Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroloji AD, Manisa

Uyku ve immün sistem etkileşimi Dr. Hikmet YILMAZ Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroloji AD, Manisa Uyku ve immün sistem etkileşimi Dr. Hikmet YILMAZ

Konu akışı İmmün sistem nedir? Nasıl çalışır? Nöro-immün modülasyon Sitokinler Sitokin SSS ilişkisi İmmün sistem uyku ilişkisi Enfeksiyon Uyku yoksunluğu serotonin

İmmün sistem Vücudumuzu enfeksiyonlara, bunların zarar verici etkilerine karşı koruyan sistem Bizi iç ve dış zararlardan korumak için görevlendirilmiş mükemmel bir organizasyon.

Tarihçe M.Ö. 430 yılında tarihçi Tukidides Atina daki bir veba salgınında hastalara bakan insanların arasında yalnızca daha önce veba geçirmiş insanların vebaya yakalanmadıklarından bahsediliyor. XV. yüzyılda Çinlilerin/ Türklerin çiçek hastalığı geçirenlerin yaralarındaki kabukları toz haline getirip burunlarından çekerek ya da kollarında ateşe tutulmuş bir bıçakla çizerek oluşturdukları yaraya bulaştırdıkları, böylece bu hastalığı geçirmedikleri/ hafif geçirdikleri kayıtlara düşmüş.

Tarihçe XIX. Yüzyılda Paul Erlich ve Elle Metchnikoff kendilerine nobel ödülü getiren çalışmaları ile bu konuda ilk hipotezleri oluşturup modern immünolojinin temelini atmışlar.

İmmün sistem nasıl çalışır? Antijenler (bakteri, virüs, mantar vs.), deri, solunum ve sindirim sistemi gibi engelleri aşarak, organizmaya girdiklerinde, savunma sistemi hemen harekete geçer. Kemik iliği, timus, lenf bezleri ve dalak gibi özelleşmiş merkezlerde yer alan fagositler, makrofajlar, lenfositler (B ve T hücreleri) gibi savunma hücreleri ve molekülleri devreye girerler.

İmmün sistem nasıl çalışır? İlk aşamada, öncü hücreler olan fagositler ve makrofajlar antijenleri yok etmeye çalışırlar; başarılı olamadıkları durumda B hücresi ve T hücresi olarak adlandırılan lenfositler devreye girerler. Antijen varlığını haber alan T hücreleri, savunma sisteminin yönetimini ellerine geçirerek, diğer hücreleri uyarırlar. Sitotoksik (öldürücü) T hücreleri antijenleri yok etmek için uğraş verirken, savunmadan sorumlu B hücreleri de bağışıklığın akıllı molekülleri olarak adlandırılan antikorları (immünglobülin) sentezlemeye başlarlar.

İmmün sistem nasıl çalışır? Antikor, bağışıklık sisteminde enfektif ajan dediğimiz antijenleri bularak onların yok edilmesini sağlayan bir glikoproteindir. Bu moleküllerin üstünlüğü, üç boyutlu bir yapıda, tıpkı anahtarla kilit arasındaki uyum gibi, antijene özgün olarak bağlanmaktır. Böylece antikorlar, organizmaya giren antijenlere bağlanarak onları etkisiz hale getirirler ya da komplement enzimleri ve diğer savunma hücrelerini harekete geçirerek antijenleri yok ederler.

İmmün sistem İmmün sisteminin, savaştan sorumlu hücrelerinin tümü (Beyaz Kan hücreleri) kemik ili inde Hematopoetik Kök Hücre olarak adlandırılan bir hücreden oluşur.

İmmün sistem

İmmün sistem Bağışıklık sisteminin yanıtı non-spesifik yada spesifik yanıt şeklinde olur.

Non-spesifik immün yanıt Giriş kapısı engelleri, interferonlar (IFN), komplemanlar sitokinler gibi hümöral elemanlar, makrofajlar, doğal öldürücü hücreler (natural killer-nk) gibi hücresel elemanlar yer alır.

Spesifik immün yanıt B lenfositlerin uyarılması ile üretilen immünglobülinler ve yardımcı T hücreleri (T helper) rol oynarlar.

Nöro-immün modülasyon* Merkezi (astrosit ve mikroglialar) ve periferik immün sistem hücrelerinin tetiklemesi sitokinler ( IL, IFN, TNF, NO, Prostoglandinler, eksitatör aminoasitler vs) Özellikle proinflammatuar sitokinler (IL-1, IL-6, TNF-α) *Shoham S, Am J Physiol 1987; 253: R142-R149.

Sitokinler Sitokinler doğal ve adaptif bağışıklık sisteminde rol alan ve hücrelerin bağışıklık fonksiyonlarını sağlayan hücresel düzenleyici proteinlerdir lenfositlerin büyüme ve farklılaşmasında, antijenlerin eleminasyonunda, hematopoetik hücrelerin gelişmesinde rol oynarlar Biyolojik yanıt değiştiricileri

Sitokinler Pro-inflammatuvar ve anti-inflammatuvar olmak üzere iki grupta sınıflandırılırlar. İlk IL-8 tanımlanmış. Bu gün için tanımlanmış 40 civarında sitokin var.

Sitokinler Pro-inflammatuvar sitokinler İnflammatuvar değişikliklerin oluşmasında, bağışıklık yanıtının oluşmasında rol alan sitokinler IL-1, IL-6, TNF-α, IFN-γ

Sitokinler Anti-inflammatuvar sitokinler Oluşmuş olan bağışıklık yanıtını sınırlama, baskılama ve bazı sitokinlerin sentezini baskılama gibi görevleri vardır (sitokin sentez inhibitörü) IL-4, IL-10, IL-13

Sitokin & SSS ilişkisi Enfeksiyon durumları yada SSS dolaşımındaki değişiklikler özellikle astrosit ve mikrogliaların indüklediği sitokin düzeylerinde değişikliklere yol açarlar. Beyinde değişik sitokin yolakları var Enfeksiyon yada iskemi durumlarında, paraventriküler bölgede, arkuat çekirdekte, hipotalamik yapılarda ve hipokampal yapılarda IL-2 yapımı indüklenir.

Nöro-immün modülasyon SSS ve immün sistem arasında hormonlar, peptidler ve NT ler aracılığı ile doğrudan etkileşim vardır. Düzenleyici etkisi IL-6, TNF-α, IFN

Uyku regülasyonu & immün sistem TNF-α, IL-1β, growth hormon relasing hormon (GHRH), prostaglandin D2 ve adenozin NREM uykusu üzerine; vazoaktif intestinal polipeptid (VIP), nitrik oksit (NO) ve prolaktin ise REM uykusu üzerine etkilidir*. * Hansen MK, Am J Physiol 1998; 43:R1734-R1739,

Uyku regülasyonu & İmmün sistem Uyku-uyanıklık regülasyonunda da etkisi olabilen bağışıklık sistemi elemanları IL-1, IL-6 ve TNF dür. Yapılan çalışmalar IL-1β nın yada TNF-α nın küçük dozlarda injeksiyonunun bile.nrem uykusunu artırdığını göstermektedir*. * Hansen MK, Am J Physiol 1998; 43:R1734-R1739

Uyku & immün sistem IL-1β yada TNF-α nın endojen üretimini artıran şartlarda, örneğin aşırı beslenme yada infeksiyöz hastalık durumlarında NREM uykusu artmaktadır*. Tersine; IL-1β nın yada TNF-α nın üretimini inhibe eden süreçlerde ise spontan uyku inhibe olur**. *Hansen MK, Am J Physiol 1998; 43:R1734-R1739 *Opp MR, Am J Physiol1994; 266:R688-R695.

Uyku & immün sistem TNF-α ve IL-1β nın bazal önbeyin/anterior hipotalamusa mikroinjeksiyonunun NREM uykusunu artırırken; uyanıklığı aktive eden nöronları ise inhibe ettikleri gösterilmiştir*. IL-1β ve TNF-α düzeyleri ile uyku arasında belirgin bir ilişki vardır. Bunların düzeyi yüksek ise uyku indüklenmekte, düşük ise uyku inhibe olmaktadır. * Kubota T. Brain Res 932:37-44, 2002

İnfeksiyon & uyku ilişkisi Uykuda artış İştah azalması Cinsel aktivitede azalma Hastalık davranışı ( Adaptif yanıt)

İnfeksiyon & uyku ilişkisi Enfeksiyon IL-2 IL-2 Pro-somonjenik diğer sitokinler özellikle IL-1 ve NT Sağlıklı gönüllülerle yapılan çalışmalarda beyin omurilik sıvısında IL-1 in pik yapması ile yavaş dalga uykusunun başlaması arasında bir ilişki bulunmuştur *. * Basedovsky H, J Steroid Biochem Mol Biol 1991; 40:613-618.

İnfeksiyon & uyku ilişkisi

İnfeksiyon & uyku yapısı

Uykuyu etkileyen sitokinler Bunlardan IL-1α ve TNFα beyinde uyku-uyanık davranışından sorumlu anotomik lokalizasyonlarda (hipotalamus, hippokampus, beyin sapı) yoğun bulunur ve fizyolojik uyku regülasyonunda etkin rol oynarlar*. IL-1α ve TNFα NREM uykusunu artırır Fizyolojik uykuda REM uykusuna etkisi olmaz, ancak uyku bozukluğu durumlarında REM uykusunu azaltır. * Breder CD, Dinarello CA, Saper CB. Science 1988;240:321 324 ; Breder CD, Tsujimoto M, Terano Y, Scott DW, Saper CB. J Comp Neurol 1993;337:543 567.

Sitokinlerin uyku yapısına etkileri IL-1 in anterior hipotalamus preoptik alandaki uyku aktive edici nöronlar üzerine uyarıcı etkisi çok önemli IL-1 etkisi bununla sınırlı da değil ayrıca hipokampustaki adenozin düzeylerini artırıyor hipotalamus, neokorteks ve hipokampustaki prostaglandin D2 düzeylerini artırıyor Raphe nükleustaki serotonerjik nöronları inihibe ediyor Bütün bu etkileri ile SOMNOJENİK etki ön plana çıkıyor*. * Obal F, Frontiers in Biosci 2003; 8:520-550.

Uyku yoksunluğu & İmmün sistem Her gece ancak 4 saat uyumasına izin verilerek 4 gün sonrasında grip aşısı yapılan olgularda bağışıklık yanıtının aynı periyoda normal uykusunu uyuyan olgulara göre daha zayıf yanıta neden olduğu gösterilmiştir* *Spiegel K, Sheridan JF and Van Cauter E. JAMA: The Journal of the American Medical Association 2002; 288: 1471 72. Deneysel uyku yoksunluğu oluşturulmuş olgularda da dolaşımda IL- 6 ve TNF düzeylerinde artış meydana geldiği gösterilmiştir** ** Irwin M, Rinetti G, Redwine L, Motivala S, Dang J and Ehlers C. Brain, Behavior, and Immunity 2004; 18: 349 360.

Uyku yoksunluğu & İmmün sistem* *Hui L, Brain Behaviour, and Immunity 21 (2007)308-10

Uyku yoksunluğu & İmmün sistem Bir başka çalışmada, total uyku yoksunluğu sağlanmış çalışma grubunda 15, 39 ve 63 saatlerde ve uyku düzeldikten sonra olguların plazmalarında IL-1β düzeyleri çalışılmış. Uyku yoksunluğu süresince IL-1β düzeylerinin artış eğilimi gösterdiği, uykunun düzelmesi ile de bu IL-1β düzeylerinin tekrar normal limitlere döndüğü gösterilmiştir* *Dinges DF, Douglas SD, Hamarman S, Zaugg L, Kapoor S. Adv Neuroimmunol 1995; 5:97-110.

Uyku bozukluğunda immün-modülasyon

Uyku bozukluğu & immün sistem Narkoleptik olgularda monositlerden IL-6 salınımının normal olgular ile karşılaştırıldığında daha fazla olduğu; ancak IL-1β, IL-1ra, IL-2, TNF-α düzeylerinde bir değişiklik gözlenmediği saptanmıştır* Diğer bir çalışmada ise narkolepsi olgulardında TNF-α düzeylerinde de artış gözlendiği bildirilmiştir** *Hinze-Selch D, Neurology 1998; 50: 1149 1152 **Vgontzas AN, Metabolism 2002; 51:887-892.

Uyku bozukluğu & İmmün sistem* OSAS olgularında TNF-α nın sirkadiyen salınım ritminde belirgin bozulma ve azalma olduğu saptanmıştır Bir başka çalışmada da OSAS olgularında TNF-α ve IL-6 düzeylerinde normal kontrol olgularına göre artış olduğu bildirilmiş. TNF injeksiyonu yapılan OSAS olgularında uykusuzluk belirtisinin azaldığı gösterilmiş. *Hinze-Selch D, Neurology 1998; 50: 1149 1152

Serotonin ve uyku IL-1α ve TNFα; uyku regülasyonunda önemli rol oynayan nörotransmitterlerden serotonin (5 HT) metabolizmasını da etkiler*. 1955 yılında Brodie ve arkadaşlarının reserpin ile serotonin tükenmesine neden oldukları deneklerde sedasyon meydana geldiğini görmeleri serotoninin arousal sistemleri üzerinden uyku-uyanıklık döngüsüne katkısını araştıran çalışmaların önünü açmıştır. *Dunn AJ, Clin Neurosci Res 2006;6:52 68.

Serotonin arousalların ortaya çıkmasına neden olur ama NREM uykusu için de gereklidir. Serotoninin uyku regülasyonundaki rolü henüz tüm açıklığı ile ortaya konamamıştır. 1960-70 arası çalışmalarda NREM uykusu için serotoninin mutlaka gerekli olduğu ileri sürülmektedir.

Serotonin & Uyku 1970 lerde serotoninin uyanıklığa yol açtığı, NREM uykusunu supresse ettiği ileri sürülmüş. Nitekim elektriksel uyarı ile dorsal raphe nükleusunun uyarılması uyanıklığı artırırken; bu çekirdeğin destrüksiyonu sedasyona, uykuya neden olmuştur*. *Cespuglio R, Gomez ME, Walker E, Jouvet M. Electroenceph Clin Neurophysiol 1979;47:289 308.

Serotonin & Uyku Nöromediyatörlerin ölçüldüğü çalışmalarda uyanıklık durumlarında serotonin düzeylerinin pik yaptığının, NREM uykusunda azalmış olduğunun gösterilmesi, Serotonerjik hücrelerin REM uykusunda sessiz olduklarının gösterilmesi Serotoninin uyanıklığı tetikleyen, başlatan özelliklerini konfirme etmektedir. Serotonin uyanıklığı indükleyen bir nörotransmitterdir 5HT2 reseptörlerinin bloke edilmesi rat ve insan deneklerde NREM uykusunun artmasına neden olmuştur*. *Dugovic C, J Sleep Res 1992;1:163 168

Serotonin & Uyku Serotoninin uyku regülasyonunda dual etkisi söz konusu Bir yandan direkt etki ile uyanıklığı indüklerken, öte yandan uykuyu başlatan faktörlerin sentezini yada oluşumunu stimüle etmektedir. Serotoninin uyku regülasyonundaki rolü aktivasyon zamanına göre değişiklik gösteriyor.

Serotonin REM uykusunu baskılar Raphe nükleusundaki serotonerjik nöronlar, aynı locus coeruleustaki noradrenerjik nöronlar gibi REM uykusunu inhibe ederler. Dolayısı ile serotonerjik inhibisyon REM uykusunun oluşumuna müsaade ederken, serotonerjik aktivasyon REM uykusunu engeller.

Serotonin başlangıçta direkt etki ile uyanıklığı, sonradan indirekt etki ile NREM uykusunu indükler Serotonin & IL-1

Serotonin & IL-1 ilişkisi IL-1, GH-RH, PG-D2, adenozin ve NO salınımına neden olur. Bu nöromediyatörlerin her biri NREM uykusu oluşumunda rol oynar. Bu nöromediyatörlerin inhibe edilmesi, yada antagonizasyonu, IL-1 salınımını da inhibe ederek NREM uykusunda azalmaya neden olurlar. IL-1, uyanıklığı indükleyen dorsal raphe nükleus nöronlarını inhibe ederek, NREM uykusunu artırır.

IL-1 & Dorsal Raphe nukleusu (DRN) Ratların DRN na IL-1 mikroinjeksiyonu, ratlarda NREM uykusunun artmasına neden olmuş* *Manfridi A, Eur J Neurosci 2003;18:1041 1049. Bir başka çalışmada, IL-1, DRN uyanıklığı indükleyen nöronal ateşlenmeleri inhibe etmiş. ** Thomassen MJ, Clin Immunol Immunopathol 1996; 80:321-324.

Sonuç Uyku-bağışıklık sistemi ilişkisi tek yönlü basit bir ilişki olmayıp; bağışıklık sisteminin uyku üzerine uykunun da bağışıklık sistemi üzerine düzenleyici etkileri vardır.

Teşekkür ederim! www.profdrhikmetyilmaz.com yilmazhikmet@hotmail.com