KÜÇÜK HÜCRE DIŞI AKCİĞER KANSERİNDE UZAK METASTAZLARIN BELİRLENMESİ VE METASTAZ VARLIĞI İLE İLİŞKİLİ FAKTÖRLER

T.C. Sağlık Bakanlığı Yedikule Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi 3. Göğüs Hastalıkları Kliniği Şef. Doç. Dr. Pınar YILDIZ KÜÇÜK HÜCRE DIŞI AKCİĞER KANSERİNDE UZAK METASTAZLARIN BELİRLENMESİ VE METASTAZ VARLIĞI İLE İLİŞKİLİ FAKTÖRLER ( UZMANLIK TEZİ ) DR. GÜLSEREN KARAPINAR İSTANBUL-2007 0

İÇİNDEKİLER 1- GİRİŞ VE AMAÇ 1 2- GENEL BİLGİLER 4 3- MATERYAL VE METOD. 22 4- BULGULAR... 26 5- TARTIŞMA.. 37 6- SONUÇ VE ÖZET 46 7- KAYNAKLAR. 48 0

BAŞLARKEN Uzmanlık eğitimimin son iki yılını yanında geçirmekten ve asistanı olmaktan mutluluk duyduğum, yenilikçi ve girişimci özelliklerini örnek aldığım çok kıymetli hocam Doç. Dr. Pınar YILDIZ a; Yine asistanlık eğitimimin ilk üç yılında deneyimlerinden yararlandığım, pratik zekası ve hasta yaklaşımından çok şey öğrendiğim değerli hocam Şef Dr. Arman Poluman a; Hastanemizin değerli klinik şefleri Dr. Saadettin Çıkrıkçıoğlu na, Doç.Dr.Güngör Çamsarı ya, Doç. Dr.Veysel Yılmaz a, Dr. Emel Çağlar a, Doç. Dr. Filiz Koşar a, Doç.Dr. Sedat Altın a Doç.Dr. Esin Tuncay a, Doç. Dr. Atilla Gürses e, Doç. Dr. M. Ali Bedirhan a, Kendilerinden çok şey öğrendiğim, güleryüzlü şef yardımcıları Dr. Hanife Can a, Dr. Firdevs Atabey e Rotasyonlarım sırasında bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi 4. Dahiliye Klinik Şefi Dr.Yavuz Eryılmaz a, Haydarpaşa Numune Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları Klinik Şefi Doç. Dr. Paşa Göktaş a ve Haseki Hastanesi Radyoloji Klinik Şefi Yıldıray Savaş a, Bilgilerinden faydalandığım, güleryüzlü ve hoşgörülü tavırları ile birlikte çalışmaktan mutluluk duyduğum 3. Klinik in değerli başasistan ve uzmanlarından Dr. Sezai Öztürk e, Dr. Funda Seçik e, Dr. Füsun Şahin e, Dr.Güler Özgül e, Birlikte çalışmaktan her zaman keyif aldığım, sevgili asistan arkadaşlarım; Dr. Fatih Ayyıldız a, Dr. Mesut Bayraktaroğlu na, Dr. Didem Görgün e, Dr.Gülsün Çakır a, Tezimin istatistik analizlerini özveri ile yaparak bana çok yardımcı olan, sürekli olarak başını ağrıttığım 3. cerrahi uzmanlarından Dr. Ümit Aydoğmuş a, 5 yıllık süre içinde, yardım ve dostluğa dayanan bir iş ortamı içinde çalıştığımız, 3. kliniğin çok kıymetli hemşirelerine, Uzmanlık eğitimim sırasında katkıları olan tüm servis çalışanlarına, Varlıklarıyla güç veren ve her zaman beni destekleyen annem, babam, ablam ve kardeşlerime; tüm sevimliliğiyle sürekli gülümsememe sebep olan yeğenim Ecem e, Sonsuz teşekkürler Dr. Gülseren KARAPINAR 0

GİRİŞ VE AMAÇ Küçük hücre dışı akciğer kanserli (KHDAK) hastalarda toraks dışı görüntülemenin amacı; adrenal bezler, karaciğer, beyin, iskelet sistemi gibi metastazların sık görüldüğü alanlarda metastatik hastalık araştırması yapmaktır. Böylece hastalara gereksiz cerrahi müdahale yapılması önlenmiş olur (1). 2002 de KHDAK li hastaların evrelemesinde önerilen görüntüleme yöntemleri toraks BT, kontrastlı beyin MR ya da BT, iskelet sisteminin 99m Tc ile nükleer görüntülemesidir. Toraks dışı evreleme için tüm vücut PETgörüntüleri de kullanılmaya başlanmıştır (2, 3, 4) ve yapılan çalışmalar standart metodlarla saptanamayan santral sinir sistemi (SSS) dışı metastatik hastalıkların % 10-20 sinin PET ile saptandığını göstermiştir. Son yıllarda PET-BT görüntüleme, diğer yöntemler ile saptanamayan uzak metastazları gösterebilmesi ve gereksiz torakotomilerden kaçınılmasını sağlaması avantajı göz önüne alınarak çeşitli ülkelerde ve ülkemizde de, uzak metastaz araştırması amacı ile sıklıkla kullanılmaktadır. KHDAK li hastaların başlangıç klinik değerlendirilmesinde, anormal semptomlar, fizik muayene bulguları ve rutin kan testlerinin, yaklaşık %50 gibi bir oranda anormal görüntüleme bulguları ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (1). Daha da fazlası, bazı çalışmalarda anormal klinik faktör sayısı ile anormal görüntüleme sonuçları arasında yarı kantitatif bir ilişki olduğu gösterilmiştir (1, 5). Diğer yandan tüm klinik faktörlerin yokluğunda, görüntüleme bulguları ile uzak metastaz saptanma oranı daha düşüktür (1, 5). Diğer önemli değişkenler primer lezyon üzerine odaklanmıştır. Görüntülemedeki fazla sayıdaki anormal bulgular, ilerlemiş torasik lezyonlarla ilişkilidir (T ve N faktörleri). Bu kısmen, asemptomatik metastazların tahmin edildiğinden de fazla dökümente edildiği, N2 hastalık için doğrudur (6). Hücre tipi ile asemptomatik metastaz insidansı hakkında bazı çelişkiler mevcuttur. Birçok çalışmada adenokarsinom hastalarında skuamöz hücreli kanserlere oranla beyin metastaz insidansının yüksek olduğu gösterilmiştir (1, 5). Ancak evre I ve II akciğer kanserli yüksek sayıdaki hastalarda yapılan çalışmalarda hiçbir fark bulunmamıştır (7). Ülkemizde yapılan bir çalışmada da, hücre tipi ile metastaz sıklığı arasında anlamlı ilişki olmadığı gösterilmiştir (8 ). 1

Bazı önemli noktalar üzerinde durulmalıdır. Bunlardan birincisi yalancı pozitif görüntüleme bulgularıdır. Adrenal adenomlar (popülasyonun %2-9 unda mevcuttur), karaciğer kistleri, dejeneratif eklem hastalıkları, eski kırıklar ve yer kaplayan metastatik olmayan beyin lezyonları gibi birçok klinik durum yalancı pozitif sonuçlara yol açmaktadır. Klinik endikasyonu varsa, diğer görüntüleme yöntemleri ya da biyopsiler tanıyı doğrulamak için yapılmalıdır. Ancak bu yöntemlerden kaynaklanacak maliyet ve komplikasyonlar yeterince göz önünde tutulmamaktadır (9). İkinci bir problem de, görüntüleme yöntemleri ile yalancı negatif görüntüleme bulguları elde edilmesidir. Bu, Pagani (10) tarafından gösterilmiştir. Pagani radyolojik olarak normal olan hastaların %12 sinde perkütan biyopsi ile adrenal bezlerden biyopsi yaparak metastatik KHDAK saptamıştır (10). Kemik sintigrafisinde de, tamamen litik olan lezyonlar (multipl myelom gibi) gözden kaçabilir. Üçüncü bir zorluk da, hangi klinik durumların ileri inceleme gerektirdiği ve değişik klinik göstergelerin kullanımıdır. Baş ağrısı gibi organa spesifik şikayetler ile kilo kaybı gibi organa spesifik olmayan şikayetlerin her ikisi de önemlidir (5, 11). Günümüzde önerilen kapsamlı klinik değerlendirme organa spesifik olan ve olmayan genel bulgu ve semptomların değerlendirilmesi ve bazı laboratuar testlerini içermektedir (1). Guyatt ve ark. (12) 5 puanlı bir skala kullanarak ciddiyet derecesine göre hastaların özelliklerini değerlendirmişler ve bunun görüntüleme bulgularını ve akciğer kanseri cerrahisi sonrası metastaz insidansını önemli derecede etkilediğini söylemişlerdir. Dördüncü bir nokta da, araştırma yöntemi problemidir. Birçok anormal görüntüleme bulgusu metastatik hastalık araştırması için biyopsi ile takip edilmemektedir. Bu durum anatomik faktörler, hastanın debil durumda olması, hastanın yapılacak işlemleri reddetmesi ve diğer birçok faktörle ilgili olabilir. Beşinci nokta ise; metastatik hastalığın biyopsi ile belirlenmesine rağmen bunun bize kesin bir tedavi yolunu dikte etmemesidir. Hem primer hem de metastatik bölgenin cerrahi müdahalesi ile (13,4) toraksa lokalize kanseri olan, beyin ya da adrenal bezlerde ulaşılabilir soliter metastazı olan seçilmiş bazı hastalarda agresif tedavi yaklaşımı ile uzun dönem sürvi sonuçları elde edilebilmektedir. Toraks dışı görüntüleme ile ilgili prospektif randomize çalışma ve sonuçlar yetersizdir. Retrospektif yapılan bir çalışmada (15) erken evre KHDAK li asemptomatik hastalara tarama yapılmasının postoperatif rekürrens tahmini yapmamıza yardımcı olmadığı ve sürviyi iyileştirmediği gösterilmiştir. Prospektif yapılan tek bir çalışmada kemik sintigrafisi ve beyin, karaciğer ve adrenal bez tomografisi yapılan grupla; göğüs tomografisi, mediastinoskopi ve gereklilik halinde torakotomi yapılan grup arasında rekürrens oranları ya da sürvi açısından istatiksel fark bulunmamıştır. 2

Bu prospektif çalışmamızda, 6 aylık sürede küçük hücre dışı akciğer kanseri tanısı konan hastalardaki metastaz oranı ve metastaz bölgelerinin dağılımı, metastaz ile ilişkili olarak hücre tipi, fizik muayene ve laboratuvar bulguları, organ spesifik ve nonspesifik klinik ve laboratuvar bulgularının metastaz varlığını öngörmedeki değerinin araştırılması amaçlanmıştır. 3

GENEL BİLGİLER a. Epidemiyoloji Akciğer kanseri ABD de halen kansere bağlı ölüm sebeplerinden hem erkeklerde hem kadınlarda 1. sırada yer almaktadır. ABD de 2002 yılında 169. 000 kişi akciğer kanseri tanısı almıştır, 2003 yılında 154.900 kişi bu hastalığa yakalanmıştır (16). Yaklaşık 1 milyon kişinin her yıl tüm dünyada bu hastalıktan öldüğü tahmin edilmektedir (17). Erkeklerde kansere bağlı ölümlerden % 31.1 i, kadınlarda % 22 si akciğer kanserine bağlıdır. Akciğer kanseri diğer en sık görülen üç kanserin toplamından (kolon, meme ve prostat kanseri) daha büyük oranda ölüm nedenidir (16). 1990-1994 yılları arasında mortalite hızına bakıldığında erkeklerde artış hızı yılda % 1.4 kadar azalmış, kadınlarda sigara içiminin artışına bağlı olarak % 1.7 artmıştır (18). Ülkemizde Sağlık Bakanlığı nın, tüm sağlık kuruluşlarında tanı alan kanser olgularının kaydedildiği pasif kanser kayıt sistemi verilerine göre, akciğer kanseri insidansı 11.5/100.000 dir (19). Sağlık Bakanlığı nın şimdiye kadar kuşkuyla bakılan verilerine karşılık, 2001 yılında İzmir ölçeğinde ilk defa topluma dayalı olarak hesaplanan yaşastandardize insidans, erkeklerde 61.6/100.000, kadınlarda 5.1/100.000 dir (20). Yine sağlık Bakanlığı nın 1999 da yaptığı araştırmada, akciğer kanseri erkeklerde 4707 vaka (% 29.38) ile birinci sırada, kadınlarda 404 vaka (% 4.07) ile 6. sıradadır (21). Bunun yanı sıra tüm ülke genelini yansıtacak şekilde örnekleme usulü ile yapılan Toraks Derneği Akciğer ve Plevra Maligniteleri Grubu nun yönetiminde yapılan epidemiyoloji çalışması verilerinin yakın gelecekte açıklanması ile, ülkemize ait daha kapsamlı ve gerçek verilerin elde edileceği kuşkusuzdur. 4

b. Risk Faktörleri Sigara (% 94) Pasif sigara içiciliği (% 17) Yaş (50-70 yaş) Irk (Zencilerde daha sık) Hava kirliliği a) Kömür dumanı ile maruziyet, 20 yıl sonra % 50, 40 yıl sonra % 150 oranında kanser riskini arttırır. b) İnorganik partiküller (arsenik, asbest, nikel, uranyum, krom) * Radyonüklidler * Organik gazlar (dimetilnitrozomin, benzen, benzopren) Radyasyon * Uranyum parçalanma ürünleri, radon Mesleksel Karsinojenler * Maden işçilerinde radon inhalasyonu ve diğer mesleksel maruziyetler (arsenik, asbest, klorometileter, kromiyum, nikel, polisiklikaromatik bileşenler, vinil klorid) Asbestoz Beslenme * A vitamini, E vitamini, C vitamini, folik asitten fakir beslenme. Geçirilmiş akciğer hastalığı. * Tüberküloz, KOAH, Silikoz, akciğer infarktı, fibrozis alanları Genetik a) Sitokrom P-450 sisteminde yer alan aril hidrokarbon hidroksilaz enziminin yüksek aktivite gösterdiği kişilerde, akciğer kanseri riski 5 kat artar. b) Glutatyon -5- transferaz polimorfizmi % 10/60 oranında riski arttırır. Akciğer kanserinden ölümlerin % 90 ı sigara ile ilişkilidir. Kanser gelişme riskini etkileyen faktörler sigara içme süresi, içilen sigara sayısı, içilen sigara tipi ve sigaraya başlama yaşıdır. Her iki cinste de adenokarsinomlar sigara içmeyenlerde çok daha sıktır; fakat sigaradan bağımsız olarak skuamöz hücreli karsinom erkeklerde, adenokarsinom ise kadınlarda daha sıktır. Sigara ile en fazla ilişkili histolojik tipler skuamöz hücreli karsinom ve özellikle kadınlarda olmak üzere küçük hücreli karsinomdur (22). 5

c. Klinik ve tanı yöntemleri Lokal hastalık semptomları: Öksürük, hemoptizi, göğüs ağrısı, dispne, lokalize wheezing, kilo kaybı Lokal ileri hastalık semptomları: Ses kısıklığı, frenik sinir paralizisine bağlı bulgular, yutma güçlüğü, stridor Ekstratorasik yayılıma bağlı bulgular: - Beyin metastazı - Kemik metastazları - Karaciğer ve böbrek üstü bezine metastaz - Paraneoplastik sendromlar - Kaşeksi PA ve lateral akciğer grafileri: Nodül-kitle, hiler-mediastinal genişleme, atelektazi, konsolidasyon, plevral sıvı, diyafragma yüksekliği gibi lezyonlar görülebilir. Bilgisayarlı Tomografi (BT): Tümör çapının ve mediasten tutulumunun belirlenmesi için BT birçok rehber tarafından önerilen yöntemdir. Toraks BT'de tümörün mediasteni, kalbi, büyük damarları, trakeayı, özofagusu veya karinayı tutup/tutmamasına bağlı olarak T3 ve T4'ü birbirinden ayırarak tümörün rezektabilitesinin değerlendirilmesini sağlar. Yine BT'de göğüs duvarı tutulumu değerlendirilmesi yapılabilir (23). Toraks BT' de kısa eksen çapı 1.0 cm'den daha büyük olan mediastinal lenf nodları patolojik sayılmaktadır, ayrıca tersine büyümüş bir mediastinal lenf nodu %30 oranında malign olmayabilir (yanlış pozitiflik) (24, 25). Karaciğer ve adrenal bezlere metastaz sık olduğundan, Toraks BT çekilirken tetkike üst abdominal BT de dahil edilmelidir. Pozitron Emisyon Tomografi (PET): PET taramasında en sık floro-deoksi glikoz (FDG) kullanılmaktadır. KHDAK'lerinde FDG-PET kullanımı: - Fokal pulmoner lezyonlarda benign/malign ayırımı - Mediastinal lenf nodlarında benign/malign ayırımı - Uzak metastazların belirlenmesi - Nükslerin belirlenmesi - Tedaviye yanıtın değerlendirilmesi - Prognostik bilgi sağlanması 6

Skuamöz hücreli ve büyük hücreli kanserler en fazla FDG biriktiren tiplerdir. Adenokanserler, özellikle iyi diferansiye iseler daha az glukoz kullanırlar. Bronkioloalveoler kanserler, karsinoidler ve müsinöz kanserler düşük glukoz afınitesi gösteren ve FDG-PET imajlarında yanlış negatif sonuçlara yol açabilen tümör tipleridir (26). En sık yanlış pozitiflik nedenleri arasında tüberküloz, koksidiomikoz, aspergilloz gibi granulomatöz infeksiyonlar ve sarkoidoz gibi nonenfeksiyöz granülomatöz hastalıklar yer almaktadır. Hiler lenf nodu tutulumunun gösterilmesinde FDG-PET'in BT'den üstün olduğu ortaya konmuştur. BT ve FDG-PET'in birlikte kullanılması durumunda lenf nodlarının evrelemesinde en yüksek doğruluk oranlarına ulaşılmaktadır. KHDAK'lerinde özellikle adrenal ve kemik metastazların ortaya konmasında FDG-PET'in etkinliği gösterilmiştir. FDG-PET ile yapılan bir çalışmada hastaların % 13'ünde kemik metastazı tespit edilmiştir ve bunların %75'i semptomsuz bulunmuştur. Karşılaştırmalı araştırmalarda FDG-PET'in kemik metastazları tespit etmedeki duyarlılığı kemik sintigrafisine yakın, özgüllüğü ise daha yüksek bulunmuştur (27). Balgam sitolojisi: Santral lezyonlarda %70, periferik lezyonlarda % 10-20 oranında tanı değerine sahiptir. Bronkoskopi: Akciğer kanseri kuşkusu olan hastada tanı, evreleme, tedavi ve tedaviyi takip etmekte kullanılmaktadır. Akciğer kanserlerinde endobronşiyal tümör, submukozal tümör, peribronşiyal tümör şeklinde bronkoskopik görünümler olabilir. Bronkoskopi ile saptanan lezyon tipine göre bronş biyopsisi, transbronşiyal biyopsi (TBB), bronşiyal fırçalama, bronş lavajı, transbronşiyal iğne aspirasyonunu (TBİA), bronkoalveoler lavaj (BAL) yapılmaktadır. Otofloresan bronkoskopinin, beyaz ışık bronkoskopi kullanarak yakalanmaları güç olan ciddi displazi ve karsinoma in-situ gibi preinvazif lezyonları saptamada daha hassas bir yöntem olduğu gösterilmiştir (28). Tedavi edilmiş preinvazif akciğer kanserli (Evre 0) hastaların 5 yıllık yaşam süresi %90'dan fazladır (29). Transtorasik ince iğne aspirasyonu: Tomografi eşliğinde perkütan olarak uygulanmaktadır. Akciğerlerde malignite şüpheli nodül, kitle ve konsolidasyon oluşturan lezyonların tanısında, mediastinal kitlelerin tanısında, mediastinal LAM'ların (uygun durumda) evrelendirilmesinde kullanılmaktadır. 7

Plevral sıvı aspirasyonu/plevral biyopsi: Plevra sıvısının sitolojik incelemesinin tanı değeri %60-75'tir. Adenokanserlerde sitolojik tanı diğer tip tümörlere göre daha yüksektir. Kapalı plevra biyopsisinin tanı oranları ise % 40-70'tir. Birlikte uygulandığında tanı oranı artar. Video eşliğinde torakoskopi (VATS): Tanı konulamamış plevral sıvı ve kalınlaşmalarda, periferik parankimal lezyonlarda, mediastinal kitlelerde tanı, aortikopulmoner pencere, azigos ve subkarinal lenf bezlerinde tanı ve evrelemede kullanılmaktadır (30). Mediastinoskopi ve Anterior Mediastinotomi: Mediastinoskopi trakea, karina, v.cava süperior komşuluğundaki lezyonların tanısı, üst ve alt paratrakeal, pretrakeal, hiler, anterior subkarinal, supraaortik lenf bezlerinin preoperatif evrelemesi amacıyla yapılmaktadır. Anterior mediastinotomi, anterior mediasten tümörleri ve özellikle aortikopulmoner pencerede mevcut lenf bezlerinin incelemelerinde uygulanmaktadır. Lenf bezi biyopsisi: Supraklavikuler bölge gibi lokalizasyonlarda palpabl lenf bezi varlığında yapılır. Pozitif ise inoperabilite kriteridir. Torakotomi: Tanı ve rezeksiyon amacıyla yapılabilmektedir. d. Akciğer kanserinde evreleme Evrelemede kullanılan TNM (T: Primer Tümör, N: Bölgesel lenf bezleri, M: Uzak metastaz) evreleme sistemi, tanı esnasında hastalığın yaygınlığını göstermede en önemli rehberdir. Bu şekilde oluşan standardizasyon, tedavi yaklaşımına, sonuçların değerlendirilmesine, prognoza ve veri transferine faydalı olmaktadır (31,32). TNM evreleme sistemi, 1950 li yıllardan günümüze dek birçok değişikliğe uğramış, en son 1997 yılında Mountain tarafından revize edilmiş ve Amerikan Joint Comitte for Cancer (AJCC) tarafından aynı yıl kabul görmüştür (32, 33). Yapılan TNM evrelemesi son yıllara kadar KHDAK için kullanılmaktaydı. Küçük hücreli akciğer kanserinin (KHAK) değerlendirilmesinde ise sınırlı hastalık ve yaygın hastalık olmak üzere iki basamaklı bir evreleme sistemi kullanılmaktadır. Ancak, operasyon düşünülen sınırlı sayıda KHAK de TNM kullanılabilir (31-34). 8

KHDAK olgularını değerlendirirken, tanı ve tedavinin değişik dönemlerinde farklı evrelemeler yapılmaktadır. Evreleme çeşitleri Tablo-1 de özetlenmiştir (35, 36). Tablo-1: Evrelendirme çeşitleri ctnm (klinik) Klinik evrelendirme. Hasta ilk görüldüğü zaman yapılan değerlendirme sırasındaki evrelendirmedir. Bu evrelendirmeye göre hastaya tedavi planlaması yapılır. stnm (cerrahi) ptnm (patolojik) rtnm (yeniden değerlendirme/ reevoluasyon) atnm (otopsi) Cerrahi evrelendirme. Operasyon sırasında cerrah tarafından yapılan evrelendirmedir. Patolojik evrelendirme. Operasyon sırasında alınan dokuların histopatolojik değerlendirilmesi ile yapılan evrelendirmedir. Tedavi sonrası yeniden evrelendirme. Primer tedavinin yetersiz kaldığı progresif hastalığı bulunan bir hastanın, bu ilk tedavi sonrası yeniden evrelendirilmesidir. Otopsi evrelendirmesi. Akciğer kanserli bir hastaya yapılan postmortem evrelendirmedir. 9

Tablo-2: T faktörünün belirleyicileri Tx Primer tümörün belirlenememesi yada balgam veya bronşiyal lavajda malign hücrenin saptanmasına karşın görüntüleme teknikleri yada bronkoskopi ile tümörün görüntülenememesi T0 Tis T1 Primer tümör bulgusu yok Karsinoma in situ Tümörün en geniş çapı 3 cm yada küçük, akciğer yada visseral plevra ile çevrili, bronkoskopide lob bronşundan daha proksimale invazyon bulgusu yok T2 T3 T4 Tümörün aşağıdaki boyut yada genişleme özelliklerinden en az birine sahip olması: En geniş çapı 3 cm den daha büyük, Karinadan en az 2 cm uzaklıkta ana bronş tutulumu Visseral plevra invazyonu Hiler bölgeye uzanan ancak tüm akciğeri kapsamayan atelektazi yada obstrüktif pnömoni Tümörün herhangi bir büyüklükte olup, göğüs duvarı ( süperior sulkus tümörleri dahil), diafragma, mediastinal plevra, paryetal perikardtan herhangi birine doğrudan invazyon, bronşta karinaya 2 cm den daha yakın karinayı tutmayan tümör*, tüm akciğerde atelektazi yada obstrüktif pnömoni ile birlikte olan tümör Tümörün herhangi bir büyüklükte olup: Mediasten, kalp, büyük damarlar, trakea, özofagus, vertebra cismi, karina gibi yapılardan herhangi birini invaze etmesi, malign plevral yada perikardial sıvı ile birlikte olan tümörler, primer tümörle aynı lobda satellit nodül/ nodüller varlığı *: Herhangi büyüklükteki tümörlerin ana bronşa yüzeyel invazyonu T1 olarak gruplandırılmıştır. 10

N2 nodlar; Üst mediastinal nodlar 1-En üst mediastinal 2-Üst paratrakeal 3-Prevasküler ve retro trakeal 4-Alt paratrakeal Aortik nodlar 5-Subaortik 6-Paraaortik Alt mediastinal nodlar 7-Subkarinal 8-Paraözefagial 9-Pulmoner ligament N1 nodlar; 10-Hiler 11-İnterlober 12-Lober 13-Segmental 14-Subsegmental Şekil 1: Bölgesel lenf nodu haritası (Mountain ve Dresler tarafından 1997 de yayınlanmıştır (20). American Thoracic Society ile National Cancer Institute North American Cooperative Lung Cancer Study Group tarafından Naruke nin 1978 deki haritasından uyarlanmıştır.) 11

Tablo 3: Bölgesel lenf nodlarının tanımlamaları Lenf nodu istasyonları Anatomik tanımlamaları N2 nodlar: Tüm N2 istasyonlar mediastinal plevranın altındadır. No:1 (En üst mediastinal) No:2 (Üst paratrakeal) No:3 (Prevasküler/retrotrakeal) No:4 (Alt paratrakeal) Sol brakiosefalik venin üst kenarının, trakeanın orta hattını çaprazladığı noktadan geçen horizontal hattın üstünde kalan lenf nodlarıdır. 1 nolu lenf bezlerinin alt sınırının altında ve aort kavsinin üst kenarından geçen horizontal hattın üstünde kalan lenf nodlarıdır. Tümör ile aynı taraf olduğu kabul edilen orta hat lenf nodlarıdır. Prevasküler ve retrotrakeal yerleşimine göre 3A (anterior) veya 3P (posterior) olarak adlandırılabilirler. Sağda: Trakea orta hattının sağında; aorta kavsinin üst kenarından geçen doğrunun altında, üst lob bronşunun en üst kenarı hizasına kadar ana bronşu da kapsayan alanda yer alan ve mediastinal plevra içinde kalan lenf nodlarıdır. Solda: Trakea orta hattının solunda, aorta kavsinin üst kenarından geçen doğrunun altında, üst lob bronşunun en üst kenarı hizasına kadar ana bronşu da kapsayan ligamentum arteriosumun solundaki alanda yer alan ve mediastinal plevra içinde yer alan lenf nodlarıdır. No:5 (Subaortik) No:6 (Paraaortik) No:7 (Subkarinal) No:8 (Paraözefagial) No:9 (Pulmoner ligament) Ligamentum arteriosumun yada aortanın yada sol pulmoner arterin lateralında, sol pulmoner arterin ilk dalının proksimalende ve mediastinal plevra içinde yer alan lenf nodlarıdır. Çıkan aortanın ve aortik kavsin yada brakiosefalik arterin önünde ve yanında yer alan lenf nodlarıdır. Üst sınırı, aortik kavsin üst kenarı oluşturur. Karinanın alt seviyesinde yer alan lenf nodlarıdır. Subkarinal nodlar hariç, özefagusa komşu lenf nodlarıdır. Pulmoner ligamentin içindeki nodlarıdır. Posterior duvarda ve inferior pulmoner venin alt bölümünde yer alır. 12

N1 nodlar: Tüm N1 nodlar mediastinal plevra ile visseral plevra arasındadır. No:10 (Hiler) No:11 (İnterlober) No:12 (Lober) No:13 (Segmental) No:14 (Subsegmental) Mediastinal plevranın distalinde lob bronşları ayrılmadan önceki alanda yer alan, sağda intermedier bronşa kadar uzanan proksimal lober lenf nodlarıdır. Lob bronşları arasında kalan lenf nodlarıdır. Lober bronşların distalindeki lenf nodlarıdır. Segment bronşuna komşu lenf nodlarıdır. Subsegment bronşu çevresindeki lenf nodlarıdır. Tablo 4: N durumunun değerlendirilmesi N durumu Nx N0 Açıklaması Bölgesel lenf nodlarının değerlendirilememesi Bölgesel lenf nodu metastazı yok N1 N2 N3 Aynı taraf peri bronşiyal ve / veya aynı taraf hiler lenf nodlarına metastaz ve primer tümörün doğrudan yayılması intrapulmoner nodların tutulumu (Aynı taraf 10,11,12,13,14 no. lu lenf nodlarını içerir) Aynı taraf mediastinal ve / veya subkarinal lenf nodlarına metastaz Karşı taraf mediastinal, karşı taraf hiler, aynı yada karşı taraf skalen yada supraklavikuler lenf nodu metastazı 13

N FAKTÖRÜNÜN KLİNİK EVRELENDİRİLMESİ Amerikan Toraks Derneği/Avrupa Solunum Derneği (ATS/ERS), akciğer kanseri olduğu düşünülen hastalarda büyümüş mediastinal lenf nodu değerlendirilmesinin BT ile yapılmasını önermektedir (37, 38). Toraks BT ile büyümüş olarak görülen (> 10mm) lenf nodu metastaz yönünden şüpheli olarak kabul edilmektedir. Glazer ve ark. (39) BT incelemesinde normal mediastinal lenf nodu kriteri olarak lenf nodunun kısa çapının daha önemli olduğunu belirtmiş ve eşik değerin 7-11 mm olduğunu bildirmiştir (37, 38). Çalışmalar sonucunda, BT ile lenf nodlarının kısa çapı < 1cm saptanan hastaların % 3-16 sında, 1-2 cm olarak saptanan hastaların yaklaşık % 70 inde ve > 2cm olarak saptanan hastaların büyük çoğunluğunda lenf nodlarına invazyon olduğu tespit edilmiştir. Mediastinal lenf nodlarının incelenmesinde, BT nin doğruluğunun araştırıldığı bir metaanalizde duyarlılığın % 79, özgüllüğün % 78 ve genel doğruluğun % 80 olduğu saptanmıştır. Akamatsu ve ark. (37) mediastinal lenf nodlarının BT eşliğinde perkutanöz iğne biopsi tekniğinde duyarlılığın % 88 ve özgüllüğün % 100 olduğunu bildirmişlerdir. Reed ve Silvestri (38) yaptıkları literatür çalışmasında, lenf nodu invazyonunun saptanmasında BT ve PET in etkinliği konusunda yapılan toplam 11 çalışma (476 hasta) sonucunda BT nin duyarlılığının % 43-81, özgüllüğünün % 44-94 olarak ve PET in duyarlılığının % 67-100, özgüllüğünün % 81-100 olarak tespit edildiğini bildirmişlerdir. Gupta ve arkadaşları (105) ise mediastinal lenf nodlarının evrelendirilmesinde PET in % 96, % 93, % 94 ve BT nin % 68, % 65, % 66 oranlarında duyarlılık, özgüllük ve doğruluğa sahip olduğunu belirtmiştir. Lenfatik invazyonun değerlendirilmesinde PET in dezavantajı anatomik veri yetersizliği olup, büyümüş lenf nodunun hiler (N1) veya komşu bir mediastinal lenf nodu (N2) ayırımında yetersiz kalmaktadır. Bu durumda lenf nodunun anatomik lokalizasyonu BT ile anlaşılmaktadır. BT ile iyi değerlendirilemeyen paraözefageal (8) ve pulmoner ligament (9) lenf nodları ile subkarinal (7) ve subaortik (5) lenf nodlarının transözofageal ultrason ile değerlendirilmesi ile iyi sonuçlar elde edilmiştir (37, 38, 39, 40). BT veya MR ile anatomik olarak büyüdüğü saptanan mediastinal lenf nodlarında (özellikle N3 nodlar) tümör invazyonu bulunup bulunmadığının histolojik olarak gösterilmesi gerekir. Bunun için de rijid ve fleksibl fiberoptik bronkoskopi aracılığı ile transbronşial iğne aspirasyonu gibi az invazif bir yöntem ve standart veya genişletilmiş mediastinoskopi, anterior mediastinotomi, VATS ve son olarak torakotomi gibi invazif yöntemlerin uygulanmasına ihtiyaç duyulmaktadır. BT ile tespit edilen büyümüş (> 1cm) lenf nodlarında veya santral yerleşim gösteren ve mediastinal invazyonu tam olarak 14

anlaşılamayan tümöral lezyonlarda mediastinoskopi uygulanmalıdır. Servikal mediastinoskopi ile ulaşılmayan subaortik (5) paraaortik (6) subkarinal (posterior) (7), paraözofagial (8), pulmoner ligament (9) nolu istasyonlara VATS ile ulaşılabilir. Tablo 5: M durumunun değerlendirilmesi M durumu Mx M0 M1 Açıklaması Uzak metastaz varlığının değerlendirilememesi Uzak metastaz yok Uzak metastaz var* *: tümörün olduğu lob dışındaki tümör nodülleri M1 olarak sınıflandırılır. Tablo-6: TNM sistemine göre evrelendirme EVRE EVRE 0 EVRE I EVRE II EVRE III EVRE IV A B A B A B TNM Karsinoma in situ T1N0M0 T2N0M0 T1N1M0 T2N1M0, T3N0M0 T3N1M0 T1N2M0, T2N2M0, T3N2M0 N3, Herhangi T, M0 veya T4, Herhangi N, M0 M1, herhangi T, herhangi N 15

Evrelendirmede özel durumlar: - Parietal plevra invazyonu olmaksızın, göğüs duvarı veya diafragma lezyonları M1 kabul edilir. - Rekürren laringeal sinirin tutulumu kötü prognozu gösterir ve genellikle hastalığın inoperabl olduğunu işaret eder. Rekürren larengeal sinirin tutulumu T4 olarak kabul edilirken, bu sinir ayrıldıktan sonra vagusun invazyonu T3 olarak kabul edilir. - Sempatik zincir ve staller ganglionunun tutulması T3 olarak değerlendirilir. - Vena azygos tutulumunu T3 kabul edilir. - Pulmoner arter ve venlerin intraperikardiyal tutulumu T4,ekstraperikardiyal tutulumu ise T3 kabul edilir. - Primer tümörün komşuluğu yoluyla olmayan parietal veya visseral plavradaki tümöral lezyonlar T4 kabul edilir. - Ana bronştan köken alan, bronş mukozası ile sınırlı olan herhangi boyuttaki tümör karinaya 2cm den yakın olsa dahi T1 olarak değerlendirilir. - Süperior sulcus tümörleri T3 kapsamında değerlendirilirken brakial pleksusun geniş bir şekilde tutulmasından kaynaklanan pancoast sendromu T4 olarak değerlendirilir. - Frenik sinir tutulumu genellikle tümörün direkt yayılımı ile olur ve T3 olarak değerlendirilir. - Vertebraya komşu olan tümörlerde, radyolojik olarak vertebrada tümöre bağlı erozyon gösterilemiyorsa, çevre yumuşak dokularda invazyon düşünülür ise T3 kabul edilir. Ancak periost tutulumu saptanırsa T4 kabul edilmelidir. - Tümörün diafragmayı geçerek komşuluk yoluyla batın organlarına invazyonu T4, komşuluk yolu dışındaki invazyonu M1 olarak kabul edilir. - Bronkoalveolar karsinomlu hastaların % 60 ında soliter lezyon mevcuttur ve iyi prognozu gösterir multisentrik ve diffüz yayılım gösteren lezyonlar bir lobta sınırlı ise T4, birden fazla lobta ise M1, iki akciğeri tutan multisentrik lezyonlar M1 kabul edilir (31, 32, 33, 34, 35, 36, 41, 42, 43). 16

KHDAK de UZAK METASTAZ ARAŞTIRMA ENDİKASYONLARI Akciğer kanserli hastaların yaklaşık 1/3 ü uzak metastaza bağlı semptomlar gösterir. Beyin, karaciğer, sürrenal bezler, kemikler, kemik iliği, karşı akciğer(hematojen ve/veya lenfanjitik yolla) ve böbrekler en sık metastaz görülen organ ve bölgeler olmakla birlikte, vücudun her yerine metastaz olabilir (44). Metastatik hastalığın araştırılması ayrıntılı öykü, fizik inceleme ile uygun laboratuar testlerini gerektirir. Spesifik bulguların varlığı klinisyeni daha ileri testlerin yapılması konusunda yönlendirebilir. Belirgin kilo kaybı (%10 dan fazla), ciddi anemi, ECOG performans durumunun 2 veya daha kötü olması gibi özgül olmayan bulgular da metastatik hastalık şüphesini uyandırmalıdır (1, 9). İki metaanalizde yeni tanı almış akciğer kanserli olgularda klinik bulgular ile rutin beyin BT, abdominal BT ve kemik sintigrafisi sonuçları karşılaştırılmıştır. Her iki çalışmada da kapsamlı klinik değerlendirmenin negatif olduğu durumlarda ileri evreleme testlerinde metastatik hastalık bulma olasılığının düşük olduğu saptanmıştır. Pozitif klinik bulguların varlığı ise ileri incelemelerin yapılmasını gerektirmektedir (1). ACCP nin bu konudaki önerileri ise; (45) Öneri 1 Bilinen veya şüpheli akciğer kanseri olan ve tedaviye uygun hastalarda; üst abdomeni de içeren (karaciğer ve sürrenal bezleri) kontrastlı toraks BT çekilmelidir. Öneri 2 Kontrastlı BT de kısa çapı 1 cm den büyük lenf bezi olan ve operasyon düşünülen olgularda primer tümörün kesin tedavisinden önce mediasten değerlendirilmelidir. Öneri 3 Klinik IA akciğer kanserli hastalarda mediastinal değerlendirme ve ekstratorasik evreleme için PET taraması düşünülmelidir. Öneri 4 Klinik IB IIIB akciğer kanserli hastalarda mediastinal değerlendirme ve ekstratorasik evreleme için PET taraması yapılmalıdır. Primer tümörün cerrahi rezeksiyonundan önce, mediastendeki PET pozitif lenf nodlarına ileri tetkik uygulanmalıdır. Öneri 5 Primer tümörün cerrahi rezeksiyonundan önce, mediastendeki PET pozitif lenf nodlarına ileri tetkik uygulanmalıdır. Öneri 6 Bilinen veya şüpheli akciğer kanseri olan ve tedaviye uygun hastalarda; mediasten evrelemesi için Toraks MR rutin olarak kullanılmamalıdır. Öneri 7 Bilinen veya şüpheli akciğer kanseri olan ve tedaviye uygun hastalarda klinik değerlendirme yapılmalıdır. Kilo kaybı (>%10), lokal kemik ağrısı, kemiklerde hassasiyet, nörolojik semptomlar ya da bulgular (başağrısı, senkop, epileptik atak, ekstremite 17

güçsüzlüğü v.b), 1 cm periferik LAP, Ses kısıklığı, vena kava süperior sendromu (VCSS), hepatomegali, yumuşak doku kitlesi, önceden olmayan anemi, Ca, ALP, AST, ALT, GGT yüksekliği. Öneri 8 Anormal klinik bulguları olan hastalar ekstratorasik metastaz için taranmalıdır. En uygun yöntem semptomlara yönelik tarama yapılmasıdır (ör: Beyin BT/MR, tüm vücut PET taraması veya kemik sintigrafisi ve Batın BT). Öneri 9 Klinik evresi IIIA ve IIIB olan hastalarda negatif klinik değerlendirme olsa bile rutin ekstratorasik metastaz taraması yapılmalıdır. Birisi randomize kontrollü olan, iki yeni çalışmada, metastatik hastalığa ait semptom ya da bulgusu olmayan yeni tanı almış KHDAK li hastalarda metastaz araştırmasının rutin olarak yapılmasının birçok gereksiz torakotomiyi önleyebileceği saptanmıştır (8, 46). Adrenal bez metastazı: Adrenal bez metastazlarının çoğu semptomsuz olmaları nedeniyle toraks BT adrenal bezleri de kapsayacak şekilde çekilmelidir. Genel populasyonda adrenal adenomlar % 2-10 oranında görülür ve tipik olarak homojen, iyi sınırlı, çapı 3 cm den küçük lezyonlardır. BT de yağ içeriğine (<-10 HU) bağlı olarak düşük atenüasyonları ile tanınabilirler. Magnetik görüntüleme (kimyasal shift / opposed phase imaging) ve PET tekniğindeki yeni gelişmeler ile adrenal adenomların metastazlardan ayrımı perkütan biyopsiye gerek kalmadan sağlanabilir (1, 9). Ancak BT veya MR da yağ içermeyen kuşkulu adrenal kitlelerde BT veya USG eşliğinde ince iğne aspirasyon biyopsisi uygulanmalıdır (1, 44). Preoperatif KHDAK li hastalarda yapılan bir çalışmada genişlemiş adrenal bezlerin metastatik hastalıktan çok adenoma bağlı olduğu gösterilmiştir (1). Akciğer kanserinin tüm evre ve hücre tiplerini içeren 1000 den fazla hastadan oluşan bir meta-analizde metastaz sıklığı (% 6.9) adenomlardan (%2.1) daha fazla bulunmuştur. BT de adrenal bezlerin dahil edilmesi minimum ekstra zaman, BT kesiti ve radyasyon dozu gerektirmekte olup, kontrast madde uygulaması gerekmektedir (9). Karaciğer metastazı: Akciğer kanserlerinde karaciğer metastazları genellikle hastalığın ilerlemiş dönemlerinde ve %1-35 oranında görülür. Semptom ve bulguları iştahsızlık, epigastrik ağrı, sertleşmiş ve sıklıkla nodüler yüzeye sahip karaciğer büyümesidir. Sarılık ve asit daha az sıklıkta görülür. Karaciğer enzimleri (AST, ALT, ALP ve LDH) genellikle 18

ileri dönemlerde artar (47). Toraks BT çekilirken adrenal bezlere kadar kesit alındığında karaciğer de kısmen taranmaktadır. Eğer toraks BT, karaciğer ve adrenal bezleri tam olarak kapamıyorsa, üst batın BT ya da USG çekilmelidir (48). Çoğu karaciğer lezyonları benigndir (kist, hemanjiom gibi) ve bu lezyonların metastatik tümörden ayırt edilmesinde kontrast madde kullanımı gerekmektedir. Standart kontrastlı BT daha fazla tarama zamanı ve daha çok radyasyon dozu gerektirdiğinden, klinik değerlendirme negatif ise önerilmemektedir. Bununla birlikte helikal ya da spiral BT toraks ve tüm karaciğerin daha kısa tarama süresinde değerlendirilmesini sağlar. Bir seride klinik bulgu ve semptomu olmayan KHDAK olgularının %3 ünde BT de karaciğer metastazı saptanmıştır. Diffüz izodens metastatik tutulumda BT yalancı negatif olabilir. Bu olgularda USG ve MR yardımcı olmaktadır (49). Metastatik hastalık şüphesi olan karaciğer lezyonlarında klinik endikasyon varsa perkütan biyopsi önerilmektedir (50). Beyin metastazı: Tanı aşamasında akciğer kanserli olguların %10 unda santral sinir sistemi metastazları bulunmaktadır ve % 15-20 lik diğer bir grupta da hastalık seyri sırasında gelişmektedir. Beyin metastazları sıklıkla kafatası, leptomeninksler ve beyin parenkiminde görülür. Batı ülkelerinde popülasyondaki sıklığından dolayı akciğer kanserleri, beyin parenkiminde yer alan kitlelerin % 40-60 a varan oranlarıyla en sık karşılaşılan primer tümör odağıdır. Beyin parenkim metastazlarının yaklaşık %80-85 i supratentorial bölgede, sıklıkla da frontal loblarda görülmektedir. Serebellar metastazlar ise olguların % 10-15 inde saptanmaktadır. Beyin metastazı saptanan akciğer kanseri olgularının çoğunluğu küçük hücreli karsinom olup bunu büyük hücreli karsinom, adenokarsinom ve skuamöz hücreli karsinom izler. Beyin metastazları en sık radyolojik olarak apikal ve periferik yerleşimli kanserlerde saptanır (47). Santral sinir sistemi metastazlarından kaynaklanan semptomlar ve bulgular; baş ağrısı, bulantı, kusma, mental durumda bozulma, halsizlik, jeneralize epilepsi ve genel düşkünlük halidir. Daha az sıklıkla tek taraflı hemiparezi gibi fokal nörolojik bulgular, fokal epilepsi, kraniyal sinir patolojileri, serebellar fonksiyonlarda bozulma veya afazi saptanır (47). Çeşitli çalışmalardan elde edilen verilere göre klinik değerlendirmenin negatif olduğu durumlarda beyin metastazı hastaların %3 ünden azında bulunmuştur. Buna rağmen bazı araştırmacılar evrelemede rutin beyin BT çekilmesini önermektedir, çünkü asemptomatik bir hastada pozitif BT bulgusu gereksiz torakotomiyi önleyebilir (51, 52). Ancak beyin BT, beyin sapını çok iyi görüntüleyememektedir ve beyin BT de özellikle tek lezyon saptanan olguların %11 inde BT nin yanlış pozitif sonuç verdiği bildirilmiştir (1, 49). BT de birden çok, çevresel kontrast tutan lezyonların metastaz için daha yüksek pozitif prediktif değeri 19

vardır (53). Bu nedenle beyin BT sadece pozitif klinik bulgusu (baş ağrısı, nöbet) olan yeni tanı almış KHDAK li hastalara ya da başka bir yerde metastatik hastalık saptanmamış ancak yaygın hastalığı düşündüren nonspesifik bulguları (belirgin kilo kaybı, ciddi anemi) olan hastalarda önerilmektedir (1). Belirgin nörolojik bulgulara rağmen BT nin normal olduğu durumlarda kontrastlı MR en duyarlı yöntemdir. Beyin MR özellikle gadolinium kontrast infüzyonu ile çekildiğinde, küçük metastatik lezyonları göstermede BT den daha hassastır (49). Spinal kord basısı bulguları olan hastalarda direkt grafi çekilmeli, buradaki bulgulara ve lokalizazyona göre MR, tercih edilecek yöntem olmalıdır (44). National Comprehensive Cancer Network ün (NCCN) algoritminde kombine tedavilerin gündeme geldiği lokal ileri hastalarda asemptomatik olsa da (özellikle N2 olmak üzere Evre III te) rutin kraniyal MR ve kemik sintigrafisi çekilmesi önerilmektedir (44). Kliniğimizde de tüm hastalarda rutin olarak beyin metastazı araştırmak üzere beyin BT veya MRI çekilmektedir. MR beyin için BT den daha sensitiftir ve daha fazla ve daha küçük lezyonları gösterir (54). Fakat bazı çalışmalarda bu, sağkalım bağlamında klinik olarak anlamlı bir fark değildir (55). Çalışmalar MR ın metastazlı hastalarda ek lezyonları tanımladığını gösterse de MR ın BT ye göre beyin metastazı olan daha çok hasta tanımladığına dair bir çalışma yoktur. Bu yüzden beyin BT, beyin metastazını değerlendirmede kabul edilebilir bir modalitedir. Eğer primer lezyon T1N0M0 dan daha ileri evrede ise kontrastlı kranial MR, KHDAK li ve cerrahi olarak rezektabl torasik hastalıklı hastaların %22 sinde beyindeki asemptomatik ve kanıtlanabilir metastazları tanımlayabilir (56). Fakat negatif klinik değerlendirme bulguları olan KHDAK hastalarının evrelemesinde rutin MR kullanımı günümüze kadar henüz yeterli biçimde çalışılmamıştır (57). Kemik metastazı: Akciğer kanserlerinde, otopsi serilerinde kemik metastazı sıklığı %25 tir. Kemik metastazlarının %80 inden fazlası aksiyal iskelettedir. Vertebralar, pelvis, kostalar ve femur en sık tutulan kemiklerdir. Kemik metastazları akciğer kanserinin ilk bulgusu olabilir. Kemik invazyonu ile ağrı arasındaki ilişki belirsizdir, birden fazla kemik lezyonu bulunan olgularda ağrı bulunmayabilir, aksine radyolojik yöntemlerle metastaz saptanmayan olgularda ciddi ağrı bulunabilir (47). Akciğer kanserleri, solid tümörlere bağlı kemik metastazları sonucu oluşan kırıkların %10 undan sorumludur (47). Kemik metastazlarının en sık klinik bulguları kemik ağrısı, patolojik kırık ve/veya serum alkalen fosfataz ve kalsiyum düzeyi yüksekliğidir. Bu bulgulardan herhangi birinin KHDAK li hastalarda saptanması kemik sintigrafisi için kesin endikasyondur. Ek olarak metastaz odağı saptanmayan, nonspesifik metastatik hastalık bulgusu olanlarda da kemik sintigrafisi 20

çekilebilir. Sintigrafide birden fazla metastaz ile uyumlu belirgin aktivite artışı saptanırsa, daha ileri bir inceleme yapılmasına gerek kalmaz (1). İzole ve kuşkulu alanlar direkt grafiler ile doğrulanmalıdır. MR, sintigrafinin pozitif, direkt grafilerin negatif olduğu olgularda metastazları ortaya koyabilmektedir. MR ile malign lezyonları enfeksiyon, osteoporotik vertebra kolapsı, dejeneratif kemik değişiklikleri gibi benign olaylardan ayırt etmek mümkündür. Yapılan çalışmalarda sintigrafinin negatif olduğu durumlarda bile MR ile vertebra metastazları saptanabilmektedir (44). Kesin tanıyı koymak için biyopsiye nadiren ihtiyaç duyulur (1). Yeni tanı almış KHDAK li hastalarda negatif klinik değerlendirme durumunda metastatik hastalık bulunma olasılığı düşüktür ve ileri inceleme gerekmemektedir. Fakat klinik değerlendirmede anormal bulgular saptanırsa ileri inceleme gereklidir. Son yıllarda kullanımı yaygınlaşan PET-BT, kemik sintigrafisine tercih edilmeye başlanmıştır. PET ile gösterilemeyen semptomatik kemik ağrısı varsa kemik sintigrafisi yapılması çeşitli rehberler tarafından da önerilmektedir. Akciğer kanserli 53 hastada yapılan nonrandomize bir çalışmada PET incelemesinin kemik sintigrafisine üstün olduğu bulunmuştur. PET ile yanlış negatiflik ortaya çıkmıştır. Cerrahi olarak rezeke edilebilecek bir akciğer kanseri varlığında, kemik sintigrafisi veya PET ile bulunan kemik lezyonlarının histolojik veya diğer radyolojik incelemelerle (direkt grafi, BT, MRG gibi) doğrulanması gerekir (58, 59). 21

MATERYAL VE METOD Çalışmamızda 15.04.2007 ile 15.10.2007 tarihleri arasında kliniğimize akciğer kanseri ön tanısı ile başvuran tüm hastalar değerlendirildi (n=126). Çalışmanın devam ettiği 6 ay boyunca çalışmaya alınma kriterlere uyan toplam 101 hasta (yaş ortalaması 57 ± 11 yıl; 33-77 yıl arasında) dahil edildi. Çalışma grubu 5 i kadın 96 sı erkek olgudan oluşmakta idi. Çalışmaya alınma kriteleri: Kliniğimize belirlenen bu tarihler arasında başvuran ve herhangi bir tanı yöntemi ile akciğer kanseri tanısı konulan tüm hastalar. Çalışmadan dışlanma kriterleri: Genel durum bozukluğu, ailesi veya hastanın kendisine bağlı nedenlerle, klinik ve radyolojik olarak akciğer kanseri düşünüldüğü halde tanı konulamamış hastalar (n=7), ilk başvuru nedeni metastaz olanlar (n=1), küçük hücreli akciğer kanseri tanısı alanlar (n=12), hastanede tanı için yatışı sırasında ölenler (n=1), daha önce akciğer kanseri öyküsü olanlar (n=2), primeri başka bir organ olarak değerlendirilen, metastatik akciğer tümörü tanısı alan hastalar (n=2), çalışma sırasında kayıt edildi fakat değerlendirmeye alınmadı. Çalışma protokolu: Tüm hastalara, akciğer kanseri tanısı aldıktan sonra, aynı hekim tarafından olmak üzere klinik olarak metastaz ile ilişkili semptom ve bulgular sorgulandı, fizik muayenesi yapıldı. Başka bir hekim tarafından izlenen hastanın, tam biyokimyası ve hemogramı alındı, uzak metastaz taraması istendi. Hastanın diğer bulgularından haberi olmayan ve serviste aktif çalışmayan bir hekim tarafından Tablo 7 de tanımlanan şekilde organa spesifik bulgular ve tablo 8 de tanımlanan şekilde organ spesifik olmayan bulgular sorgulandı. Bu veriler hastalar için hazırlanan ayrı ayrı dosyalara kayıt edildi. Hemen sonrasında rutin olarak tarama amacı ile kemik sintigrafisi, kontrastlı beyin MR veya BT, batın ultrasonografisi, daha önce çekilmemiş ise kontrastlı toraks BT ve hastaların bir kısmına da yapılabiliyor ise ayrıca PET-BT çektirildi. Sonuçlar birbirinden habersiz olan radyolog ve nükleer tıp uzmanları tarafından değerlendirildi. Herhangi bir lokalizasyonda metastaz saptanan 22

hastalar onkolojiye sevkedildi. Potansiyel operabl olarak değerlendirilen tüm hastalar multidisipliner cerrahi konseyde görüşülerek operabilitesi için karar verildi. Hastaların ctnm i kontrastlı toraks BT ve FOB ile, uluslararası TNM evreleme sistemi kullanılarak en az iki hekim gözetiminde belirlendi. BT de kısa çapı 1cm ve üzerinde olan lenf nodları patolojik kabul edildi. Tüm olgularda sorgulanan organ spesifik klinik bulgular tablo 7 de gösterilmiştir. Laboratuar sonuçlarının normal referans değerleri aralığı esas alınmıştır. Tablo 7: Organ spesifik klinik faktörler (bulgular, semptomlar, laboratuar bulguları) Organ Beyin Abdomen (Karaciğer ve adrenal için) Nörolojik semptomlar (baş ağrısı, baş dönmesi, yürürken denge bozukluğu, kişilik değişikliği) Karın ağrısı veya hassasiyeti, hepatomegali, artmış AST (>40), ALT (>60), GGT(>50), Alkalen fosfataz (>126) Kemik Lokal kemik ağrısı, kemik hassasiyeti, patolojik fraktür, serum ALP (>126) ve Ca yüksekliği (>10.3) Aynı şekilde tüm olgularda sorgulanan nonspesifik bulgular tablo 8 de özetlenmiştir. Literatüre göre değerlendirilen nonspesifik bulgular iki grupta analize alınmıştır. Bu nedenle (a) ve (b) nonspesifik bulgular ayrı ayrı analiz edilmiştir. Tablo 8: Organ nonspesifik klinik faktörler Nonspesifik a >%10 kilo kaybı, hematokrit erkekte <40 kadında <35, ECOG performans durumu, lökositoz >10.000, hipoalbuminemi <3gr/dl bulguları Nonspesifik b >%10 kilo kaybı, hematokrit erkekte <40 kadında <35 23

PET-BT: Siemens Biograph Iso high-rez Entegre PET/BT(6 Slice) ile yapılmıştır. 18FDG-PET çalışması yapılan olgulara, intravenöz yoldan 125 Ci/kg FDG (F-18 ile işaretli fluorodeoksiglukoz) bileşiği verildikten yaklaşık 1 saat sonra dedicated (Siemens ECAT EXACT) PET kamerada, kafa tabanından uyluk üst kısmına kadar, 6 yatak pozisyonunda yaklaşık 60 dakika süreli, 2D modunda emisyon ve transmisyon görüntüleme; detaylı beyin incelemesi için kranial bölgeden toplam 15 dakika süreli 3D modunda emisyon ve transmisyon görüntüleme yapıldı. Iteratif rekonstrüksiyon metodu uygulanarak çekim kapsamına giren bölgelerin transaksiyel, koronal ve sagittal düzlemlerde 0.51 cm kalınlıkta ardışık kesitleri oluşturuldu. SUV un 2.5 dan yüksek olması, özellikle akciğer ve mediasten lezyonlarında malignite lehine değerlendirildi. Beyin BT/MRI: BT incelemesi, Shimadzu SCT 7000 TH spiral BT cihazı ile yapıldı. İncelemelerde posterior fossa 5 mm, supratentöryal alan ise, 10 mm kalınlığında kesitlerle, aralık verilmeksizin ardışık olarak tarandı. Tüm BT incelemelerinde 50cc noniyonik iyotlu kontrast madde intravenöz (IV) olarak uygulandı.beyin MRG incelemesi 1.5 T lik görüntüleme aleti (MRT 200/RX; Toshiba; Tokyo, Japan) ile yapıldı. Precontrast T1- ağırlıklı (600 ms/15 ms) ve T2-ağırlıklı (3000 ms/80 ms) spino-echo axial kesitler elde edildi. Görüş alanı 20 x 20 cm idi.tüm kesitler koronal ve sagittal olarak alındı.komşu kesitler arası 1.6 mm olmak üzere 9 mm idi. Matriks 256 x 256 idi. 0.2 mmol/kg gadopentetatedimeglumine (Shering) çift kontrast olarak verildikten sonra T1-ağırlıklı sekanslar tekrarlandı. Metastaz kriteri olarak, T1 de hipointens,t2 de hiperintens olması metastaz kriteri olarak yorumlandı. Kemik sintigrafisi: MDP liyofilize hazır kitin Tc-99m perteknetat ile bağlanması işleminden sonra enjeksiyonlar her hastaya 740 MBq (20 mci) Tc-99m MDP dozunda iv olarak yapıldı. Tüm vücut görüntüleme ve statik imajlar enjeksiyondan 2-4 sa sonra yapıldı. Görüntüler düşük enerjili yüksek rezolüsyonlu kolimatötler (LEHR) ile donatılmış çift dedektörlü gamma kamerada (Mediso, Nucline Spirit DH-V, Hungary) yapıldı. Görüntüler 140 kev enerji pikinde ± %10 enerji penceresinde alındı. Tüm vücut görüntüleri ortalama 12-15 dakika sürdü. 4.saatte tüm hastalardan tüm vücut görüntüleri ve şüpheli bölgelerden statik imajlar (300-500 bin sayımlık) yada SPECT (single photon emmision thomography) görüntülemesi yapıldı. 24

Batın USG: Batın USG taramaları aynı radyolog tarafından, Logıc Pro.5 (generel electric,abd) ultrason cihazı ile 3.5 MHz lik konveks probe ile yapıldı. İSTATİSTİKSEL ANALİZ İstatistiksel değerlendirmeler, SPSS 13.0 programı (SPSS, Inc. Chicago, IL, ABD) kullanılarak yapıldı. Kategorik değişkenlerin analizinde Ki-kare testi kullanıldı. Metastazlarla ilişkili olabileceği varsayılan değişkenlerin etkisini saptayabilmek için Pearson X 2 testi yapıldı. p <0.2 olanlar içinden, istatistiksel hatayı önlemek için benzer parametreler dışlandıktan sonra, çoklu regresyon analizi uygulandı. p<0.05 ten küçük olanlar istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. 25

BULGULAR 15.04.2007 ile 15.10.2007 tarihleri arasında kliniğimizde toplam 126 hastada akciğer kanseri düşünüldü. Bunların 25 i çeşitli nedenlerle (materyal metod bölümünde açıklandı) çalışma dışı bırakıldı. Çalışmaya alınma kriterlerine uyan 101 hastada (5 kadın, 96 erkek; yaş ortalaması 57 ± 11 yıl, en küçük 33 ile en büyük 77 yıl arasında olmak üzere), batın usg, kemik sintigrafisi ve beyin BT/MR kullanılarak yapılan uzak metastaz taraması, metastaz ile ilişkili olabilecek organ spesifik ve nonspesifik bulgular, biyokimya tetkikleri, ctnm, ECOG değerlendirmeleri yapıldı. 101 hastanın 33 ünde (% 32.6) en az bir organda toraks dışı metastaz saptandı. 5 hastada (%5) birden fazla organda metastaz mevcuttu. 13 hastada (%13) beyin metastazı (bunların 4 ünde tek metastaz 9 unda çok sayıda metastaz şeklinde, 7 olgu organ spesifik semptomlarla birlikte, 6 hasta organ spesifik semptomlar olmaksızın), 18 hastada kemik metastazı (8 olguda tek lokalizasyonda, 10 olguda birden çok lokalizasyonda, 10 olgu organ spesifik semptomlar ile birlikte, 8 olgu organ spesifik semptomlar olmaksızın), 6 olguda karaciğer metastazı (1 olgu organ spesifik semptomlar ile birlikte, 5 olgu organ spesifik semptomlar olmaksızın), 5 olguda ise adrenal bez metastazı saptandı. Organlara göre ve histopatolojik tipe göre metastaz dağılımı-tablo 9 da gösterilmiştir. Metastazların T ve N durumuna göre dağılımı ise Tablo 10 da özetlenmiştir. Tablo 11 de evrelere göre metastaz sıklık oranları gösterilmiştir. Olgular skuamöz ve skuamöz dışı olarak gruplanarak histopatolojiye göre analiz edildiğinde, skuamöz grubunda beyin metastazı oranı anlamlı olarak düşük (p=0.002), yine kemik metastazı oranı skuamöz grupta diğer gruba göre anlamlı olarak düşük (p=0.028) ve adrenal metastaz oranı anlamlı olmamakla birlikte yine skuamöz grupta daha az olma eğiliminde idi (p=0.063). Skuamöz dışı olgular içinde histolopatolojik olarak adeno skuamöz arasında ayırımı yapılamayan 36 olgu mevcut idi, bu olgular çıkarıldığında hasta sayısı azaldığı için adeno ile skuamöz hücre tipi karşılaştırması analiz edilmedi. Skuamöz hücre tipi olup olmaması ile karaciğer metastazı varlığı arasında ilişki saptanmadı 26

(p>0.05). Metastaz oranları ve dağılımı açısından KHDAK olarak değerlendirilen hastalar adeno tipi ile benzer özellikler taşımakta idi. N durumu ile metastaz varlığı ilişkisi analizinde, N0 olgular ile N1-2-3 olgular karşılaştırıldığında, N0 da beyin metastazı gelişimi N1, N2, N3 dekine kıyasla daha az sıklıkta görülmekte ve bu karşılaştırmada aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı idi (p=0.019). Adrenal ve karaciğer metastazı açısından iki grup arasında anlamlı fark saptanmadı (p>0.05). Kemik metastazı ise daha ileri N de daha fazla olma eğilimindeydi fakat fark istatistiksel olarak anlamlı değildi (p=0.099). Yine N durumu ile herhangi bir metastaz varlığı (kemik, beyin, sürrenal veya karaciğer) arasında da sınırda anlamlı ilişki mevcuttu (p=0.088). T durumu ile metastaz varlığı ilişkisi analizinde, T1-2 olgular T3-4 ile karşılaştırıldığında kemik metastazı açısından ileri T de daha fazla görülme eğilimi mevcut ise de (T1-2 de %33 ve T3-4 de %36 olmak üzere) istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki saptanmamıştır (p>0.05). Tek tek organ metastazı varlığı ile ilişki saptanmamasına rağmen, herhangi bir metastaz varlığı açısından değerlendirildiğinde ise, T1-2 ile T3-4 arasında anlamlı farklılık mevcut idi (p=0.02). Tüm olgularda metastaz taramaya yönelik olarak yapılan; karaciğer ve sürrenal metastazı varlığı için değerlendirilen batın ultrasonografi, toraks bilgisayarlı tomografi kesitlerinin karaciğer ve sürrenal metastazı açısından değerlendirilmesi, şüpheli vakalarda batın MR ve çekilebilen olgularda PET-BT sonuçları değerlendirildi. Kemik metastazı için; kemik sintigrafisi, şüpheli olgularda düz grafiler, MRI, PET-BT sonuçları birlikte değerlendirildi. Tüm bu tetkiklerin sonuçları belirlemedeki duyarlılığı, özgüllüğü, negatif ve pozitif beklenen değerleri tablo 12 de gösterildi. Hastaların mevcut performans durumunu ve uygulanacak tedavi stratejisini belirlemede evrensel olarak kullanılan ECOG ve son 3 ayda kilo kaybı oranı parametrelerinin metastaz varlığı ile ilişkisi ayrıca değerlendirildi (Tablo 13). ECOG 3 de sadece 2 olgu olması nedeni ile analiz dışı bırakıldığında, ECOG 2 olgularda herhangi bir organ metastazı oranı ve herhangi bir organda metastaz saptanma olasılığı ECOG ile doğru orantılı olarak artmakta idi ve ECOG 1 ile 2 karşılaştırıldığında istatistiksel anlamlı fark saptandı 27