Yenidoğanda Tromboemboli Nedenleri Şule Yiğit Hacettepe Üniversitesi
Yenidoğanda Tromboemboli Riski? Hemostatik sistemin gelişimsel immatüritesi ve tıbbi girişimlerin gerekli olması nedeniyle yenidoğan dönemi çocukluk yaş grubunda tromboembolizm açısından en çok risk taşıyan dönemdir. 10 000 doğumda venöz tromboz riski 0.24-0.51 arasında J Ped 2001;139:676 81, Pediatrics 1995;96:939 43, Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1997;76:F163 7, Kanada, Hollanda, Almanya
Yenidoğanda hemostatik sistem Koagulasyon faktörleri sentezi onuncu gebelik haftası Pro-koagulanlar Vit K Bağımlı faktörler (II, VII, IX,X), doku fac XI, XII, prekallikrein, HMW kininojen % 30 (% 80-120) Fibrinojen, Faktör V, VIII, XIII erişkin değerlerde Faktör VIII ve von Willebrand faktör seviyeleri perinatal dönemde anne ve bebekte artar Vascular health and risk management 2008;4:1337-1348.
Yenidoğanda Hemostatik Sistem Koagulasyon İnhibitörleri K vit bağımlı faktörler Protein C, Protein S, antitrombin % 30 Trombin inhibitor, heparin kofaktör II yenidoğan döneminde belirgin olarak azalmış Neonatal plateletler hipoaktif, von Willebrand faktör artmış, Sonuç normal platelet fonksiyonu
Yenidoğanda Hemostatik Sistem Fibrinolitik sistem aktivitesi az T-PA artmış Plazminogenin plazma aktivitesi ve düzeyi düşük Plazminogen aktivatör inhibitör (PAI) düzeyleri artmış Sonuç Neonatal hemostatik sistem trombus oluşumunu tetikleme veya koruma Vascular health and risk management 2008;4:1337-1348
Yenidoğanda Tromboz Nedenleri Maternal Nedenler Protrombotik polimorfizm Dislipidemi Antifosfolipit antikorlar Diabet PIH, Preeklampsi Plasentada fetal trombotik vaskülopati olması neonatal tromboz ve preeklampsi ya da IUGR ile birlikte gidiyor Placenta. 2004 Apr;25 Suppl A:S102-5
Yenidoğanda Tromboz Nedenleri Perinatal asfiksi Neonatal enfeksiyonlar, Sepsis Dehidratasyon Santral kateterlerin kullanımı Travma veya cerrahi Konjenital kalp hastalığı Renal hastalıklar Polistemi Otoimmun hastalıklar İlaçlar IUGR
Genetik Nedenler Sık olanlar Faktör V G1691A gen mutasyonu Faktör II G20210A gen mutasyonu Apolipoprotein (a) konsantrasyonunda artma Hiperhomosistinemi Homozigot metilentetrahidrofolat redüktaz gen C677T polimorfizmi
Genetik Nedenler Nadir Protein C eksikliği Protein S eksikliği Antithrombin eksikliği Heparin kofaktör II eksikliği Çok Nadir Disfibrinojenemi Dis/hipoplasminogenemi Homozigot homosistinüri Kalıtsal olabilir Faktör VIIIC, IX, veya fibrinogende artma Faktör XII düzeylerinde azalma
Aktive Protein C Rezistansı FVIIIa and FVa Aktive protein C rezistansı (APCR) FV mutasyonuna bağlı (FV Leiden % 95) Heterozigotlar 3-8 kat, homozigotlar 80 kat İlk olay genellikle puberteden sonra Yenidoğanda tromboz diğer protrombotik faktörler veya edinsel faktörler Faktör V Leiden
Prothrombin Gen G20210A Mutasyonu Trombin oluşumunda artma
Protrombotik faktör F V G1691A mutasyonu FV Leiden F II G20210A mutasyonu Antitrombin eksikliği Protein S Protein C FVIII Antifosfolipit antikorlar MTHFR Lipoprotein (a) Mekanizma Protein C rezistansı, trombin oluşumunda artma Trombin oluşumunda artma TrombinXa, IXa ve XIa ile kompleks oluşturma Aktive protein C kofaktörü F Va, FVIIIa degredasyonu Yüksek düzey önemli Protein C, S inhibisyonu Homosistein artışı t-pa in plasminogen aktivasyonunu azaltır Seminars in Fetal & Neonatal Medicine 14 (2009) 311 317
NICU da tromboz Yenidoğan yoğun bakım ünitesine yatan hastalarda %o 2.4 Tromboembolilerin % 90 ı katetere bağlı % 1 idiopatik Daha kötü seyrediyor Koagulasyon inhibitörlerinin şiddetli eksikliği Schmidt, B., Andrew, M. Neonatal thrombosis: report of a prospective Canadian and international registry. Pediatrics 1995; 96: 939 943
Konjenital Protrombotik Hastalıklar Heterozigot olanlar nadiren tromboemboli geliştirir Tromboemboli olanların % 20 sinde heterozigot protrombotik hastalık var* Porensefali ve intrakranial kanaması olan yenidoğanlarda heterozigot FV Leiden mutasyonu saptanmış** *Nowak-Gottl, U., von Kries, R., Gobel, U. Neonatal symptomatic thromboembolism in Germany: two year survey. Arch Dis Child 1997; 76: F163 F167 **Debus,O.,Koch, H. G.,Kurlemann, G., et al. Factor V Leiden and genetic defects of thrombophilia in childhood porencephaly. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1998; 78: F121 F124. Melegh, B., Stankovics, J., Kis, A., et al. Increased prevalence of factor V Leiden mutation in neonatal intracranial haemorrhage. Eur J Pediatr 1998; 157: 261.
Yenidoğanda Venöz ve Arteriyel Tromboz Lokalizasyonları Venöz Ekstremitelerde derin ven trombozu, Pulmoner emboli, Renal ven trombozu, Hepatik ven trombozu, Kaval ven trombozu, Sağ intrakardiak tromboz, Portal ven trombozu, Mezenter ven trombozu, Serebral ven trombozu, Retinal ven trombozu Arteriyel İskemik stroke, Aorta, Sol intrakardiak, renal arter, mezenterik arter ve ekstremite arterleri
Katetere bağlı tromboz Santral venöz kateter SVC kateter takılanların % 5 inde azında trombus oluşumu görülüyor USG % 25-35 Venografi % 75 Katetere bağlı azalmış kan akımı Uzun süreli umblikal kateter (28 gün) ile kısa süreli umblikal kateter ve periferik santral arasında fark yok Pediatrics 118:e25-35, 2006
Arteriyel Trombozlar Katetere bağlı Umblikal arter kateterine bağlı tromboz %1-3, USG ile %14-35, anjiografi %64 Önemli kısmı asemptomatik Semptom yaratacak kadar büyük trombozlarda organ disfonksiyonu
Abdominal Tromboz 31 Renal ven trombozu, 24 portal ven trombozu, 10 hepatik ven trombozu (term bebekler, kateter veya konj kalp hastalığı yok) RVT genetik protrombotik risk % 45.2 PVT genetik protrombotik risk % 29.2 HVT genetik protrombotik risk % 20.0 Total %35.4 / Kontrol % 7 (p<0.0001) British Journal of Haematology, 2000, 111, 534±539
Portal Ven Trombozu Umblikal venöz kateterizasyon en önemli nedeni Yıllarca tanı konamayabilir Diğer venöz tromboemboliler Superior vena cava sendromu Pulmoner emboliler Blood Reviews (2004) 18, 75 84
Renal Ven Trombozu Yenidoğanda spontan trombozların en sık görülen şekli Sepsis, dehidratasyon, asidoz, hipotansiyon, konjenital kalp hastalıkları, asfiksi, polistemi Batında kitle, hematüri, proteinüri, trombositopeni, renal fonksiyon bozukluğu Bilateral RVT vakaların % 24 ünde Tedavi edilenlerin %33 ünde, tedavi edilmeyenlerin %100 ünde renal fonksiyon bozukluğu, atrofi
Renal Ven Trombozu Genetik prothrombotik risk faktörleri ile klinik risk faktörleri ilişkisi (59 RVT hasta) KR var KR yok PR var 18/59(%30.5) 22/59 (%37.3) PR yok 15/59 (%25.4) 4/59 (%6.8) Blood. 2004;104:1356-1360 28 hastanın %43 ünde protrombotik risk faktörü J Pediatr 2005;146:811 6
British Journal of Haematology, 2000, 111, 534±539 Ek faktör % 41.5
Yenidoğanda Tromboz 26 trombozlu yenidoğan 9 serebral infarkt, 6 sinus ven trombozu, 6 renal ven trombozu, 3 purpura fulminans, 1 intrakardiak trombus, 1 Budd- Chiary sendromu FV G1691A and PT G20210A mutasyonları %46 Gürgey et al. Journal of Pediatric Hematology/Oncology, 2004;26:417-420 9 trombozlu yenidoğan 4/7 FV Leiden, 1/7 homozigot protein C eksikliği Sağlıklı yenidoğanlarda %11.9 FV Leiden, % 4.8 PT G20210A mutasyonu Atasay et al Pediatr Hematol Oncol. 2003 Dec;20(8):627-34
Yenidoğanda Tromboz 25 yenidoğan %72 venöz, %28 arteriyel tromboemboli Venöz kateter 12 hastada Arteriyel kateter 7 hastada Konjenital kalp hastalığı 8 Sepsis 5 Dehidratasyon 3 Polistemi 2 MAS 1 4 hastada genetik mutasyon Demirel et al Ann Trop Paediatr. 2009 Dec;29(4):271-9.
Dehidratasyon Duran et al Cranial MR venography findings of severe hypernatremic dehydration in association with cerebral venous thrombosis in the neonatal period Pediatric Hematology and Oncology, 24:387 391, 2007 Karadağ et al Superior sagittal sinus thrombosis: a rare but serious complication of hypernatremic dehydration in newborns J. Perinat. Med. 35 (2007) 82 83
Kardiak Nedenler Konjenital kalp hastalıkları / tanı amaçlı kateter / operasyon 28 trombozlu hasta (21 CHD, 7 kardiomyopati) FVL ve PT G20210A mutasyonu toplam %22 (%7.1/ %2.2) Gürgey et al Pediatr Cardiol 24:244 248, 2003 122 hasta, % 10.7 yenidoğan, 53 CHD CHD %66.1 inde risk faktör (%42 cerrahi, %39 kateter) % 54 herediter faktör, MTHFR 677C-T, FVL Ozbek et al. Pediatric Hematology and Oncology, 26:11 29, 2009 Association of Prothrombin Gene Mutation with Sepsis in a Preterm with Multiple Intracardiac Thrombi Cinar A, Echocardıography, Volume 22, April 2005
Sepsis ve DIC Sepsis yenidoğanda koagulasyonu tetikliyor
Purpura Fulminans Mikrovasküler tromboz hemoraji perivasküler Protein C veya S homozigot eksikliği Sepsis DIC Purpura Fulminans
Neonatal Antifosfolipit Sendromu Maternal antifosfolipit antikorlarının geçişine bağlı gelişir Az sayıda vaka tanımlanmış Trombositopeni, perikardial effüzyon, sol subklavian ve jugular venlerin trombozu Lupus. 2006;15(5):301-3 Sol serebral arterde tromboz Rheumatology 2007;46:720 721
Perinatal Serebrovasküler Olay Serebral kan akımının arteriyal veya venöz tromboz veya embolizasyona bağlı kesilmesi (arteriyal iskemik stroke veya sinus ven trombozu) Fetal yaşamın 20 haftası ile postnatal 28 gün arasında Görüntüleme veya patolojik çalışmalar ile gösterilmiş olmalı Raju TN, Nelson KB, Ferriero D, Lynch JK. Ischemic perinatal stroke: summary of a workshop sponsored by the National Institute of Child Health and Human Development and the National Institute of Neurological Disorders and Stroke. Pediatrics 2007;120:609 16.
Perinatal Serebral Arteriyel Emboli (Perinatal stroke)* Sıklığı 1600-5000 doğumda bir*, Arteriyel enfarkt olanlarda erken dönemde konvulsiyon Neonatal ensefalopati, letarji, hipotoni, beslenme güçlüğü, apne CP, Epilepsi, Kognitif bozukluklar (% 55) Seminars in Fetal & Neonatal Medicine 14 (2009) 245 249
Perinatal Stroke nedenleri Maternal nedenler Preeklampsi, diabet, korioamnionit, otoimmüm hastalıklar, koagulasyon bozuklukları, kokain kullanımı Plasental hastalıklar Plasental tromboz, ablasyo, enfeksiyon, fetomaternal kanama, plasental koranjiom Kardiak problemler Konjenital kalp hastalıkları, PDA, kardiak cerrahi
Perinatal Stroke nedenleri Hematolojik hastalıkları Polistemi, DIC, FVL, Protein C/ S eksikliği, Protrombin 202 10A mutasyonu, homosistein, Lipoprotein a yüksekliği, antifosfolipit antikorlar Enfeksiyonlar Diğer Vasküler gelişim bozukluğu, travma, kateterizasyon, dehidratasyon, ECMO
Perinatal Stroke 91 iskemik santral sinir sistemi lezyonu olan yenidoğan/ 182 kontrol Lipoprotein, faktör V (FV) G1691A mutasyonu, prothrombin (PT) G20210A, metilentetrahidrofolat reduktaz (MTHFR) T677T, antithrombin, protein C, protein S, antikardiolipin antikorları 62 /91 (% 68.1 ) en az bir prothrombotik risk faktörü var, kontrol grubunda 44/182 (%24.2 ) Stroke. 2000 Oct;31(10):2437-41.
Perinatal Stroke 47 bebek Bebeklerin %64 ünde, annelerin (n=23) %68 inde trombofili risk faktörü pozitif bulunmuş (1/3 anne FVL) 23 anne bebek çifti Anne bebek birlikte değerlendirildiğinde %78 inde en az bir trombofili var (FVL, APA) Stroke. 2009;40:65-70
Perinatal Stroke 60 anne bebek Annelerin %55 inde Bebeklerin % 50 sinde genetik protrombotik risk faktörü var Anne-bebek % 68 MTHFR mutasyonu en sık Pediatr Neurol. 2007 Aug;37(2):99-107
Serebral Palsi 49 hasta / 118 kontrol Faktor V Leiden [FV G1691A], MTHFR, prothrombin G20210A mutasyonu Çalışma grubu PVL (n=27), IVK (n=9), HIE (n=4), prematurite (n=8) IUGR (n=1). En az bir trombofilik mutasyon Çalışma grubunda 12/49 (% 24.5 ), kontrol grubunda 27/118 (%23) Sonuç Genetik mutasyonlar farklı değil **Thromb Res. 2005;116(2):133-7
Serebral Ven Trombozu Konvulsiyon, letarji, apne, beslenme güçlüğü 2/3 yüzeyel, 1/3 derin venlerde Perinatal hipoksi sebep X sonuç 131 hipotermi uygulanan vakanın %2 sinde tromboz TOBY trial 2009 Protrombotik hastalıklar vakaların % 50 sinde pozitif bulunmuş, en sık FVL ve G20210A protrombin, edinsel olarak en sık antifosfolipid sendromu Seminars in Fetal & Neonatal Medicine 14 (2009) 278 283
Yenidoğanda Serebral Ven Trombozu (n:42) Gebelik Preeklampsi, hipertansiyon % 26, Diabet %26, MAS % 24, Preterm eylem, fetal distress % 24 Klinik Konvülsiyon % 57, Apne %19, Beslenme güçlüğü %12, Asidoz %10 Radyoloji % 67 sagital, % 55 transvers sinus tromboze Protrombin test % 13 FVL (n=24), % 40 MTHFR (n=10) pozitif Arch Neurol. 2006;63:405-409
Neonatal sinus ven trombozu
Serebral Tromboz 113 serebral trombozlu çocuk (yenidoğan- 160 ay) Risk faktörü %45.1 (24 enfeksiyon, 6 perinatal hipoksi, 6 konjenital kalp hastalığı, 6 malignansi, 9 diğer) Faktör V G1691A mutasyonu hasta grubunda %17.7 kontrolde %7.4 MTHFR C677T genotip hasta grubunda %11.3 kontrollerde %4.3 Özyürek et al. Clin Appl Thromb Hemost 2007; 13; 154-160 H
Prematürite Prematürite ek risk faktörü mü? Kan basıncını etkileyen faktörler Perfüzyon basıncı Vasküler yetersizlik, kollaps Prematüre hastalıkları ile tromboz arasında ilişki var mı?
Prematüre / IVH 22 grade II-IV hemoraji / 29 kontrol, 7/22 protrombotik faktör (4 FV Leiden, 1 protrombin mutasyonu, 1 Protein C eksikliği, 1 Lupus antikoagulan, Kontrol 1/29 Pediatr Res 49: 643 646, 2001 305 VLBW bebek FV Leiden veya protrombin G20210 A mutasyonu koruyucu Acta Pediatr 90: 1021± 1024. 2001 1009 VLBW bebek, FV Leiden mutasyonu, prothrombin G20210A mutasyonu, FVII-323 del/ins polimorfizmi, FXIII- Val34Leu polimorfizmi p > 0.05 Pediatrics, 2006;118;683-689
Prematüre Diğer Hastalıklar Prematüre hastalıkları ROP, NEK ile trombofili arasında ilişki yok Thromb Haemost 2003;90:823 8. Respiratuvar Distres Sendromu?? Dissemine intravasküler koagulasyon? Fibrinoliz de azalma? Intravascular coagulation and hyaline membrane disease of the newborn Lancet 1968
Respiratuvar Distres Sendromu 81 prematüre bebek AT III eksikliği yönünden çalışılmış Respiratuvar distres sendromu olanlarda AT III düzeyi 0.3 U/ml nin altında IVH ile ilişki yok Eur J Pediatr. 1989 Feb;148(5):455-8.
Respiratuvar Distres Sendromu Kontrolden farklı Thrombin-antithrombin III and prothrombin fragment 1,2 in early respiratory distress syndrome. Am J Hematol tpa normal, PAI yüksek 1996;51:247-248. Plasma plasminogen levels in early D dimer respiratory düşük, PAI distress yüksek, syndrome. Turk J Pediatr 1996;38:195-197 vwf yüksek Fark yok Plasma thrombomodulin, plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor levels in preterm infants with or without respiratory distress syndrome. Acta Paediatr 1997;86:1022-1023 RDS patogenezinde Alpha-2 macroglobulin in early respiratory distress syndrome. Turk J Pediatr 1998;40:567-570. değil fibrinolitik anormallikler rol oynayabilir Hemostatic system in early respiratory distress syndrome: reduced fibrinolytic state? Turk J Pediatr 1999;41:489-493.