Derleme - Review Klinik Tıp Aile Hekimliği Dergisi Cilt: 6 Sayı: 2 Mart - Nisan 2014 Omega - 3 Yağ Asitleri ve Sağlık Omega-3 Fatty Acids and Health Prof. Dr. Murat BAŞ Acıbadem Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Fakültesi, Beslenme ve Diyetetik Bölümü, İstanbul Yazışma Adresleri /Address for Correspondence: Gülsuyu Mah. Fevzi Çakmak Caddesi Divan Sokak No: 1 Maltepe İST Tel/phone: +90 0 216 458 08 08 Anahtar Kelimeler: Omega-3 yağ asitleri, sağlık, diyet. Keywords: Omega-3 fatty acids, health, diet. Özet Bir omega-3 yağ asidi olan alfa-linolenik asit (ALA) insanlar tarafından sentez edilemediği için esansiyel yağ asidi olarak kabul edilir. Uzun zincirli omega-3 yağ asidi olan eikosapentaenoik asit (EPA) ve dokosaheksaenoik asit (DHA) ALA dan sentezlenebilir, fakat EPA ve DHA sentezi belirli koşullarda yetersiz kalabilir. DHA görme ve nörolojik gelişim için önemli gibi görünse de DHA ve aminoasit ile zenginleştirilmiş bebek mamaları ile beslenen prematüre veya zamanında doğmuş bebeklerin görme ve nörolojik gelişimi arttırıp arttırmadığı konusu henüz açıklığa kavuşmamamıştır. Bilimsel araştırmaların çoğu, diyetle alınan daha fazla omega-3 yağ asidi azalan kardiyovasküler hastalık riski ile ilişkilidir. Sonuç olarak Amerikan Kalp Birliği özellikle yağlı balıklar olmak üzere yetişkinlerin haftada en az 2 kez balık tüketmesini önermektedir. Randomize kontrollü çalışmaların sonuçları omega- 3 yağ asitleri alımındaki artışın miyokard enfarktüsünü (kalp krizi) ve koroner kalp hastalığı olan bireylerde ani kardiyak ölümü azalttığını göstermektedir. EPA ve DHA alımındaki artış, özellikle trigliserit seviyesi yüksek olan tip 2 diyabetli hastalar için faydalı olabilir. Randomize kontrollü çalışmalar balık yağı desteğinin eklem hassasiyetini azalttığını ve romatoid artriti olan hastalarda anti-inflamatuar ilaç gereksinimini azalttığını tespit etmiştir. Summary Alpha-linolenic acid (ALA), an omega-3 fatty acid, and linoleic acid (LA), an omega-6 fatty acid, are considered essential fatty acids because they cannot be synthesized by humans. The long-chain omega-3 fatty acids, eicosapentaenoic acid (EPA) and docosahexaenoic acid (DHA), can be synthesized from ALA, but EPA and DHA synthesis may be insufficient under certain conditions. While DHA appears to be important for visual and neurological development, it is not yet clear whether feeding infants formula enriched with DHA and aminoacids enhances visual acuity or neurological development in preterm or term infants. A large body of scientific research suggests that higher dietary omega-3 fatty acid intakes are associated with reductions in cardiovascular disease risk. Thus, the American Heart Association recommends that all adults eat fish, particularly oily fish, at least twice weekly. The results of randomized controlled trials indicate that increasing omega-3 fatty acid intake can decrease the risk of myocardial infarction (heart attack) and sudden cardiac death in individuals with coronary heart disease (CHD). Increasing EPA and DHA intake may be beneficial in individuals with type 2 diabetes, especially those with elevated serum triglycerides. Randomized controlled trials have found that fish oil supplementation decreases joint tenderness and reduces the www.kliniktipdergisi.com 11
requirement for anti-inflammatory medication in patients with rheumatoid arthritis. Giriş Omega-3 yağ asitleri birden fazla cis formunda çift bağ içeren çoklu doymamış yağ asitleridir (PUFA). Tüm omega-3 yağ asitlerinde ilk çift bağ, yağ asidinin metil ucundan itibaren üçüncü ve dördüncü karbon atomu arasında bulunur. Yağ asitlerinin bilimsel kısaltması, kimyasal yapısı hakkında bilgi verir. Alfa-linolenik asit (ALA) için bir bilimsel kısaltma 18:3 (n-3) tür. Kısaltmanın ilk kısmı (18:3), ALA nın 18 karbonlu ve 3 çift bağı olan bir yağ olduğunu, ikinci kısım ise (n-3) ise ilk çift bağının n-3 pozisyonunda olduğunu bildirir ki bu da omega-3 yağ asidi olarak tanımlanır. İnsan ve ve diğer memelilerde karbonhidrat ve proteinlerdeki karbon gruplarından doymuş yağ asidi ve bazı monoansature yağ asitleri sentezlenebilmesine rağmen, yağ asidinin n-3 veya n-6 pozisyonuna cis formunda çift bağ ekleyebilmek için gerekli enzimler eksiktir. Sonuç olarak n- 3 ve n-6 yağ asitleri esansiyel yağ asitleridir. Daha önceki insaların diyetlerindeki omega-6 nın omega-3 yağ asitlerine oranı 1:1 olarak tahmin edilmekte, fakat klasik Batı tarzı beslenme modelinde şu anda LA dan zengin bitkisel yağların artan kullanımı ve balık tüketimindeki azalma ile bu oran 10:1 civarındadır. Bilimsel çalışmaların çoğu diyetle alınan omega-3 yağ asitlerinin göreceli olarak artışının bir dizi faydasının olabileceğini düşündürmektedir (1). Metabolizma ve Biyoyararlanım İnce barsaktan emilime uğradıktan sonra, yağ asitleri pankreatik enzimlerle diyetle alınan yağlardan (trigliserit, fosfolipid ve kolesterol) hidrolize olmalıdır. Safra tuzlarının karışık miçellerin içine diğer yağ asitleri ve diğer yağların sindirim ürünlerinin birleşmesini sağlayabilmesi için ince barsakta mevcut olması gerekir. Karışık miçellerden yağ emilimi ince barsak boyunca olur ve normal şartlarda %85-95 etkilidir. İnsanlarda desatürasyon (çift bağ ekleme) ve elongasyon (iki karbon atomu ilavesi) reaksiyonları ile esansiyel yağ asitlerinden LA ve ALA daha uzun omega-6 ve omega-3 sentezlenebilir. ALA nın DHA ya dönüşüm kapasitesi kadınlarda erkeklere göre daha yüksektir (2,3). Sağlıklı erkeklerde ALA metabolizması ile ilgili yapılan çalışmalar diyetle alınan ALA nın yaklaşık %8 inin EPA ya ve %0-4 ünün DHA ya dönüştüğünü, sağlıklı kadınlarda diyetle alınan ALA nın yaklaşık %21 inin EPA ya ve %9 unun DHA ya dönüştüğünü göstermektedir. Kadınlardaki dönüşüm oranının erkeklere göre yüksek olması östrojenin etkisi ile ilişkilidir (4,5). Biyolojik Aktiviteler Membran Yapısı ve İşlevi: Omega-6 ve omega-3 yağ asitleri, hücre zarının önemli yapısal bileşenleridir. Fosfolipidler entegre edildiğinde, akışkanlık, esneklik, geçirgenlik ve membrana bağlı enzim aktivitesi gibi hücre zarı özelliklerini etkiler (6). Görme: DHA, retinanın hücre membran yapısında yüksek konsantrasyonda bulunur. Omega-3 yağ asitleri alımı düşük olduğunda bile retinada DHA korunur ve geri dönüşümü arttırır. Hayvanlar üzerine yapılan çalışmalar DHA nın retina fonksiyonu ve normal gelişimi için gerekli olduğunu göstermektedir. Dahası bu çalışmalar DHA nın yetersizliğinde retinanın kalıcı fonksiyon bozukluğuna neden olabilecek kalıcı anormalliklere neden olabilecek, retinal gelişimin olduğu kritik süreçlerin var olduğunu göstermektedir. Son çalışmalar beyinde görsel iletim sistemi olan rodopsin görme pigmentinin yenilenmesinde DHA önemli bir rol oynadığını bildirmektedir (7). Sinir Sistemi: Beynin gri maddesindeki fosfolipidler yüksek oranda DHA ve AA içerir. Bu da santral sinir sistemi fonksiyonlarında önemini gösterir. Beyindeki DHA içeriği özellikle önem taşır, çünkü hayvan çalışmalarına göre beyindeki DHA miktarındaki azalma öğrenmede zorluklara neden olmaktadır. DHA nın beynin fonksiyonlarını nasıl etkilediği açık değildir, fakat nöral hücre membranındaki DHA içeriğindeki değişiklikler nörotransmitterin kullanılabilirliğini etkileyebileceği gibi iyon kanalları veya membran ile ilişkili reseptörlerin fonksiyonunu değiştirebilir (8). Gen Ekspresyonu Düzenleyicisi: Hücre kültür ve hayvan çalışmaları omega-6 ve omega-3 yağ asitlerinin, yağ asit metabolizmasını ve inflamasyonu içeren birçok genin ekspresyonunu düzenleyebileceğini göstermiştir. Mekanizmanın açıklanabilmesi için daha fazla çalışmaya ihtiyaç olmasına karşın, omega-6 ve omega-3 yağ asitleri spesifik transkripsiyon faktörleri ile peroksizom proliferator aktive eden reseptör (PPARs) ve karaciğer X reseptor (LXRs) gen ekspresyonunu düzenliyor olabilir. Bu regülator düzen çoklu mekanizmalar içerir. Çoğu durumda PUFA, gen ekspresyonunu kontrol etmek için hidrofobik hormonlar (örneğin steroid hormon) gibi davranır. Bu durumda, PUFA, PPARs gibi doğrudan reseptöre bağlanır. Bu reseptörler genlerin promotörlerini bağlar ve genlerin transkripsiyonunu arttırmak veya azaltmak için çalışır. Diğer durumlarda hücrenin çekirdeğinde PUFA hücrenin çekirdeğinde transkripsiyon faktörlerini düzenler. Bu faktörler için, PUFA kontrol için mekanizma net değildir (9,10). Omega-3 Yağ Asidi Eksikliği İzole olarak sadece omega-3 yağ asidi eksikliği rapor edilen az sayıda olgu bildirilmiştir. Düşük ALA ile intravenöz lipid emülsiyonu alan genç bir kızda görme problemleri ve duyusal nöropati gelişmiş, ALA içeren emülsiyon uygulandığı zaman bu durum çözülmüştür. Plazma DHA konsantrasyonu omega-3 yağ asidi alımı yetersiz olduğunda azalır. Omega-3 yağ asidi eksikliği, plazma triene:tetraene oranında artış ile sonuçlanmaz. Kemirgenlerde yapılan çalışmalar n-3 çoklu doymamış yağ asidi eksikliğinin ancak öğrenme ve hafıza üzerinde bozulmaya neden olduğunu ortaya koymuştur. Bu çalışmalar insanlarda omega-3 çoklu doymamış yağ asidinin bilişsel gelişim veya azalma üzerine etkisini değerlendirmek için klinik çalışmalara yol açmıştır (11,12). 12 www.kliniktipdergisi.com
Tablo 1. ALA Açısından Zengin Olan Bazı Besinler. Besin Porsiyon Alfa-Linolenik asid (g) Keten tohumu yağı 1 yemek kaşığı 7.3 Ceviz 30 g 2.6 Keten tohumu (öğütülmüş) 1 yemek kaşığı 1.6 Ceviz yağı 1 yemek kaşığı 1.4 Kanola yağı 1 yemek kaşığı 1.3 Soya yağı 1 yemek kaşığı 0.9 Hardal yağı 1 yemek kaşığı 0.8 Ceviz, siyah 30 g 0.6 Tablo 2. EPA (20:5n-3) and DHA (22:6n-3) İçeren Bazı Besin Kaynakları Besin Porsiyon EPA (g) DHA (g) 1 g of EPA + DHA Sağlayan Miktar Herring, Pasifik 90 g 1.06 0.75 45 g Somon, chinook 90 g 0.86 0.62 60 g Sardalya, Pasifik 90 g 0.45 0.74 75 g Somon, Atlantik 90 g 0.28 0.95 75 g İstiridye, Pasifik 90 g 0.75 0.43 75 g Somon, kızıl somon 90 g 0.45 0.60 90 g Alabalık, gökkuşağı 90 g 0.40 0.44 105 g Beyaz, ton balığı, 90 g 0.20 0.54 120 g konserve Yengeç, Dungeness 90 g 0.24 0.10 210 g Ton balığı, konserve, 90 g 0.04 0.19 360 g light Hastalıkların Önlenmesinde Omega-3 Yağ Asitleri Görme ve Nörolojik Gelişim: Gebeliğin son üç aylık dönemi beyin ve retinada DHA birikimi için kritik bir dönem olduğu için, erken doğan bebeklerin DHA yetersizliğinin görme ve nörolojik gelişimin yetersizliği üzerine etkilerine karşı savunmasız olduğu düşünülmektedir. Anne sütü ALA ve EPA ya ek olarak DHA içermektedir ancak yakın zamana kadar ALA yalnızca ticari bebek mamalarında bulunan omega- 3 yağ asidi idi. Erken doğan bebeklerde ALA dan DHA sentez edilebilmesine rağmen, diyetle ek alım olmaksızın plazma ve hücresel DHA konsantrasyonundaki düşüşü engellemek için yeterli miktarda sentez yapamazlar. Bu nedenle prematüre bebek mamaları plazma ve hücresel DHA seviyelerini anne sütü ile beslenen bebeklerle aynı seviyeye getirebilmek için yeterli DHA ile zenginleştirilmelidir. DHA ile zenginleştirilmiş mamalar plazma ve kırmızı kan DHA konsantrasyonunu hem prematürelerde hem de term bebeklerde yükseltmiş olsa da, DHA eklenen veya eklenmemiş olan bebeklerin görme ve nörolojik gelişim değerlerinin ölçüldüğü randomize kontrollü çalışmaların sonuçları farklılık göstermektedir (13,14). Yakın dönemde yapılan iki randomize kontrollü çalışmada prematüre bebeklerde DHA desteğinin 18. ayda yararlı etkisinin olduğu bildirilirken, çalışmalardan birinde bu etkinin sadece erkekler üzerine olduğu gösterilmektedir. Zamanında doğmuş bebekler için DHA ile zenginleştirilmiş ticari bebek mamaları mevcuttur ve bu mamaların term bebeklerde görüş keskinliği ve nörolojik gelişim üzerine etkisi ile ilgili çalışmalar farklılık göstermektedir. DHA görüş keskinliği ve nörolojik gelişim için önemli gibi görünse de DHA ile zenginleştirmenin prematüre ve term bebeklerdeki etkisi henüz net değildir (15,16). Gebelik ve Laktasyon: Bebeklerin DHA gereksinimleri ile ilgili birçok çalışma vardır. Ancak fetüs ve anne sütü ile beslenen bebek için tek kaynak olmasına rağmen anneye ait omega-3 yağ asidi gereksinmesi hakkında çok az yayın vardır. Gebelik süresince yapılan randomize kontrollü çalışmalar omega-3 yağ asidi desteğinin gestasyonel diyabet, gebeliğe bağlı gelişen hipertansiyon ve preeklemsi insidansını azaltmadığını göstermektedir, fakat özellikle düşük omega-3 yağ asidi tüketimi olan kadınlarda, gebelik süresinde hafif artışlar söz konusu olabilir (17). Sağlıklı Danimarkalı kadınlarda 2.7 g/gün EPA+DHA sağlayan balık yağı desteğinin gestasyon süresini ortalama 4 gün arttırdığını göstermiştir (18). Son dönemde düşük riski olan gebelerde yapılan altı randomize kontrollü çalışmanın meta analizin sonuçlarına göre omega-3 çoklu doymamış yağ asitleri suplementinin gebeliğin süresini 1.6 güne kadar uzattığı bildirilmiştir (18). Dünya Perinatal Tıp Birliği gebe ve emzikli kadınların günlük ortalama 200 mg DHA tüketmelerini (haftada ~1-2 porsiyon balık) önermektedir. Gebelik veya emziklilik süresince uzun zincirli çoklu doymamış yağ asidi desteğinin yenidoğandaki nörogelişimsel sonuçları aktif bir araştırma alanıdır. Norveç te gebelik ve emziklilik döneminin ilk üç ayında morina karaciğeri yağı (2 g / gün EPA + DHA) suplemente edilmiş annelerden doğan çocukların ilk 4 yaşı süresince zihinsel işlem test skorları, morina karaciğeri yağı kullanmayan annelerin çocuklarına göre daha yüksek bulunmuştur. Fakat bu çalışmada 4 yaşına ulaşan katılımcılardan sadece %14 üne ulaşılabilmiştir (19). Gebeliği süresince sadece omega-3 yağ asidi alan anneleri çocuklarında kognitif fonksiyonun değerlendirildiği randomize kontrollü çalışma sonuçları farklılık göstermektedir. Bazı sonuçlar umut verici olsa da gebelik veya laktasyon süresince uzun zincirli çoklu doymamış yağ asidi desteğinin çocuklarda uzun dönem kognitif gelişime faydalı etkilerine karar verebilmek için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır. Şu anda güncel olan gebelik ve emziklilik süresince orta düzeyde balık tüketimi ile (örneğin haftada 1-2) alınan uzun zincirli omega-3 yağ asitlerinin alımının faydaları kontaminantlara maruz kalma riskini baskılmaktadır, ancak metilciva düzeyi yüksek olan balıklardan kaçınılmalıdır (20). Kardiyovasküler Hastalıklar: Birçok prospektif kohort çalışma diyetle alınan ALA ile koroner kalp hastalığı riski arasındaki ilişki incelenmiştir. 45,000 Amerikan erkeğinin 14 yıl boyunca izlendiği kohort bir çalışmada diyetle ALA alımının her 1 g/gün artışı koroner kalp hastalığı riskinde %16 azalmaya neden olmuştur. Dahası çok az deniz ürünü tüketen veya hiç tüketmeyenlerin diyetindeki her 1 g/gün www.kliniktipdergisi.com 13
ALA alımındaki artış, koroner kalp hastalığı riskindeki %47 lik azalma ile ilişkilidir (21). 6,000 Amerikalı erkeğin katıldığı kohort bir çalışmada ALA alımının en yüksek olduğu grupta, alımın düşük olduğu gruba kıyasla gelecek on yıllık süreçte koroner kalp hastalığından ölüm riski %40 daha düşük olarak hesaplanmıştır (22). Buna ek olarak 76,763 kadının 18 yıl takip edildiği Hemşire Sağlık Çalışması nda diyetle alınan ALA nın ölümcül koroner kalp hastalığı veya ölümcül olmayan miyokardiyal enfarktüs ile ilişkili olmadığı; fakat ani kardiyak ölüm ile ters ilişkili olduğu tespit edilmiştir (23). Deniz ürünlerinden elde edilen uzun zincirli omega-3 yağ asitlerinin daha yüksek miktarda alınması ile ilgili kanıtların kesin olmamasına rağmen, çoğu prospektif çalışma özellikle balık tüketiminin az olduğu popülasyonlarda diyetle alınan daha fazla ALA (2-3 g/gün) koroner kalp hastalık riskindeki önemli düzeyde azalma ile ilişkilidir (24). 14 randomize kontrollü çalışmanın meta-analizinin sonucunda ALA desteğinin kolesterol, LDL kolesterol veya trigliserit seviyesi üzerine etkisinin olmadığı sonucuna varılmıştır. Buna karşın bazı kontrollü klinik çalışmalar ALA alımındaki artış, miyokard enfarktüsü ve inme gibi kardiyovasküler olaylarlarla ilişkilendirilen inflamasyonun göstergesi olan C-reaktif protein azalma ile ilişkilidir (25). Artan uzun zincirli omega-3 yağ asidi (EPA ve DHA) alımının kardiyovasküler hastalık riskini azaltması şu şekillerde olabilmektedir. 1. Ani kardiyak ölüme sebep olabilecek aritmileri engelleyerek, 2. Miyokardiyal enfarktüse ve inmeye neden olan tromboz riskini azaltarak, 3. Serum trigliserit seviyesini düşürerek, 4. Ateroksiklerotik plak büyümesini yavaşlatarak, 5. Vasküler endotel fonksiyonu iyileştirerek, 6. Kan basıncını yavaş yavaş düşürerek, 7. İnflamasyonu azaltarak (26). Randomize kontrollü çalışmaların derlemesi olan yakın dönemdeki bir çalışmada balık ve deniz ürünleri suplementasyonu ile alınan EPA ve DHA, mortalite, kardiyak ölüm ve ani ölümlerin azalması ile ilişkili olduğu tespit edilmiştir. Ancak başka bir derlemede, randomize kontrollü çalışmaların meta-analizinde ve bazı prospektif kohort çalışmalarda uzun zincirli omega-3 yağ asitlerinin toplam mortalite ve kardiyovasküler olay riskini azaltmadığı bildirilmiştir (27). Epidemiyolojik ve randomize kontrollü çalışma sonuçları doymuş yağ asitleri yerine omega-3 ve omega-6 çoklu doymamış yağ asitlerinin konmasının LDL kolesterolü düşürdüğü ve kardiyovasküler hastalık riskini azalttığını göstermektedir. Buna ek olarak epidemiyolojik çalışmalar diyetle omega-3 yağ asidi alımındaki artışın LDL kolesterolü azaltması mekanizmasının dışında kardiyovasküler hastalık riskini önemli düzeyde azalttığı sonucuna varmaktadır. Özellikle deniz ürünlerinden EPA ve DHA nın alımındaki artış ani kardiyak ölümleri önemli düzeyde azalma ile ilişkilidir. Buna göre haftada 2 küçük porsiyon ve bu miktara eşdeğer yağlı balık tüketiminin anti aritmik etkisinin olabileceği sonucu çıkarılmaktadır. Bu miktardaki balık 400-500 mg/gün 14 EPA+ DHA sağlar. Böylece bazı araştırmacılar Amerika Tıp Enstitüsü nün EPA +DHA için diyet referans değerleri geliştirmesi gerekliliğini ifade etmektedir (28,29). Miyokard enfarktüsünden kurtulan erkekler haftalık yağlı balık tüketimini 200-400 g a kadar arttırdıklarında bu miktar 500-800 mg/gün uzun zincirli omega-3 yağ sağlar (EPA+DHA) toplam mortalite ve ölümcül miyokard enfarktüsü %29 azaldığını bildirmektedir. Başka bir beslenme müdahale çalışmasında ilk miyokard enfarktüsünden kurtulan hastalardan randomize seçilen bir grup rutin uygulamalarına devam etmekte; diğer grup omega-3 yağ asidi daha yüksek olan (özellikle ALA) ve omega-6 yağ asidi standart batı tipi beslenme modeline göre daha düşük olan Akdeniz tipi beslenme modelini benimsemektedir. Yaklaşık 4 sene sonra, Akdeniz tipi beslenme modelini benimseyen grupta, rutin uygulamalara devam eden gruba göre kardiyak ölüm ve ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü riskinin %38 daha düşük olduğu gösterilmiştir (30). Bugüne kadar omega-3 yağ asidinin besin desteği olarak verildiği 3 büyük randomize kontrollü çalışma bulunmaktadır. 3.5 yıl boyunca 850 mg EPA + DHA içeren besin desteği verilen koroner kalp hastalığı olan hastalarda, besin desteği almayan gruba göre %45 daha az ani ölüm riski olduğu gösterilmiştir. Aynı zamanda besin desteği kullanan bireylerde tüm sebeplere bağlı ölüm riski %20 daha azdır. İlginç bir şekilde toplam mortalitedeki önemli düzeydeki azalma besin desteği kullanımının 3. ayında, ani ölümdeki önemli düzeydeki azalma ise 4.ayda gözlemlenmiştir (31). Bir başka suplementasyon çalışmasında akut miyokard enfarktüsü ile hastaneye başvuran bireyler üç gruba ayrılarak balık yağı içeren (1.8 g/gün EPA + DHA), hardal yağı (2.9 g/gün ALA) ve plasebo içeren kapsüller verilmiştir. Bir yıl sonunda balık yağı ve hardal yağı içeren kapsülleri alan bireylerde ölümcül olmayan miyokard enfarktüsünü içeren toplam kardiyak olaylar plasebo verilen gruba göre anlamlı düzeyde azalma meydana gelmiştir (32). Bunun tersine akut miyokard enfarktüsü olan hastalara 3.5 g/gün EPA + DHA içeren besin desteği, balık tüketimi fazla olan bir bölge olan Norveç te mısır yağı tüketimi ile karşılaştırıldığında, ek faydalarının olmadığı bildirilmiştir (33). Omega-3 yağ asidinin değerlendirildiği meta-analiz sonuçlarının toplandığı 11 randomize kontrollü dahil olduğu çalışmada omega-3 yağ asidi alımının tüm mortalite, miyokard enfarktüsüne bağlı gelişen mortalite ve koroner kalp hastalığı olan hastalarda ani kardiyak ölümü azalttığı bildirilmiştir (34). Randomize kontrollü çalışmalarda koroner kalp hastalığında diyetle veya suplemen olarak alınan omega-3 yağ asitlerinin faydalı etkilerinin olduğunu bildirmektedir. Bu çalışmalar temel alındığında Amerikan Kalp Birliği koroner kalp hastalığı olan bireylerin günde ortalama 1 g/gün EPA+DHA tüketmeleri konusunda önerilerini yapmaktadır (35). Diyabet: Kardiyovasküler hastalıklar diyabetli bireylerde ölüme sebep olmaktadır. Hipertrigliseridemi (serum trigliserit seviyesi > 200 mg/dl), tip 2 diyabeti olan bireylerde sık rastlanan lipid bozukluğudur ve birçok randomize kontrollü çalışmada balık yağı desteğinin tip 2 diyabetli biwww.kliniktipdergisi.com
reylerde trigliserit seviyesini önemli düzeyde düşürdüğü bildirilmektedir. Kontrol grubu olmayan ilk çalışmalar balık yağı desteğinin kan glisemik kontrolünü ters etkilediğini gösterse de, randomize kontrollü çalışmalar uzun dönemli glisemik kontrol üzerine olumsuz etkisinin olmadığını göstermektedir (36). 800 den fazla diyabetik hastayı içeren 18 den fazla randomize kontrollü çalışmanın sonuçlarının toplandığı sistematik bir derlemede özellikle hipertrigliseridemisi olan bireylerde balık yağının serum trigliserit seviyesini düşürdüğü tespit edilmiştir. Özellikle trigliserit seviyesi artmış olan diyabetik hastalarda EPA ve DHA alımındaki artış faydalı olabilmektedir (37). Dahası günlük EPA+DHA alımının 3 g/günden az olan diyabetik bireylerde uzun dönem glisemik kontrolün olumsuz etkileri ile ilgili çok az kanıt vardır. Amerikan Diyabet Birliği diyabetik bireylerin haftada 2-3 kez yaklaşık 90 gram balık tüketimi ile omega-3 yağ asidi alımını önermektedir (38). İnflamatuvar Hastalıklar: Romatoid artrit hastaları ile yapılan randomize kontrollü 3 meta-analizde balık yağı desteğinin fizik muayenede ağrılı ve / veya duyarlı eklem sayısında azalmaya neden olduğu bildirilmiştir (39). Yakın dönemde yapılan meta-analizlerde omega-3 çoklu doymamış yağ asitleri desteğinde sabah tutukluğunun ağrı yoğunluğu ve süresinde iyileşmeye neden olmuştur. Genelde klinik faydalarının oluşabilmesi için minimum dozun 2.7 g/gün EPA + DHA olması ve en az 12 hafta kullanılması gerektiği bildirilmiştir (40). Romatoid artiritli hastalarda uzun zincirli omega-3 yağ asitlerinin desteğin romatoid artritli hastalarda steroid olmayan anti-inflamatuvar ilaç ya da kortikosteroid kullanımı üzerine etkisi incelenmiş ve besin desteğinin anti-inflamatuar ilaç gereksinimini azalttığı gösterilmiştir (36). İnflamatuvar barsak hastalığında uzun zincirli omega- 3 yağ asitlerinin desteğinin klinik çalışmalarda romatoid artrit hastalarında yapılan çalışmalara göre daha az tutarlı etkileri vardır. Crohn hastalığında balık yağı desteğinin yararlı etkisinin olmadığını ifade eden 2 randomize kontrollü çalışmaya rağmen, bir randomize kontrollü çalışmada 12 ay boyunca 2.7 g/gün EPA+DHA verilen yüksek orandaki Crohn hastası plasebo gruba göre remisyonda kalmıştır. Uzun zincirli omega-3 yağ asitleri desteğinin ülseratif kolit üzerine tedavi edici faydalarının olup olmadığının tespiti için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır (41). Astım hastalarında omega-3 yağ asidi desteğinin inflamatuar mediyatör üretimini azalttığına dair bazı kanıtlar bulunsa da, omega-3 yağ asidi desteğinin astımın kilinik ciddiyetini azalttığına dair kontrollü çalışmalar tutarsızdır. Randomize kontrollü çalışmaların değerlendirildiği üç sistematik derlemede astımı olan yetişkinlerde ve çocuklarda uzun zincirli omega-3 yağ desteğinin pulmoner fonksiyon testi, astıma ait semtomlar, ilaç kullanımı veya bronşiyal hiperaktiviteyi içeren klinik çıktılar üzerine tutarlı bir etkisi bulunamamıştır (42-44). Tutarlı olmayan randomize kontollü çalışmalardan dolayı, balık yağının desteğinin çocuklarda ve yetişkinlerde IgA nefropati progresyonu üzerine etkisi henüz netlik kazanmamıştır (36). Majör Depresyon ve Bipolar Bozukluk: Farklı ülkelerde yapılan ekolojik çalışmaların verileri deniz ürünleri tüketimi ile major depresyon ve bipolar bozukluk ulusal oranları arasındaki ters ilişkiyi göstermektedir (45). Birkaç küçük çalışma plazma ve adipoz doku omega-3 yağ asit konsantrasyonundaki azalmanın kontrol grubuna kıyasla depresyon görülme oranını arttırdığı gösterilmiştir. Omega-3 yağ asitleri alımının depresyon insidansı üzerine etkisi bilinmemesine rağmen, nöronal sinyal yolaklar ve eicosanoid üretim modülasyonu mümkün mekanizmaları olarak önerilmiştir. Uzun zincirli omega-3 yağ asidi desteğinin depresyon üzerine olan etkisinin araştırıldığı randomize kontrollü çalışmaların sonuçları karışıktır. Depresyon tedavisi alan bireylerde var olan tedaviye ek olarak 12 hafta boyunca balık yağı suplementasyonu (8 g/gün) ilave etmek, aynı miktarda zeytin yağı ilave etmek arasında fark bulunmamaktadır (46). Uzun zincirli omega-3 yağ desteğinin mojör depresyon ve bipolar bozukluklar üzerine etkisine karar verebilmek için büyük, uzun dönemli randomize kontrollü çalışmalar gereklidir. Alzheimer Hastalığı ve Demans Epidemiyolojik bazı çalışmalarda Alzheimer hastalığı ve demansın diğer tipleri ile DHA seviyesindeki azalma arasında ilişki tespit edilmiştir. Hayvan çalışmalarının sonuçları umut verici olsa da, insanlarda DHA desteğin Alzheimer hastalığının tedavisine yardımcı olup olmayacağı konusu henüz bilinmemektedir. Yakın zamanda randomize kontrollü çift körlü plasebo kontrollü hafif ve orta şiddette Alzheimer ı olan 295 hastanın takip edildiği çalışmada 18 ay boyunca 2 g/gün DHA kullanımının plasebo gruba göre kognitif fonksiyon üzerine etkisinin olmadığı gösterilmiştir (47). Omega-3 Kaynakları Alfa Linoleik Asit (ALA): Keten tohumu, ceviz, ve yağları ALA en zengin besin kaynakları arasında yer almaktadır. Kanola yağı da ALA mükemmel bir kaynağıdır. ALA açısından zengin olan bazı besinler, Tablo 1'de listelenmiştir (1). Eikosapentaenoik asit (EPA) ve dokosaheksaenoik asit (DHA): Yağlı balıklar EPA ve DHA nın beslenme ile alınan temel kaynağıdır. EPA ve DHA açısından zengin olan bazı besinler, Tablo 2'de listelenmiştir (48). Omega-3 Yağ Asitleri Suplementleri Keten tohumu yağı (aynı zamanda keten yağı veya keten tohumu yağı olarak da bilinir) bir ALA takviyesi olarak kullanılabilir. Balık yağı, omega-3 yağ asidi takviyesi olarak pazarlanmaktadır. EPA ve DHA etil esterleri (etil-epa ve etil-dha), uzun zincirli omega-3 yağ asitlerinin konsantre kaynaklarıdır. Tüm omega-3 yağ asidi takviyesi yemek ile daha verimli bir şekilde emilir. Bir günde alınması gereken dozu iki veya üç küçük doza bölmek gastrointestinal sisteme olan olumsuz etki riskini en aza indirecektir. Balık yağı EPA ve DHA nın zengin bir kaynağıdır, ancak bazı balık yağları hazırlanırken ilave edilen A vitaminini (retinol) toksik etki gösterebilir. Bu nedenle A vitamini içermeyen suplement kullanımı daha uygundur (49). www.kliniktipdergisi.com 15
Bebek Mamalarında Omega-3 Yağ Asitleri 2001 yılında, FDA, Amerika Birleşik Devletleri nde bebek mamalarına DHA ve AA eklemeye izin vermiştir. Halen, üreticiler etiket üzerinde bebek mamasına ilave DHA ve AA miktarını listelemek zorunda değildir. Ancak çoğu bebek maması üreticisi bu bilgileri sağlamaktadır. Amerika Birleşik Devletlerinde mamaya ilave edilen miktar DHA için 8-17 mg /100 kalori ve AA için 16-34 mg/100 kalori arasında değişmektedir. Örneğin bebek yaklaşık 600 ml DHA ile zenginleştirilmiş mama alınca 32-68 mg/gün DHA, 64-136 mg/gün AA almış olacaktır (50). Omega-3 Yağ Asitlerinin Yan Etkileri Keten tohumu yağı genellikle iyi tolere olmasına rağmen, yüksek dozlarda yumuşak gaita ya da ishale neden olabilir. Keten tohumu ve keten tohumu yağı alımı ile alerjik ve anafilaktik reaksiyonlar bildirilmiştir. Balık yağı veya diğer EPA ve DHA takviyeleri kullanımı ile ilgili ciddi yan etkiler rapor edilmemiştir. Balık yağı veya EPA ve DHA takviyeleri en yaygın yan etkisi balık tadı olduğu yönündedir. Geğirme ve mide ekşimesi de bildirilmiştir. Ayrıca, yüksek dozlarda bulantı ve yumuşak gaitaya neden olabilir. Özellikle EPA ve DHA olmak üzere yüksek omega-3 yağ asidi için potansiyel kanama süresindeki artış olarak çalışmalarda bildirilmektedir. Omega-3 yağ asitlerinin kalbi koruyucu etkisi burada önemli bir rol oynayabilir. Aşırı uzun kanama süreleri ve hemorajik inme insidansında artış EPA + DHA (6.5 g / gün) çok yüksek alımı ile Grönland Eskimolarında gözlenmesine rağmen, EPA ve DHA yüksek alımının sorumlu tek faktör olup olmadığı bilinmemektedir. Amerika Birleşik Devletleri FDA günde 3 grama kadar uzun zincirli omega-3 yağ asidi (EPA+DHA) alımının genellikle güvenli kabul edilir (GRAS) olduğunu bildirmiştir. Klinik çalışmalar 3 g/güne kadar olan alımlarda kanama olmadığını göstermektedir. Tıp Enstitüsü omega-3 yağ asitleri için tolere edilebilir üst alım düzeyi (UL) oluşturmasa da, dikkatli özellikle aşırı kanama riski olanlara ek EPA ve DHA kullanımına dikkat edilmesi gerekliliğine dikkat çekmektedir (1). Gebelik ve emziklilik döneminde hodan tohumu yağı, çuha çiçeği yağı, siyah frenk üzümü çekirdeği yağı ve keten tohumu yağı gibi yağ asitlerini içeren omega-3 yağ asidi desteğinin güvenliği bildirilmemiştir. Gebelik ve emzirme döneminde balık yağı desteğinin konu alındığı çalışmalarda herhangi bir ciddi yan etki rapor edilmemiştir. Randomize kontrollü çalışmalar AA ve DHA içeren mamalarla bir yıla kadar beslenen bebeklerde büyüme üzerine olumsuz etkisinin olmadığını göstermiştir (51). Balık Kontaminantları Bazı Balık türleri metilciva önemli düzeyde, poliklorlu bifeniller (PCB), ya da diğer çevresel kirleticiler içerebilir. Amerikan Halk Sağlığı ve İnsan Hizmetleri Departmanı ve Çevre Koruma Ajansı metilciva maruziyetini önlemek için hamile olma ihtimali olan, hamile ve emzikli kadınlar için şu önerileri yapmaktadır (52). 1. Köpekbalığı, kılıçbalığı, kral uskumru ya da kiremit balık (ayrıca altın levrek ya da altın kırlangıç balığı olarak da bilinir) yemeyin. Çünkü yüksek metilciva seviyesine sahiptir. 2. Düşük metilciva içeriği olan balıklardan 360 grama kadar haftada 2 öğün tüketin. a. Sıklıkla tüketilen civa içeriği en düşük olan beş balık; light konserve ton balığı, karides, somon, yayın balığı, ve Pollock dur. b. Konserve beyaz (Beyaz ton balığı) ton balığı ve orkinos biftek haftada 1 kez olacak şekilde ve miktarını en fazla 180 gram olacak şekilde sınırlayın. 3. Yerel göl, nehir ve kıyı bölgelerinde arkadaş ya da aile tarafından yakalanan balık güvenliği ile ilgili yerel önerileri kontrol edin. Küçük çocukları balık beslerken, yukarıdaki yönergeler izlenebilir; ancak ortalama olarak bir öğünde 90 gram gibi daha küçük miktarlarda tüketimi tavsiye edilir (52). Balık yağından elde edilen omega 3 yağ asitleri suplementlerinin metilciva, poliklorlü bifeniller, dioksin içeriği konusundaki endişelere karşın, Amerika Birleşik Devletlerindeki bağımsız laboratuvarlar bu besin desteklerinin bahsi geçen bileşikleri içermediğini göstermektedir. Metilcivanın bu omega-3 yağ asitlerinde var olmaması, metilcivanın balığın yağında değil; kaslarında birikiyor olması ile açıklanabilir. Potansiyel olarak hepatotoksik ve kanserojen bileşikler olan pyrolizidin alkaloidler, hodan bitkisinin çeşitli yerlerinde bulunmaktadır. Hodan yağı takviyeleri alan bireylerin Pyrolizidin alkaloitsiz olan sertifikalı ürünler kullanması gerekir (49). İlaç Etkileşimleri Çuha çiçeği yağı veya hodan tohumu yağı gibi gama linolenik asit suplementasyonu alan bireylerde klorpromazin gibi fenotiyazinler kullanımı nöbet riskini artırabilir. Yüksek doz siyah frenk üzümü çekirdeği yağı yüksek dozda, hodan tohumu yağı, çuha çiçeği yağı, keten tohumu yağı ve balık yağı trombosit agregasyonunu inhibe edebilir, bu nedenle, bu takviyeler antikoagülan ilaç alan kişilerde dikkatli kullanılmalıdır. Aspirin, klopidogrel (Plavix), dalteparin (Fragmin), dipiridamol (Persantine), enoksaparin (Lovenox) dahil olmak üzere antikoagülan ilaçların uzun zincirli omega-3 yağ asidi (EPA+DHA) veya balık yağı ile alımında standart bir protrombin zamanı testi (INR) kullanarak pıhtılaşma durumunu takip edilmelidir. Yapılan küçük bir çalışmada 3 g/gün veya 6 g/gün balık yağı tüketiminin 4 haftalık süreçte 10 bireyde INR değerini etkilemediği bulunmuştur. Ancak bir vaka sunumunda balık yağı dozunu 1 gramdan 2 g/güne arttırılması warfarin dozunu azaltmasını gerektirmiştir (53,54). Omega-3 Yağ Asitleri Alım Önerileri 2002 yılında, ABD Tıp Enstitüsü Gıda ve Beslenme Kurulu Tablo 3'de listelenen omega-3 yağ asitleri için yeterli alım düzeylerini belirlemiştir (1). 16 www.kliniktipdergisi.com
Tablo 3. Omega-3 Yağ Asileri için Yeterli Alım (AI) Düzeyleri Yaşam Süreci Yaş Kaynak Erkek Kadın (g/gün) (g/gün) Bebekler 0-6 ay ALA, EPA, DHA 0.5 0.5 Bebekler 7-12 ay ALA, EPA, DHA 0.5 0.5 Çocuklar 1-3 yıl ALA 0.7 0.7 Çocuklar 4-8 yıl ALA 0.9 0.9 Çocuklar 9-13 yıl ALA 1.2 1.0 Ergenler 14-18 yıl ALA 1.6 1.1 Yetişkin 19 yıl ve üzeri ALA 1.6 1.1 Gebelik Tüm yaşlar ALA - 1.4 Emzikli Tüm Yaşlar ALA - 1.3 Avrupa Komisyonu'nun omega-3 yağ asidi için öneri ALA alımının 2 g/gün ve uzun zincirli omega-3 yağ asidi (EPA+DHA) için 200 mg/gün dür. Dünya Sağlık Örgütü omega-3 yağ asidi alımını enerjinin %1-2 si kadar olmasını önerir. Amerikan Kalp Birliği herhangi bir koroner kalp hastalığı olmayan bireylerin haftada en az iki kez tercihen yağlı balıkları tüketmesini, buna ek olarak ALA dan zengin besinleri ve yağları tüketmesini önermektedir. Hamile kadınlar ve çocuklar metilciva seviyesi yüksek olan balıkların tüketiminden kaçınmalıdır. Koroner kalp hastalığı olan bireylere 1 g/gün EPA+DHA önerilmelidir. Serum trigliserit seviyesini düşürmek için ise hastalar doktor kontrolünde 2-4 g/gün EPA + DHA supplementi kullanabilir (35). Sonuç olarak, omega-3 yağ asitleri büyüme ve gelişme için mutlak gerekli olan besin öğelerinden biridir. Bebeklik döneminde; göz ve beyin gelişimi için önemli görevleri olduğu gibi, kardiyovasküler hastalıklar başta olmak üzere birçok kronik hastalığın önlenmesinde de etkin görevlerde bulunmaktadır. Kaynaklar 1. Food and Nutrition Board, Institute of Medicine. Dietary Fats: Total Fat and Fatty Acids. Dietary Reference Intakes for Energy, Carbohydrate, Fiber, Fat, Fatty Acids, Cholesterol, Protein, and Amino Acids. Washington, D.C.: National Academies Press; 2002:422-541. 2. Lichtenstein AH, Jones PJ. Lipids: absorption and transport. In: Bowman BA, Russel RM, eds. Present Knowledge in Nutrition. 8th ed. Washington, D. C.: ILSI Press; 2001:93-103. 3. Nakamura MT, Nara TY. Structure, function, and dietary regulation of delta6, delta5, and delta9 desaturases. Annu Rev Nutr 2004;24:345-76. 4. Burdge GC, Jones AE, Wootton SA. Eicosapentaenoic and docosapentaenoic acids are the principal products of alpha-linolenic acid metabolism in young men. Br J Nutr 2002;88(4):355-64. 5. Burdge GC, Wootton SA. Conversion of alpha-linolenic acid to eicosapentaenoic, docosapentaenoic and docosahexaenoic acids in young women. Br J Nutr 2002;88(4):411-20. 6. Stillwell W, Wassall SR. Docosahexaenoic acid: membrane properties of a unique fatty acid. Chem Phys Lipids 2003;126(1):1-27. 7. SanGiovanni JP, Chew EY. The role of omega-3 long-chain polyunsaturated fatty acids in health and disease of the retina. Prog Retin Eye Res 2005;24(1):87-138. 8. Chalon S, Vancassel S, Zimmer L, Guilloteau D, Durand G. Polyunsaturated fatty acids and cerebral function: focus on monoaminergic neurotransmission. Lipids 2001;36 (9): 937-44. 9. Sampath H, Ntambi JM. Polyunsaturated fatty acid regulation of gene expression. Nutr Rev 2004;62(9):333-39. 10. Jump DB. Fatty acid regulation of gene transcription. Crit Rev Clin Lab Sci 2004;41(1):41-78. 11. Fedorova I, Hussein N, Baumann MH, Di Martino C, Salem N, Jr. An n-3 fatty acid deficiency impairs rat spatial learning in the Barnes maze. Behav Neurosci 2009; 123(1):196-205. 12. Fedorova I, Salem N, Jr. Omega-3 fatty acids and rodent behavior. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2006;75(4-5):271-89. 13. Larque E, Demmelmair H, Koletzko B. Perinatal supply and metabolism of long-chain polyunsaturated fatty acids: importance for the early development of the nervous system. Ann N Y Acad Sci 2002;967:299-310. 14. Uauy R, Hoffman DR, Mena P, Llanos A, Birch EE. Term infant studies of DHA and ARA supplementation on neurodevelopment: results of randomized controlled trials. J Pediatr 2003;143(4 Suppl):S17-25. 15. Fewtrell MS, Abbott RA, Kennedy K, et al. Randomized, double-blind trial of long-chain polyunsaturated fatty acid supplementation with fish oil and borage oil in preterm infants. J Pediatr 2004;144(4):471-79. 16. Clandinin MT, Van Aerde JE, Merkel KL, et al. Growth and development of preterm infants fed infant formulas containing docosahexaenoic acid and arachidonic acid. J Pediatr 2005;146(4):461-68. 17. Makrides M, Gibson RA. Long-chain polyunsaturated fatty acid requirements during pregnancy and lactation. Am J Clin Nutr 2000;71(1 Suppl):307S-11S. 18. Olsen SF, Sorensen JD, Secher NJ, et al. Randomised controlled trial of effect of fish-oil supplementation on pregnancy duration. Lancet 1992;339(8800):1003-07. 19. Helland IB, Smith L, Saarem K, Saugstad OD, Drevon CA. Maternal supplementation with very-long-chain n-3 fatty acids during pregnancy and lactation augments children's IQ at 4 years of age. Pediatrics 2003;111(1):e39-44. 20. Mozaffarian D, Rimm EB. Fish intake, contaminants, and human health: evaluating the risks and the benefits. JAMA 2006;296(15):1885-99. 21. Mozaffarian D, Ascherio A, Hu FB, et al. Interplay between different polyunsaturated fatty acids and risk of coronary heart disease in men. Circulation 2005;111(2):157-64. 22. Dolecek TA. Epidemiological evidence of relationships between dietary polyunsaturated fatty acids and mortality in the multiple risk factor intervention trial. Proc Soc Exp Biol Med 1992;200(2):177-82. 23. Albert CM, Oh K, Whang W, et al. Dietary alpha-linolenic acid intake and risk of sudden cardiac death and coronary heart disease. Circulation. 2005;112(21):3232-3238. 24. Mozaffarian D. Does alpha-linolenic acid intake reduce the risk of coronary heart disease? A review of the evidence. Altern Ther Health Med 2005;11(3):24-30. 25. Wendland E, Farmer A, Glasziou P, Neil A. Effect of alpha linolenic acid on cardiovascular risk markers: a systematic review. Heart 2006;92(2):166-69. 26. Wang C, Harris WS, Chung M, et al. n-3 Fatty acids from fish or fishoil supplements, but not alpha-linolenic acid, benefit cardiovascular disease outcomes in primary- and secondary-prevention studies: a systematic review. Am J Clin Nutr 2006;84(1):5-17. 27. Hooper L, Thompson RL, Harrison RA, et al. Risks and benefits of omega 3 fats for mortality, cardiovascular disease, and cancer: systematic review BMJ. 2006;332 (7544):752-60. 28. Harris WS, Kris-Etherton PM, Harris KA. Intakes of long-chain omega-3 fatty acid associated with reduced risk for death from coronary heart disease in healthy adults. Curr Atheroscler Rep 2008;10(6):503-09. www.kliniktipdergisi.com 17
29. Harris WS, Mozaffarian D, Lefevre M, et al. Towards establishing dietary reference intakes for eicosapentaenoic and docosahexaenoic acids. J Nutr 2009;139(4):804S-19S. 30. de Lorgeril M, Salen P, Martin JL, Monjaud I, Delaye J, Mamelle N. Mediterranean diet, traditional risk factors, and the rate of cardiovascular complications after myocardial infarction: final report of the Lyon Diet Heart Study. Circulation 1999;99(6):779-85. 31. Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSI-Prevenzione trial. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'infarto miocardico. Lancet 1999;354(9177): 447-55. 32. Singh RB, Niaz MA, Sharma JP, Kumar R, Rastogi V, Moshiri M. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of fish oil and mustard oil in patients with suspected acute myocardial infarction: the Indian experiment of infarct survival--4. Cardiovasc Drugs Ther 1997;11(3):485-91. 33. Nilsen DW, Albrektsen G, Landmark K, Moen S, Aarsland T, Woie L. Effects of a high-dose concentrate of n-3 fatty acids or corn oil introduced early after an acute myocardial infarction on serum triacylglycerol and HDL cholesterol. Am J Clin Nutr 2001;74(1):50-56. 34. Bucher HC, Hengstler P, Schindler C, Meier G. N-3 polyunsaturated fatty acids in coronary heart disease: a meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Med 2002;112(4):298-304. 35. Lichtenstein AH, Appel LJ, Brands M, et al. Diet and lifestyle recommendations revision 2006: a scientific statement from the American Heart Association Nutrition Committee. Circulation 2006;114(1):82-96. 36. MacLean CH, Mojica WA, Morton SC, et al. Effects of omega-3 fatty acids on lipids and glycemic control in type II diabetes and the metabolic syndrome and on inflammatory bowel disease, rheumatoid arthritis, renal disease, systemic lupus erythematosus, and osteoporosis. Evid Rep Technol Assess (Summ) 2004(89):1-4. 37. Montori VM, Farmer A, Wollan PC, Dinneen SF. Fish oil supplementation in type 2 diabetes: a quantitative systematic review. Diabetes Care 2000;23(9):1407-15. 38. Franz MJ, Bantle JP, Beebe CA, et al. Evidence-based nutrition principles and recommendations for the treatment and prevention of diabetes and related complications. Diabetes Care 2003;26 Suppl 1:S51-61. 39. Fortin PR, Lew RA, Liang MH, et al. Validation of a meta-analysis: the effects of fish oil in rheumatoid arthritis. J Clin Epidemiol 1995;48(11):1379-90. 40. Goldberg RJ, Katz J. A meta-analysis of the analgesic effects of omega-3 polyunsaturated fatty acid supplementation for inflammatory joint pain. Pain 2007;129(1-2):210-23. 41. Belluzzi A, Brignola C, Campieri M, Pera A, Boschi S, Miglioli M. Effect of an enteric-coated fish-oil preparation on relapses in Crohn's disease. N Engl J Med 1996; 334(24):1557-60. 42. Schachter HM, Reisman J, Tran K, et al. Health effects of omega-3 fatty acids on asthma. Evid Rep Technol Assess (Summ). 2004(91):1-7. 43. Woods RK, Thien FC, Abramson MJ. Dietary marine fatty acids (fish oil) for asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev. 2002(3): CD001283. 44. Reisman J, Schachter HM, Dales RE, et al. Treating asthma with omega-3 fatty acids: where is the evidence? A systematic review. BMC Complement Altern Med. 2006;6:26. 45. Hibbeln JR. Fish consumption and major depression. Lancet 1998;351(9110):1213. 46. Silvers KM, Woolley CC, Hamilton FC, Watts PM, Watson RA. Randomised double-blind placebo-controlled trial of fish oil in the treatment of depression. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2005;72(3):211-18. 47. Quinn JF, Raman R, Thomas RG, et al. Docosahexaenoic acid supplementation and cognitive decline in Alzheimer disease: a randomized trial. JAMA 2010;304(17):1903-11. 48. Kris-Etherton PM, Harris WS, Appel LJ. Fish consumption, fish oil, omega-3 fatty acids, and cardiovascular disease. Circulation 2002;106(21):2747-57. 49. Hendler SS, Rorvik DR, eds. PDR for Nutritional Supplements. Montvale: Medical Economics Company, Inc; 2001. 50. U.S. Food and Drug Administration, Center for Food Safety and Applied Nutrition. Agency Response Letter: GRAS Notice No. GRN 000080. 2001. Available at: http://www.fda.gov/ohrms/dockets/doc- kets/95s0316/95s-0316-rpt0354-061-ref-f-fda-response-ltr-g80- vol273.pdf. 51. Simmer K, Patole S. Longchain polyunsaturated fatty acid supplementation in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2004(1):CD000375. 52. Reisman J, Schachter HM, Dales RE, et al. Treating asthma with omega-3 fatty acids: where is the evidence? A systematic review. BMC Complement Altern Med 2006;6:26. 53. Bender NK, Kraynak MA, Chiquette E, Linn WD, Clark GM, Bussey HI. Effects of Marine Fish Oils on the Anticoagulation Status of Patients Receiving Chronic Warfarin Therapy. J Thromb Thrombolysis 1998;5(3):257-61. 54. Buckley MS, Goff AD, Knapp WE. Fish oil interaction with warfarin. Ann Pharmacother 2004;38(1):50-52. Not: Omaga - 3 Yağ Asitleri ve Sağlık Klinik Tıp Pediatri Dergisinin Eylül - Ekim 2013 Cilt: 5 Sayı: 5 den tıpkısının aynısı alınarak yayınlanmıştır. 18 www.kliniktipdergisi.com