonu İleum Proglukagondan GLP-1 in sentez yeridir Yemeklerden (CHO,yağ) sonra GLP-1 sekresyonu Endokrin pankreas Sekresyon: β: İnsülin sekres, α: Glukagon sekres, δ: Somatostatin sekres Biyosentez: (pro) insülin Beta hücre kitlesi: Büyüme, rejenerasyon, neogenez Drucker DJ et al. Lancet 2006;368:1696-1705 Apopitoz
Lovshin J.A. Can J Diabetes 2017: 1-12
Tip 2 DM için onaylı GLP-1 RA Onaylı GLP-1 RA (uygulama şekli, yolu, yarı ömrü, doz) Kısa etkili Ekzenatid (günde iki defa/sc, 2.4 saat, 5-10 mcg) Liksisenatid (günde tek doz, SC, 2-5 sa, 20 mcg) Uzun etkili Liraglutid (günde tek doz, SC, 13 sa, 1.2-1.8 mg) Ekzenatid QW (haftada bir, SC, 2.4 sa, 2 mg uzun salınımlı) Dulaglutid (haftada bir, SC, 4.7 gün, 0.75-1.5 mg) Albiglutid (haftada bir, SC, 4-5 gün, 30-50 mg) Klinik çalışmaları devam eden ve yeni onaylı GLP-1 RA (uygulama şekli, yolu, yarı ömrü, doz) İnjektabl semaglutid (haftada bir, SC, 165 sa, 0.8-1.6 mg) Oral semaglutid (günde tek doz, oral tablet, -, 3-14 mg) ITCA650 (subdermal ozmotik mini pump, 3-6 ay, subdermal, 2.4 sa, 20-60 mcg/gün) İnsulin degludec+liraglutid (ideglira) (günde tek doz, SC, 13 sa, 100 U/ml+3.6 mg/ml sabit doz formulasyonu) İnsülin glargin+liksisenatid (lixilan) (günde tek doz, SC, 2-5 sa, 100 U/ml+33 mcg/ml sabit doz formulasyonu) Lovshin J.A. Can J Diabetes 2017: 1-12
Glisemik etkinlik GLP-1 RA pankreas beta hücrelerindeki GLP-1 reseptörlerini direkt stimüle ederek; Açlık hiperglisemisini azaltır Postprandial hiperglisemiyi azaltır Glisemik kontrolün iyileşmesinde etkilidir GLP-1 R ince gastrik motiliteyi azaltarak öğün sonrası glukoz yükselmelerini azaltır GLP-1 R Glukoza bağımlı bir şekilde insülin sekresyonunu arttırdığı için Sülfonilüre ve insülin gibi konvansiyonel ajanlara göre hipoglisemi riski azdır Dungan K. Glucagon like peptide 1 agonists for the treatment of type 2 diabetes mellitus UpToDate 2017 Lovshin JA. Can J Diabetes 2017: 1-12
GLP-1 RA ; Kilo ve Kan Basıncı Üzerine Etkinlik Gastrik boşalmayı yavaşlatarak İştahı baskılayarak Bulantı kusma gibi yan etkileri nedeni ile kilo kaybına neden olur Kilolu hastalarda ister DM olsun ister olmasın plasebo veya diğer tedaviler ile kıyaslandığında ortalama -2.9 kglık bir kilo kaybı Diyabetlilerde -2.8 kg Diyabet olmayanlarda -3.2 kg Vilsboll T. BMJ 2012; 344: 7771
Glisemik etkinlik 17 randomize çalışmanın değerlendirildiği metaanaliz (n=6899) GLP-1 RA (ekzenatid, liraglutid, albiglutid, taspoglutid, liksisenatid) plasebo veya aktif bir komparatör (insülin glargin, DPP-4 inh, TZD, SU) ile karşılaştırılması Plaseboya göre A1C %1 (%0.47-1.56) Ekzenatid 2 mg EQW, 10 mcg BID göre daha fazla A1c düşüşü Liraglutid 1.8 mgr ekzenatid 10 mcg BID göre %0.33 lük daha fazla A1c düşüşü Liraglutid SU ler ile benzer A1C Shyangdan DS. Cochrane Database Syst Rev 2011
Htike ZZ. Diabetes Obes Metab 2017: 19: 524-536 Glisemik Etkinlik GLP-1 RA arasında fark var mı? 24-32 hf 34 adet (n=14.464) RKÇ (2004-2016 yıl arası) GLP-1 RA (albiglutid, dulaglutid, günlük iki doz ekzenatid (EBID), haftalık tek doz ekzenatid (EQW), liraglutid, liksisenatid, semaglutid, taspoglutid) plasebo veya başka bir GLP-1 RA ile kıyaslanması Plasebo ile kıyaslandığında; Liksisenatid; A1C -%0.55 düşüş APG -0.73 mmol/l (13 mg/dl) düşüş Dulaglutid A1C -%1.21 düşüş APG -1.97 mmol/l (36 mg/dl) düşüş
Htike ZZ. Diabetes Obes Metab 2017: 19: 524-536 EBID bile kıyaslandığında; Dulaglutid ile A1C %0.51 ve APG 19 mg/dl Liraglutid ile A1C %0.45 ve APG 17 mg/dl) EQW A1C %0.38 ve APG 15 mg/dl daha fazla düşüş Kısa etkili olanların (EBID ve liksisenatid) ile uzun etkili (albiglutid, dulaglutid, EQW, liraglutid ve taspoglutid) olanların kendi arasında fark yok A1C ve APG üzerine etkinlik açısından Dulaglutid, liraglutid, EQW> EBID ve liksisenatide göre daha üstündür
Plasebo ile kıyaslandığında; kilo kaybı 0.41-1.96 kg (Albiglutid-liraglutid) Sistolik kan basıncında azalma 1.64-4.04 mmhg (taspoglutid-liraglutid) Kısa ve uzun etkili GLP-1 RA kıyaslandığında; kilo kaybı Kan basıncında azalma açısından klinik olarak anlamlı fark yok Htike ZZ. Diabetes Obes Metab 2017: 19: 524-536
Kilo Üzerine Etkinlik Çok merkezli, 9 ülkeden 126 merkez N=846, kilolu veya obez (ort VA:106 kg) (BKI 27 kg/m2) tip 2 Dmli hasta, A1C %7-10 3 primer sonlanım noktası: Rölatif kilo değişikliği, %5 ve >%10 kilo veren hasta oranı Liraglutid 3.0 (n=423) veya 1.8 (n=211) mg/gün veya plasebo (n=212) Tüm hastalara 500 kkal kalori kısıtlaması ve 150 dk/hf egzersiz 56 hf sonra liraglutid grubunda kilo kaybı; 3 mg grubunda -6.4 kg (-%6.0) 1.8 mg grubunda -5.0 kg (-%4.7) plaseboda -2.2 kg (-%2) Davies MJ. JAMA 2015; 314: 687-699
Kan Basıncı Üzerine Etkinlik
Kardiyovasküler Etkinlik Bu zamana kadar yapılmış kardiyovasküler çalışmalar; çok yüksek riski olan hastalar göreceli olarak kısa süreli Düşük riskli hastalardaki data oldukça kısıtlı Tip 2 DM ve KVH olanlarda liraglutid ve semaglutid plasebo ile kıyaslandığında KV olaylarda azalma mevcut Liraglutidin kalp yetmezliği olanlarda hastalık sonuçları üzerine etkisi mevcut değil Liksisenatidin KVH artırıcı veya azaltıcı etkisi mevcut değil Dungan K. Glucagon like peptide 1 agonists for the treatment of type 2 diabetes mellitus UpToDate 2017
GLP-1 RA Kardiyovasküler Çalışmaları ELIXA-liksisenatid LEADER-liraglutid SUSTAIN-6 semaglutid Çalışma dizaynı Hasta Uygulama Tip 2 DM ve 180 gün içinde akut koroner sendrom öyküsü A1C% 5.5-11.0 yaşı 30 olan hastalar (oral antidiyabetik) GFR 30 ml/dk/1.73 m2 N=6068 SC liksisenatid 10 mcg/gün (maks 20 mcg) vs sayıca uygun plasebo Çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü A1C %7.0 olan Tip 2 DMli hasta KVH öyküsü olan 50 yaş hastalar veya Tek KV risk faktörü olan 60 yaş hastalar N=9340 SC liraglutid 1.8 mg/gün vs plasebo A1C %7.0 olan Tip 2 DMli hasta KVH öyküsü olan 50 yaş hastalar veya Tek KV risk faktörü olan 60 yaş hastalar N=3297 SC semaglutid 0.5 veya 1 mg/hf tek doz vs plasebo Pfeffer M. N Engl J Med 2015; 373: 2247-2257, Marso S. N Engl J Med 2016; 375: 311-322 Marso S. N Engl J Med 2016; 375: 1834-1844
Sonlanım noktaları ELIXA-liksisenatid LEADER-liraglutid SUSTAIN-6 semaglutid Primer: Birleşik MACE (kardiyovasküler nedenlere bağlı ölüm, ölümcül olmayan MI, veya ölümcül olmayan inme), USAP nedeni ile hospitalizasyon Sekonder: 1. primer +kalp yetm nedeni ile hospitalizasyon 2. primer +kalp yetm için hospitalizasyon veya koroner revaskülarizasyon Primer: Birleşik MACE Sekonder: 1. Birleşik MACE+koroner revaskülarizasyon veya USAP veya kalp yetm nedeni ile hospitalizasyon 2. tüm nedenlere bağlı ölüm 3. birleşik renal ve retinal mikrovasküler sonlanım Primer: Birleşik MACE Sekonder: 1. MACE+ revaskülarizasyon ve anstabil anjina veya kalp yetm nedeni ile hospitalizasyon 2. birleşik tüm nedenlere bağlı ölüm, ölümcül olmayan MI ve ölümcül olmayan inme 3. retinopati komplikasyonları 4. yeni veya kötüleşen nefropati Sonuç Primer: %13.4 vs %13.2; HR 1.02; (p<0.001 noninferior; p=0.81 süperior) Sekonder: 1. %15 vs %15.5 ; HR 0.97 (p=0.63 süperior) 2. %21.8 vs %21.7 ; HR 1.00 (p=0.96 süperior) Primer: %13 vs %14.9 ; HR 0.87 (p=0.01 süperior) Sekonder: 1. %20.3 vs %22.7 ; HR 0.88 (p=0.005 süperior) 2. %8.2 vs %9.6 ; HR 0.85 (p=0.02 süperior) Primer: %6.6 vs %8.9 ; HR 0.74 (p=0.02 süperior) Sekonder: 1. %12.1 vs %16 ; HR 0.74 (p=0.002 süperior) 2. %7.4 vs %9.6 ; HR 0.77 (p=0.03 süperior) Pfeffer M. N Engl J Med 2015; 373: 2247-2257 Marso S. N Engl J Med 2016; 375: 311-322 Marso S. N Engl J Med 2016; 375: 1834-1844
Mikrovasküler Sonuçlar GLP-1 RA kullanan hastalarda primer sonlanım olarak mikrovh değerlendiren çalışma mevcut değil KV sonlanımı değerlendirmek için KVH olanlarda veya KVH riski yüksek olanları değerlendirmek için tasarlanmış çalışmalarda; Liraglutid ve semaglutid ile nefropatide azalma, semaglutid ile retinopatide artış LEADER (liraglutid), nefropatide azalma; %5.7 vs %7.2 plasebo, HR 0.78) Marso SP. N Engl J Med 2016; 375: 311-322 SUSTAIN (semaglutid) retinopati %3.0 vs % 1.8 plasebo ( HR:1.76, p=0.02) daha fazla iken yeni veya kötüleşen nefropati daha az %3.8 vs %6.1 plasebo (HR:0.64, p=0.005) Marso SP. N Engl J Med 2016; 375: 1834-1844
GLP-1 RA lerinin retinopati ve nefropati üzerine etkilerini değer metaanaliz 12 hafta süreli 113 adet RKÇ (ekzenatid, liraglutid, liksisenatid, albiglutid, dulaglutid, semaglutid) plasebo veya GLP-1 RA harici ilaçla karşılaştırma GLP-1 RA n=33167, komparator n=26683, ort ted süresi 41.7 hf
Retinopati GLP-1 RA ile tedavi retinopati insidansı artışı ile ilişkili gibi görünmemektedir MH-OR (%95 Cl) 0.92 (0.74-1.16) p=0.49 Alt grup analizinde SU ile kıyaslandığında daha düşük retinopati riski ile ilişkili Plasebo veya diğer komparatörlerle kıyaslandığında fark mevcut değil Farklı moleküller incelendiğinde semaglutid ile artmış risk, liraglutid ile azalmış risk mevcut
Nefropati GLP-1 RA komparatörler ile kıyaslandığında nefropati insidansını anlamlı şekilde azaltmaktadır MH- OR (%95 Cl) 0.74 (0.60-0.92) p=0.005 Bu fark plasebo ile anlamlı ancak diğer komparatörler ile anlamlı değil Semaglutid anlamlı risk azalması ile ilişkili
Mortalite İnkretin bazlı tedavilerin mortaliteyi arttırdığı dair ilk veriler randomize çalışma SAVOR TIMI 53 sonucu KVH veya KVH riski olanlarda saksagliptin plasebo ile kıyaslandığında muhtemel artmış mortalite (%5.1 vs %4.6) İnkretin bazlı tedaviler artmış mortalite ile ilişkili mi??? TECOS (sitagliptin) ve EXAMINE (alogliptin) çalışmasında anlamlı mortalite artışı tespit edilmemiş
189 randomize kontrollü çalışma 126- KVH riski düşük 55- KVH riski belirsiz 8- KVH riski yüksek 68 çalışmada GLP-1 RA değerlendirilmiş Bu çalışmaların içinde büyük kardiyovasküler sonlanım çalışmaları da var (GLP-1 RA: LEADER, SUSTAIN- 6, ELIXA; DPP4 İ: TECOS, SAVOR TIMI, EXAMİNE)
77 çalışmada hiç mortalite yok 112 çalışmada 151614 hastada 3888 ölüm (3592 si yani %92 ) 6 büyük KV sonlanım çalışması Kontrol grubu ile inkretin tedavileri kıyaslandığında tüm nedenlere bağlı mortalitede fark yok
Tüm nedenlere bağlı ölüm Kardiyovasküler istenmeyen olaylar (kardiyovasküler nedenle ölüm, ölümcül olmayan MI ve inme)
Mortalite-Sonuç Multipl meta regresyon analizinde; takip süresi, bazal KVH risk varlığı, tedavi seçeneği ile düzeltme yapıldığında GLP-1 RA tüm nedenlere bağlı mortalitede azalma ile ilişikli bulundu (p=0.01) DPP4 inh değil ancak GLP1 RA lerinin mortalite açısından faydalı olabilmesi olasıdır Mevcut bulgular inkretin bazlı tedavilerin tüm nedenlere bağlı mortaliteyi arttırdığını desteklememektedir
GLP-1 RA Yan Etkileri - Gastrointestinal Sistem GLP-1 RA lerin özellikle hafif-orta derecede; bulantı, kusma,diyare hastaların %10-50 sinde görülür GIS semptomları geçicidir ve doz bağımlı Bulantı zamanla azalabilir ve doz titrasyonu ile azaltılabilir Bulantı ekzenatid haftalık formulasyonunun en sık görülen yan etkisidir ancak haftalık form ile günlük form (%26 vs %50) ve liraglutid karşılaştırıldığında haftalık olanda (%9 vs %21) daha az Blevins T. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96: 1301 Buse JB. Lancet 2013; 381: 117
Drab SR. Current Diabetes Reviews 2016; 12: 403-413
Pankreas Pankreatit-Pankreas Kanseri GLP-1 RA kullanan hastalarda akut pankreatit bildirilmiştir Halen nedensel ilişki ile ilgili yeterli veri mevcut değil Ancak GLP-1 RA kullanımına bağlı akut hemorajik ve nekrotizan (fatal veya nonfatal) pankreatit vakaları olduğu akılda tutulmalıdır İster bulantı eşlik etsin isterse de etmesin persistan ciddi karın ağrısı olan GLP-1 RA kullanan hastalarda akut pankreatit düşünülmeli ve ilaç kesilmeli!!!!! Pankreatit doğrulanırsa GLP-1 RA tekrar başlanmama!!!!! Özgeçmişinde pankreatit olanlarda da başlanmamalı!!!!! Dungan K. Glucagon like peptide 1 agonists for the treatment of type 2 diabetes mellitus UpToDate 2017
Tip 2 DM diyabetli hastalarda GLP-1 RA tedavisi ve pankreatit riskini değerlendiren çalışmalar Drab SR. Current Diabetes Reviews 2016; 12: 403-413
Tiroid Tiroid C hücre tümörlerimedüller tiroid kanser riski Kemirgenlerde yapılan çalışmalarda liraglutid ve dulaglutid benign ve malign tiroid C-hücre tümörleri ile ilişkili bulunmuş Ekzenatid ve liraglutide maruz kalan ratlarda ve farelerde kalsitoninde artış tespit edilmiş Bu etkinin insanlarda olduğuna dair bilgiler net değil çünkü insanlardaki C hücre sayısı ratlardan daha azdır ve insan C hücrelerindeki GLP-1 reseptör ekspresyonu ratlara kıyasla çok az Kısa süreli insan çalışmalarında kalsitonin düzeylerinde değişiklik tespit edilmemiş Dungan K. Glucagon like peptide 1 agonists for the treatment of type 2 diabetes mellitus UpToDate 2017
Safra Kesesi Safra kesesi hastalıklarının nedeni hızlı kilo kaybı veya GLP-1 RA lerinin safra kesesi motilitesini yavaşlatması olabilir LEADER çalışmasında çok az sayıda hastada ancak istatiksel anlamlı olacak şekilde akut safra kesesi patolojileri rapor edilmiş Akut kolesistit (liraglutid 36 [%0.8] vs plasebo 21 [%0.4] p<0.046 Kolelithiazis (liraglutid 68 [%1.5] vs plasebo 50 [%1] p=0.09 ELIXA ve SUSTAIN-6 çalışmalarında hepatobiliyer/safrakesesi hastalıklarında artış yok Lovshin JA. Can J Diabetes 2017: 1-12
Dungan K. Glucagon like peptide 1 agonists for the treatment of type 2 diabetes mellitus UpToDate 2017 Uyarılar Akut pankreatit öyküsü olanlarda kullanılmamalı FDA tarafında Tip 1 DM hastalarında kullanım onayı yok Aslında olumlu etkilerinin çoğu adacık hücre fonksiyonlarından bağımsız (glukagonda azalma, kilo kaybı) Tip 1 Dmli hastalarda insülin ile kombinasyonlarda glisemik kontrolde iyileşme ile birlikte günlük ihtiyacında azalma ve kilo kaybı görülmüş Ekzenatid (günlük ve haftalık formulasyonları) egfr < 30 ml/dk olanlarda ve ciddi GIS hastalığı olanlarda (örn gastroparezi) kullanılmamalı Liraglutid, albiglutid, dulaglutid ve ekzenatid haftalık formülasyonları özgeçmiş ya da soygeçmişinde medüller tiroid ca veya MEN 2A veya 2B olanlarda kullanılmamalı
ADA-Standards of medical care in diabetes-2017 GLP-1 RA Kılavuzlardaki Yeri
Tip 2 DM Tedavi Algoritmasında GLP-1 RA Son dönem yeni tedavi ajanları ile sadece hipergliseminin değil hiperglisemiye neden olan patogenetik mekanizmaların da tedavide hedeflenmesi sürdürülebilir A1C düşüşü açısından önemli
GLP-1 RA uğursuz sekizlinin 6 bileşeni üzerine etkili Progresif beta hücre yetmezliğini önlemekte veya geriye çevirebilmekte Glukoz düşürücü etkilerinden bağımsız olarak KVH riskini azaltmakta
Maliyet pahalı ADA maliyet analizlerinde antihiperglisemik tedavilerin maliyeti %12 KVH varlığında maliyet %50
TEŞEKKÜR EDERİM