Metastatik Meme Kanserinde (MMK) Yeni (likçi) Tedavi Yaklaşımları Dr. Umut Demirci Dr. A.Y. Ankara Onkoloji EAH Tıbbi Onkoloji Kliniği 29.12.16 Ankara Meme Hastalıkları Derneği 2016-2017 Eğitim Dönemi 4. Toplantısı
Ajanda Her2+ MMK Pertuzumab T-DM1 Luminal MMK CDK4/6 inhibitörleri
Metastatik Meme kanseri İnkürabl* mos 2 3 yıl* 5 yıl OS %25
Meme Kanseri Moleküler Alt-tipler
HER2 + Hastalık %15-20 Luminal B HER2 + HER2 +, HR- Agresif hastalık Kısa sağkalım Adjuvan Trastuzumab sonrası %15 relaps
HER2 + Metastatik Hastalık Trastuzumab+ taksan; mos 25 ay Trastuzumab+ Pertuzumab+ taksan; mos 56 ay Slamon 2001, CLEOPATRA
AntiHER2 Tedaviler Sınıf MoAb Trastuzumab Pertuzumab ADC Trastuzumab emtansin TKİ Lapatinib Neratinib, Afatinib Etki HER2- EC domain IV HER2- EC domain II (HER2-HER3 dim inh) Trastuzumab+ DM1 Oral, reversibl EGFR/ERbB2 (HER1/HER2 dim inh) İrrev EGFR/HER2/HER4 inh
T-DM1 and Pertuzumab Mechanisms of Action
Trastuzumab Hümanize IgG1 mpfs 12-18 ay mos: 25-38 ay Rekürrens riskini %50 azaltır 1998 FDA onayı, 2003 Türkiye
HER2 + Metastatik Hastalık Trastuzumab+ taksan (Slamon 2001) Trastuzumab+ Vinorelbin (HERNATA) MA.31; Trastuzumab+taksan > Lapatinib+taksan Trastuzumab+ Paklitaksel = Neratinib+ Paklitaksel (NefERT-T13; PFS12.9 ay) MARIANNE; T-DM1 (+pertuzumab) vs Trastuzumab+ Dosetaksel; Non-inf, daha tolerabl
Pertuzumab (P) Her2 dimerizasyon (Her2,Her3) inhibisyonu* Trastuzumab altında progrese hastalarda etkin İn vitro ve in vivo olarak T ile beraber sinerjistik etki T+ P; RR %24 (CBR %50), kardiyak toksisite yok Di Casimo S 2010
Trastuzumab+Pertuzumab Artmış ADCC (Antibody-dependent cellular cytotoxicity) Artmış immün belirteçler (IFNγ) ve STAT1, CD8 + hücre, DC, plazma hücresi; pcr ile ilişkili PDL1 artışı azalmış pcr ile ilişkili
CLEOPATRA (n = 406) Plasebo + Trastuzumab PD HER2 + MMK (n = 808) 1:1 Dosetaksel 6 siklus Pertuzumab + Trastuzumab PD (n = 402) Dosetaksel 6 siklus 3 haftada bir Pertuzumab/plasebo 840-mg yükleme dozu, 420-mg idame Trastuzumab 8mg/kg yükleme dozu, 6-mg/kg idame Docetaksel 75 mg/m 2, tolere ederse 100 mg/m 2 Swain SM Lancet Oncol 2013
CLEOPATRA- Final Sağkalım OS Pertuzumab 56.5 Kontrol 40.8 ay (34.7*) PFS Pertuzumab 18.7 ay Kontrol 12.4 ay %12 hasta P crossover Swain SM NEJM 2015
CLEOPATRA OS Subgrup Anti HER2 %72.9 P vs %71.5
PERJETA Endikasyonu daha önce metastatik hastalığı için sistemik kemoterapi veya trastuzumab tedavisi almamış, ECOG performans skoru 0-1 olan, HER-2/neu pozitif, viseral metastazı olan metastatik meme kanserinde ilk seri tedavide trastuzumab ve dosetaksel kemoterapisi ile kombine olarak progresyona kadar kullanımı endikedir. PERJETA, daha önce erken evre meme kanseri için adjuvan veya neo-adjuvan olarak trastuzumab tedavisi almış ve sonrasında relaps gelişmiş hastalarda endike değildir. PERJETA Kısa Ürün Bilgisi
Trastuzumab Altında Progrese MMK
Trastuzumab Direnci Neoadjuvan çalışmalarda de novo direnç %45-62 MMK; PR+CR oranları % 50 (% 50 de novo direnç) ortanca 9 ay sonra edinilmiş direnç MMK; monoterapi ile direnç oranı %74 Petrelli F Anticancer Drugs 2010, Slamon N Eng J Med 2001, Dokmonovic 2011
Trastuzumab Altında Progrese Hastalık
Antibody Drug Conjugates (T-DM1)
T-DM 1 ADC Trastuzumab-DM1 (T-DM1); trastuzumab + DM1 (maytensin, mikrotübül inhibitörü) T-DM1; RR %50 ve sınırlı toksisite T3HRESA EMILIA PFS+ OS+ Non-viseral, yaşlı
EMILIA grn=42) Taksan, Trastuzumab kullanmış HER2+ Metastatik tedavi altında/ adjuvan tedavi tamamlanmasından 6 ay içinde progresyon R Lapatinib 1250 mg/g Kapesitabin 2000 mg/m 2 /g 1-14 gün q3w bir (n=496) PEP: PFS OS, Güvenlik SEP: PFS araştırıcı, ORR, DOR, TSP T-DM1 3.6 mg/kg q3w IV (n: 495) Pivot X, J Clin Oncol. 2015
PFS EMILIA; PFS 1.0 0.8 0.6 Ortanca(ay) Olay LC 6.4 304 T-DM1 9.6 265 Stratified HR=0.650 (%95 CI, 0.55-0.77) P<0.0001 0.4 0.2 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 Time (mos) No. at risk by independent review: LC 496 404 310 176 129 73 53 35 25 14 9 8 5 1 0 0 T-DM1 495 419 341 236 183 130 101 72 54 44 30 18 9 3 1 0 Unstratified HR=0.66 (P<0.0001). Blackwell, ASCO 2012
EMILIA- OS Verma NEJM 2012
EMILIA- BM Altgrup CNS met gelişimi benzer CNS met- hastada progres; %2 vs %0.7 CNS met+ hastada; %22.2 vs %16 Krop IE, AnnOncol 2015
TH3RESA Krop IE, Lancet Oncol 2014
n: 1095 MARIANNE Study Design 2010 Temmuz ile 2012 Mayıs arası hasta alımı (n: 365, 367, 363) 35 aylık izlem Yaklaşık yarısı hormon responsif, PS 0-1, >%66 viseral tutulum, %55 tanı anında metastatik
MARIANNE & Sağkalım
2. Basamak Tedaviler
Luminal Meme Kanseri Luminal ER (+) HER2(-)/(+) %70 Adj ET Relatif relaps riskini %40 azaltıyor CDK4/6 aşırı ekspresyonu veya Siklin D1 amplifikasyonu sık CDK4/ CDK6 (cyclin-dependent kinases) mtor inhibitör
Endokrin Direnç ESR1 mutasyonu %15 40 mtor aktivasyonu CDK4/ CDK6 (cyclin-dependent kinases) PI3K mutasyonu (%30) AKT mutasyonu (%4) HER2 (%2) FGFR1 mutasyonu (%10)
HR+ Viseral Metastazlı MMK 1. basamak tedavi tercihi a. KT b. HT
HR+ HER2- MMK Endokrin tedavi; viseral metastaz varlığında bile, viseral kriz veya endokrin direnç olmadıkça, ilk seçenektir (ESO-ESMO 2016 ABC Konsensus)
HR+ MMK; KT vs ET RR OS Wilcken 2009
KT vs ET Lobbezoo 2016
CDK 4/6 İnhibitörleri Hücre siklusunu düzenler DNA sentezini önler Luminal (RR++ CDK4/6 inh) CyclinD1 ve Rb protein artışı p16 ekspresyon azalması
Palbociclib PALOMA-3 HR+ HER2-, 1 bas ET sonrası progrese (n=521) Palbociclib + fulvestrant vs fulvestrant+placebo Premenopozal/ perimenopozal goserelin+3 mpfs 9.2 ay vs 3.8 ay (HR; 0.42; P<0.001) Grad 3/4 YE hematolojik (FN benzer) Tedavi kesilmesi %2.6 vs % 1.7%
PALOMA-3 Final Cristofanilli Lancet 2016
Cristofanilli Lancet 2016 PALOMA-3 Final
Ocak 2014- Mart 2015, n=668 Ribociclib+ letrozol vs plasebo+ letrozol Ortanca yaş 62 de-novo (n=227) viseral met (n=393) sadece kemik met (n=147)
MONOLEESA-2; Sonuçlar 18 ay PFS; %63 vs %42 PFS; NR vs 14.7 ay (p=0.001) ORR %53 vs %37 (p=0.001) Grad 3/ 4 yan etki >%10 (hematolojik) İlaç kesilmesi; %7.5
CDK4/6 İnhibitörleri 1/3 yeni yanı 2/3 Adjuvan ET sonrası progrese
HR+ MMK Tedavi Kararında Sorular Klinik yeterli mi? (viseral met? Tümör yükü?) Tek ajan? Kombinasyon? Tedavi naif hasta? Adj tedavi almış hasta? Toksisite Maliyet? Ülke şartları? ESR1 mutasyonu
Teşekkür ederim.
ASCO 2013 HER2 %10 hücrede inkomplet veya zayıf membranöz boyanma (IHK2+) HER2/CEP17 oranı 2 veya 4 HER2 gen kopya sayısı (=FISH+) Gr3 İHK ile HER2 (-) ise FISH ile doğrulatılmalı HER2 IHC3+ (>30% membranöz boyanma) veya FISH(+) (HER2/CEP17 >2.2, HER2 gen kopya sayısı >6)
HER2 %15-20 IHK3+ in-situ hibridizasyon (FISH/ SISH/ CISH) ile; HER2 gen kopya sayısı 6 veya HER2/CEP17 oranı 2.0 %10 komplet boyanma veya
CLEOPATRA & Önceki tedaviler Önceki (neo)adjuvan kemoterapi, n (%) Evet Hayır Trastuzumab + Dosetaksel (n = 406) 192 (47.3) 214 (52.7) Pertuzumab + Trastuzumab + Dosetaksel (n = 402) 184 (45.8) 218 (54.2) Önceki uygulanan (neo)adjuvant kemoterapi, n (%) (neo)adjuvan tedavinin bileşenleri*, n (%) Antrasiklin Hormonlar Taksan Trastuzumab 192 (100) 164 (85.4) 97 (50.5) 94 (49.0) 41 (21.4) 184 (100) 150 (81.5) 106 (57.6) 91 (49.5) 47 (25.5) Baselga J, N Engl J Med 2012
Pertuzumab Çalışmalar Çalışma Bas n Kollar CLEOPATRA 1 800 DTP vs DT MARIANNE 1 1100 T-DM1+P vs T+D PERUSE 1 1500 TPD vs TPP PERTAIN 1 250 TPAI vs T+AI VELVET 1 210 TPV PHREXA 2 450 Kap vs Kap Pertuzuman
HER2 + Meme Kanserinde İmmün İnfiltratlar
Tanımlar Viseral Kriz; hızlı progresif hastalık ile beraber ciddi organ disfonksiyonu Primer Endokrin Direnç; Adjuvan ET 2 yılında, met 1. bas ET 6 ayında Sekonder Endokrin Direnç; adj ET 2 yıl sonra veya adjuvan ET sınraı 1. yılda, met 1. bas ET 6 ayında