METASTATİK PROSTAT KANSERİ TEDAVİSİNDE İMMUNOTERAPİ VE DENDRİTİK HÜCRE AŞILAMA YÖNTEMİ Op.Dr.Murat Binbay Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Üroloji Kliniği, İstanbul
GİRİŞ Kanser tedavisine standart yaklaşım 1. Radikal cerrahi 2. Radyoterapi 3. Hormonoterapi 4. Kemoterapi 5. Kombinasyon tedavisi Tedavinin amacı kür sağlamak
GİRİŞ Tedavinin düşük etkinliği Yüksek Toksisite Aşı Tedavileri Seçici olmaması
Dendritic cells are professional antigenpresenting cells whose function is to take up proteins circulating around them and present peptides to T-cells using MHC.
KANSER İMMUNOLOJİSİ Tam Tsit hücre aktivasyonu için gerekli 2 sinyal Tyard hücresi MHC varlığında antijen sunan hücreye bağlandığında ortaya çıkar Tyard hücrelerinde CD28 ve antijen sunan hücre B7-1 ve B7-2 resept. bağlanır Tumor hucreleri (CTLA-4) bu baglantıyı bozmaya calısır
İMMUNOTERAPİ T hücre aktivasyonu Tsit hücrelerin kanser hücrelerine karşı aktivasyonu IL-2 Antikor tabanlı terapiler Antikor bağımlı hücresel sitotoksite Kompleman sistem aktivasyonu Prostat vital bir organ olmadığı için uygun
Prostata spesifik antijenler PSA (Prostata Spesifik Antijen) PSMA (Prostata Spesifik Membran Antijeni) PAP (Prostatik Asid Fosfataz) Kemirgenlerde otoimmun prostatit (Fong, 1997) PSCA (Prostat Kök Hücre Antijeni) trp-p8 (Transient Reseptor Potential p8)
Prostata Spesifik Olmayan Tumor Antijenleri STEAP (6 transmembran prostat epitel antijeni) PTH-rp (Paratiroid hormon ilişkili protein) htert (İnsan telomeraz geri transkriptaz) Survivin Her-2/neu (Tirozin-kinaz reseptörü) EGFR (Epidermal büyüme faktörü) TAG-72 (Tümör ilişkili glikoprotein 72)
DENDRİTİK HÜCRE TABANLI İMMUNOTERAPİ Profesyonel antijen sunucu hücre T hücre cevabını arttırır Avantajları: Kanserli hastalarda dendritik hücreler sayı ve fonksiyonunda bozukluk (+) Tek antijene yönelik tedavi (İmmun monitorizasyon kolay) Dezavantajları: Dünya geneline dağıtım (kişiye özgü) Üretim zorluğu (hücre kültürleri) Tek antijene yönelik (muhtemel antijen kaçağı)
DENDRİTİK HÜCRE TABANLI İMMUNOTERAPİ PSMA Antijen DC 51Hormona dirençli PC, 7/51PSA >%50 (Faz 1) Murphy, 1997 33 Hormona dirençli PC, 9/33PSA >%50 (Faz 2) İlk çalışmaya katılan hastalar (+) Tjoa, 1998
DENDRİTİK HÜCRE TABANLI İMMUNOTERAPİ DC-hTERT 5 HRCP, 4 hastada PSA duzeyleri stabil Vonderheide, 2004 DC-(PSA, PSMA, Survivin, Prostein, trp-p8) 8 HRPC, 4/8 PSA düzeyleri stabil/ Fuessel, 2006 DC-(PSA, PSCA, PSMA, PAP) 6 HRPC, 3/6 PSA doubling time Waeckerle-Men, 2006
DENDRİTİK HÜCRE TABANLI İMMUNOTERAPİ PSA-mRNA transferi DC 6/7 hastada PSA düşüşü htert-mrna transferi DC 19/20 hastada PSA velositesi Heiser, 2002 Su, 2005
DENDRİTİK HÜCRE TABANLI Flt3 ligand İMMUNOTERAPİ In vitro/ in vivo DC büyümesini ve farklılaşmasını sağlar 31 HRPC Kanda DC sayısında artıs 11/31 PSA duzeylerinde dusus/<%25 artıs Higano, 2004
DENDRİTİK HÜCRE TABANLI İMMUNOTERAPİ DC-PA2024 (PAP + GM-CSF) 31 HRPC, 6/31 PSA, %38 immun cevap Met (+/-) PROVENGE (FAZ I/II) Small, 2000 DC-PA2024 + subkutan PA2024 19 HRPC, 3/19 PSA (Met +) PROVENGE (FAZ I) Burch, 2004
AŞILAR 2 tip immunoterapinin Faz 3 çalışması yapılıyor Otolog dendrik hücre tabanlı immunoterapi Allojenik tüm hücre tabanlı immunoterapi
PROVENGE Sipuleucel-T (Dendritik hücre tabanlı terapi) Hastadan lökoferez ile dendritik hücreler toplanır Bu hücreler PAP-(GM-CSF) ile duyarlaştırılır Kişiye özgü Faz 2-3 plasebo kontrollü çalışma (D9901) 127 asemptomatik HRPC Progresyona kadar gecen süre (1.7 hafta, p:0.052) Yaşam beklentisi (25.9 & 21.4 ay, p:0.01) Yan etki: Kızarıklık ve kaşıntı Small, 2006
D9901 Small, E. J. et al. J Clin Oncol; 24:3089-3094 2006 Copyright American Society of Clinical Oncology
D9901 Small, E. J. et al. J Clin Oncol; 24:3089-3094 2006 Copyright American Society of Clinical Oncology
IMPACT, D9902B ** Asemptomatik Metastatik HRPC ** Kemoterapi (-) N=500 R A N D O M I Z E Provenge IV 0, 2, 4. hafta Lökoferez (Kontrol) Öncelikli hedef: Yaşam beklentisi
PROSTATE GVAX İnaktive allojenik prostat kanseri hücreleri (Adenovirus ile GM-CSF salgılamak üzere modifiye edilmiş) LnCAp: Lenf noduna met yapmış PC hücreleri, PSA/PSMA içeren birçok prostat yüzey Aj salgılar PC-3: Kemik metastazlarından elde edilen androjen dirençli hücreler
PROSTATE GVAX Avantaj: Multipl tumor antijeni Antijen kaçağı minimum Üretim kolaylığı standart hücre kültür teknolojisi Dezavantaj: Immun monitorizasyon zor Multipl antijen Hedef antijen konsantrasyonu dusuk
PROSTATE GVAX Prostatektomi sonrası biyokimyasal relaps (+) 21 hasta Simons, 2006 G-VAX (FAZ I) Asemptomatik Metastatik HRPC 80 hasta Yaşam beklentisi 26 ay Yan etki: Yorgunluk, myalji, artralji, enjeksiyon yeri rxn Kontrolsuz calısma G-VAX (FAZ II) Small, 2006
VITAL 1 ** Asemptomatik metastatik HRPC ** Kemoterapi (-) N=600 R A N D O M I Z E Prostate GVAX İntradermal 14 gun X 12, Her 28 gunde 1 Dokataksel 75 mg/m2 (21 gun) + Prednizon 10 mg/gun Öncelikli hedef: Yaşam beklentisi
VITAL 2 ** Asemptomatik metastatik HRPC ** Kemoterapi (-) N=600 R A N D O M I Z E Dokataksel 75 mg/m2 (21 gun) + Prednizon 10 mg/gun + Prostate-GVAX Dokataksel 75 mg/m2 (21 gun) + Prednizon 10 mg/gun Öncelikli hedef: Yaşam beklentisi
ANTIKOR TABANLI TEDAVİLER Klinik Araştırma Aşamasında Olan PSMA Her-2/neu TAG-72
PSMA (J591) Y 90 -J591 Faz 1: 2/29 hormona dirençli PC, PSA >%50 6/29 stabil PSA duzeyleri Tolere edilebilir toksite Milowsky, 2004 Lu 177 -J591 Faz 1: 4/35 hormona dirençli PC, PSA >%50 16/35 stabil PSA duzeyleri Bander, 2005 In 111 -J591/ J591 Faz 1: 1/14 hormona dirençli PC, PSA >%50 Morris, 2005
Her-2/neu Trastuzumab İlerlemiş meme kanserinde hastalığın ilerlemesini geciktirir, surviyi uzatır Prostat kanserindeki etkisi??? Lara, 2004 Bispesifik Antikor (MDXH210) Anti-HER-2/neu + anti-fcɣri FAZ 1 çalışma: 5/6 hastada en az 40 gun PSA duzeyleri sabit kaldı Schwaab, 2001
TAG-72 Antikor CC49 I 131 Antikor CC49 Hormona dirençli prostat kanserinde objektif yanıt (-) Meredith, 1994 I 131 Antikor CC49 + INF (TAG-72 ekspresyonunu arttırır) 2/14 hastada PSA stabilizasyonu Slovin, 1998
CTLA-4 Sitotoksik T lenfosit ilişkili protein 4 Aktive T hücrelerden salınır. Antijen sunucu hücrelerdeki B7 molekullerine bağlanmak için CD28 ile yarışır. Yüksek otoimmun yanıt (Rash, kolit, hipofizit) İpilimumab (Hormona rezistan PC 14 hasta) 1/14 klinik otoimmunite 2/14 PSA >%50 Small,2007 İpilimumab + GM-CSF (Hormona rezistan PC 6 hasta) 3/6 yüksek doz ilaç; PSA >%50 1/6 hepatik metastazlarda kısmi cevap Gerristen, 2008
IPILIMUMAB (MDX-010) 34 Metastatik HRPC Kronik narkotik alımı (-) Kemoterapi (-/+) 3 hafta X 4 doz Faz I-II ÇALIŞMA DEVAM EDİYOR
SONUÇ İleri evre PC İmmunoterapi etkisi düşük Tumor antijenlerinin ve T hücre epitopların belirlenmesi yeni antikor tabanlı immunoterapinin yolunu açtı CD8 Tsit ve CD4 Tyard in vivo aşılar ile aktivasyonu güvenli ve uygulanabilir Immunoteraöpatik tedaviler ileri evre PC umut vericidir fakat tumorlerin immun sistemden kacma mekanizmaları nedeniyle etkileri kısıtlı MHC-I Inhibitor sitokinler (TGF-β, IL-10) Immunoterapi erken evre PC lerde denenmelidir