RETRANSPLANTASYONDA KARŞILAŞILAN GÜÇLÜKLER Doç.Dr. M.Gülay Koçak İstanbul Bilim Üniversitesi, Tıp Fakültesi İç Hastalıkları A.B.D., Nefroloji B.D.
SUNUM AKIŞI Retransplantasyonun hasta ve greft sağ kalımına etkisi Retransplantasyon sırasında karşı karşıya kalınan güçlükler İmmünolojik nedenler İmmünoloji dışı nedenler İndüksiyon tedavisinin seçimi Retransplantasyonda primer hastalık nüksü Nonfonksiyone greftin nefrektomisi
RETRANSPLANTASYON SIKLIĞI ABD de son 10 yılda greft kaybı nedeniyle diyalize dönen hastalar yeni diyalize başlayan hastaların %10-15 ini oluşturmakta Greft yetersizliği diyalize başlama nedenleri arasında 4. sırada yer almakta Bekleme listelerine yıllık eklenen yeni vakaların %5-13 ü retransplantasyon adayları Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:465-6 Am J Transplant 2011;11:450-62
OPTN/SRTR 2013 YILI VERİLERİ 2. nakil için bekleyen hastalar bekleme listelerinin yaklaşık %16 sı Buna rağmen yıllık retransplantasyon sayısı azalmakta; 2019 (2004 de) 1851 (2008) YÜKSEK İMMÜNOLOJİK RİSK ALICININ KLİNİK DURUMU Am J Transplant. 2017;17 Suppl 1:21-116
2015 YILI TÜRK NEFROLOJİ DERNEĞİ VERİLERİ
RETRANSPLANTASYONUN SAĞKALIM ÜZERİNE ETKİSİ
Transplantation. 2006;82:669-674
1993-2011 Tx yapılan hastalar 3337 --- 1. transplantasyon 116----- Retransplantasyon Hasta ve greft sağkalım oranlarının karşılaştırılması
Greft sağ kalımında fark yok (p=0.63) Hasta sağ kalımında fark yok (p=0.42) Greft kaybının en sık nedeni Kronik allograft nefropati (%22) En sık ölüm nedeni Enfeksiyon (%57)
RETRANSPLANTASYONUN GREFT SAĞKALIMI ÜZERİNE ETKİSİ
Çalışma Retransplant Hasta Sayısı İzlem Süresi (yıl) Hasta Sağkalımı Greft Sağkalımı Magee J.C. 2005 10 Aynı Kötü Ingsathit A 116 18 Aynı Aynı Daha iyi immünsupresyon Akut rejeksiyon oranlarının azaltılması Greft sağkalım oranlarında yıllar içinde artış Barocci S 100 24 Aynı Aynı Coupel S 233 13 Aynı Aynı
RETRANSPLANTASYON SIRASINDA KARŞILAŞILAN GÜÇLÜKLER *Non-immünolojik nedenler*
Retrospektif analiz US verileri 3 yıllık değerlendirme Greft yetersizliği nedeniyle hemodiyalize dönen hastalarda mortalite Mortaliye neden olan immünolojik ve non-immünolojik faktörler
Greft yetersizliği nedeniyle diyalize alınan hastalar (n=4741) İlk 3,5 yılda bu hastaların %21 i ölmüş (n=1016) Ölüm nedenleri açısından bakıldığında; 1. Kardiyovasküler nedenler (%42) 2. İnfeksiyöz nedenler (%17) 3. Maligniteler (%2) 4. Diğer/Bilinmeyen nedenler (%39) Kıdney Int. 2002; 62:1877-83
Kıdney Int. 2002; 62:1877-83
SONUÇ; Non-immünolojik faktörler greft yetersizliği olan hastalarda yaşam süresini belirlemede immünolojik faktörlerden daha önemli Modifiye edilebilen bu faktörlere yapılacak müdahaleler yaşam süresini uzatabilir Kıdney Int. 2002; 62:1877-83
DOPPS verileri (N=41234) Greft yetersizliği olan hasta (N=1856) Hiç transplant yapılmamış bekleme listelelerindeki hasta (N=2806)
Greft yetersizliği olan hasta bekleme listelerindeki hastalarla karşılaştırıldığında; Tüm nedenlere bağlı mortalite %32 Kardiyovasküler nedenlere bağlı mortalite %53 İnfeksiyona bağlı mortalite %145 daha fazla. Nephrol Dial Transplant. 2012;27:4464-4472
KARDİYOVASKÜLER MORTALİTEDE ARTIŞIN NEDENLERİ-I Önceki hemodiyaliz sürecine bağlı vasküler problemler Vasküler acsess olarak kalıcı cerrahi yollar (AVF ve AVG) daha az kullanılmakta Prediyaliz sürecinde anemi, kemik mineral hastalıkları ve malnütrisyon tedavisinin yeterli yapılmaması Nephrol Dial Transplant. 2012;27:4464-4472 Transplantation Proceedings 2015;47:2677-2682
KARDİYOVASKÜLER MORTALİTEDE Hastanın hemodiyalize yönlendirilmesinde gecikme Hastanın isteksizliği ARTIŞIN NEDENLERİ-II Transplant nefrolojistinin immün supresyon ve greft fonksiyonlarına odaklandığı bu süreçte kronik böbrek hastalığı süreci ve onun komplikasyonlarını gözardı etmesi Transplant böbrekte greft yetersizliği durumunda son dönem böbrek yetersizliği gelişimi ve üremik semptomların ortaya çıkışı daha hızlı Nephrol Dial Transplant. 2012;27:4464-4472 Transplantation Proceedings 2015;47:2677-2682
KARDİYOVASKÜLER MORTALİTEDE ARTIŞIN NEDENLERİ-III Uzamış ve kronik immünsupresif tedavi (Kanser prevalansında artma ve infeksiyöz komplikasyonlarla da ilişkili) Aneminin tedavisinde karşılaşılan güçlükler Kronik inflamatuar durumun varlığı Daha yüksek dozlarda eritropoetin gereksinimi Hasta uyumsuzluğu Transfüzyondan sensitisasyon riski nedeniyle kaçınılması Malnutrisyon-inflamasyon kompleksine sıkça eşlik etmesi Anemi, yüksek ferritin değeri, düşük BMI, düşük albumin değerleri ile karakterize Nephrol Dial Transplant. 2012;27:4464-4472 Transplantation Proceedings 2015;47:2677-2682
MORTALİTENİN AZALTILMASI-I DİYALİZE BAŞLAMADAN ÖNCE Aşırı immün supresyondan kaçınma KBH nın son evrelerinde immünsupresyonun azaltılması KBH komplikasyonlarının tedavisi Vasküler giriş yolunun erken dönemde oluşturulması RRT tedavisi için vakit kaybedilmemesi
MORTALİTENİN AZALTILMASI-II DİYALİZ SIRASINDA Nutrisyon ve diyaliz yeterliğinin sağlanması Aneminin düzeltilmesi İmmün supresyonun kesilmesi Vasküler giriş yolunun korunması KV risk faktörlerinin tedavisi Transplant listelerine erken dönemde kayıt
RETRANSPLANTASYON SIRASINDA KARŞILAŞILAN GÜÇLÜKLER *İmmünolojik nedenler*
İMMÜNOLOJİK DEĞERLENDİRME Allosensitize hastalar Yüksek immünolojik riskli bir grup Bu hastaların bir kısmı ilk nakilde de yüksek PRA oranına sahip (Kümülatif bir immün risk ) Bu hastalarda akut rejeksiyon oranı daha sık HLA uyumu, sensitif immünolojik testler ve potent immünsupresifler ile greft sağkalım oranları artırıldı
İmmünolojik Değerlendirme Clin J Am Soc Nephrol. 2011 ;6: 922-936
Yüksek Risk (+) T -CDC kabul edilemez (+) B -CDC / (-) T-CDC uygun görülmez Orta Risk ELISA ve/veya Flow (+) Anti HLA antikor (Donör spesifik olsun veya olmasın) Orta Risk CDC: Negatif Flow 200-250 MCS DSA >3000 MFI Transplantation Rewiews. 2016;30: 77-84.
RETRANSPLANTASYONDA İMMÜNOLOJİK RİSKİN AZALTIMI İmmünolojik risk yaratmayacak organın belirlenmesi (iyi immünolojik değerlendirme) Canlı vericisi olup CM(+) hastalarda çapraz nakil programlarının uygulanması, Ulusal MM programlarının kullanımı, Yüksek immünolojik riskli bu grupta; Nakil öncesi süreçte yeterli desensitizasyon Takipte yeterli immünsupresyon J Nephrol 2012;25:890-899
İmmünolojik Risk Yaratmayacak Organı Nasıl Belirleyelim?
Fransa verileri 1985-1998 yıllarındaki kadavra nakilleri Retrospektif değerlendirme Primer transplant, N=1174 İkinci transplantasyon, N=233 Yüksek immünolojik riskli hastalar (%50 sinde Anti-T ve anti-b PRA %80)
2 MM olan grupta primer ve ikincil transplantasyonda greft sağ kalımı aynı DR uyumu arttıkça ikinci greftin sağ kalımı istatiksel olarak anlamlı derecede uzamakta Kıdney Int. 2003;64:674-680
Retransplant olgularda sınıf II antijen uyumu greft sağkalımını sağlayan en önemli parametre Greft sağkalımını etkilemeyen paremetreler Yaş (alıcı /verici) Cinsiyet (alıcı /verici) Soğuk iskemi zamanı DGF Anti HLA immünizasyon düzeyi B cell crossmatch pozitifliği Kıdney Int. 2003;64:674-680
2562 Retransplantlı hasta Kadavradan nakil O HLA-DR MM N=1025 1 HLA-DR MM N=1120 2 HLA-DR MM N=417
Transplantation 2003;75:718-723
Transplantation 2003;75:718-723
SONUÇ Retransplant greft yaşam süresini uzatmak için HLA- DR uyumu sağlanmalı Transplantation 2003;75:718-723
Var Olan İmmünolojik Riskin Azaltılması?
Desensitizasyon Protokolleri Yüksek doz İVİG içerikli protokoller Cedars Sinai Medical Center Düşük doz İVİG içerikli protokoller Plazmaferezle Kombine Kullanım John Hopkins Hospital Rituximab içerikli protokoller Heilderberg Uygulamaları
Düşük Doz İVİG İçerikli Protokoller AVANTAJ ABOI/ Çok yüksek DSA da deneyim fazla DEZAVANTAJ Maliyet yüksek Sadece canlı nakillerde uygulanabiliyor Preoperatif CDC sonuçlarını etkiliyor Clin J Am Soc Nephrol. 2011; 6:922-936
Yüksek Doz IVIG İçerikli Protokoller AVANTAJ Bekleme süresi kısa Kadavra nakillerinde de uygulanabiliyor Düşük doz IVIG protokollerinden ucuz DEZAVANTAJ ABOI/Çok yüksek DSA da deneyim az Uygulama sonrası CDC ve DSA testlerini etkiler IVIG ilişkili yan etkiler?? (İsoozmolar, Sükroz içermeyenlerle önlenebilir) Clin J Am Soc Nephrol. 2011; 6:922-936
Transplantation. 2008; 86:1672 Transplantation 2004; 77-615
RETRANSPLANTASYON SIRASINDA İNDÜKSİYON TEDAVİSİNİN SEÇİMİ
İntensive immün supresyon gereksinimi nedeniyle ATG nin tercih edilmesi ATG nin etkinliği Uygulama dozu???????? Enfeksiyon (özelikle CMV) oranında artış Post transplant lenfoproliferatif hastalık gelişimi
Retrospektif, vaka-kontrol analizi 2004-2010 yılları arasında Retransplant hasta (n=54), Kontrol (ilk transplantasyon) (n=108) Transplant Immunology, 2013;28:6-8
PTLD; Kontrol grubunda 1 hastada CMV; Retransplant 4/54 (%7.4) İlk transplantasyonda 22/108 (%20.4) p=0.108
Çalışmanın Sonuçları Analiz Edildiğinde; Retrospektif analiz Yaklaşık 2 yıl izlem Akut rejeksiyon oranları değerlendirilmemiş Tek merkez verisi İmmunsupresif tedavi benzer CMV profilaksisi benzer Retransplantlı grupta CMV enfeksiyonu ve PTLD artma yok
RETRANSPLANTASYONLU HASTADA PRİMER HASTALIK NÜKSÜ
Primer hastalığın rekürrensi nakil sonrası hastaların %10-20 sinde görülür Greft yetersizliğinin %8 lik bir kısmından sorumlu Primer tanısı glomerülonefrit olan hastalarda greft kaybının 3. en sık nedeni Gerçek rekürrens insidansını belirlemede güçlükler mevcut Primer hastalık tanısının bilinmemesi ve denova glomerülonefrit olarak bildirim Asemptomatik glomerüler hastalıkların protokol biyopsisi olmadan gözden kaçması FSGS in erken evrelerinde histolojik rekürrens bulgularının gözden kaçması
Rekürrens Oranı Greft Kaybı Riski FSGS %30-60 % 50 MGN %3-30 %30 IgA-GN %30-60 %10-30 MPGN-I %25-65 %33 DDD %90 %10-20 Anti-GBM Hastalığı %10 <%5 SLE %2-9 <%5 ANCA(+) Vaskülit %20-25 <%5 HSP %15-60 %10 HUS %25-50 %40-60 LCDD %50 Bilinmiyor Mixed kriyoglobunemi %50 Bilinmiyor Nephrology 2014;19:6 10
En sık IgA nefriti ve FSGS rekürrensi görülmüş Kidney Int 2017;92:461-469
Kidney Int 2017;92:461-469
Primer Hastalık Rekürrensini Etkileyecek Faktörler Fokal segmental glomerüloskleroz Başlangıç yaşı SDBY oluşma hızı Rekürren FSGS nedeniyle greft kaybı öyküsü Sirkülatuvar permeabilite faktörü Sirkülatuvar ürokinaz reseptörü Membranöz glomerülopati Antifosfolipaz A2 reseptör antikoru Anti glomerüler bazal membran hastalığı Anti-GBM antikorunun yüksek titrede olması Hafif zincir depo hastalığı; AL amiloidozis Serbest hafif zincir, kappa/lambda oranı Atipik HUS Kompleman faktör I, H mutasyonları DDD Kompleman faktör I, H mutasyonu, C3 NeF faktör varlığı Nephrology 2014;19:6 10
FONKSİYON KAYBI OLAN GREFTİN NEFREKTOMİSİ
FONKSİYON KAYBI OLAN GREFTİN NEFREKTOMİSİ NEFREKTOMİ NEFREKTOMİSİZ TAKİP ALLOSENSİTİZASYON RİSKİ CERRAHİ İLİŞKİLİ MORTALİTE/ KOMPLİKASYONLAR KRONİK İNFLAMASYON PRA DÜZEYLERİNDE AKUT REJEKSİYON GREFT FONKSİYONU *KARDİVASKÜLER OLAY *ENFEKSİYÖZ HASTALIKLAR Transplantation Proceedings 2015;47:2677-2682
2000-2008 yılları N= 799 böbrek nakli N=166 Retransplant Greft nefrektomi N=121 Nefrektomi yapılmayan grup N=45 Transplant Int 2011:24;284-291
SONUÇ: Retransplantasyon öncesi greft nefrektomi hem başlangıç greft fonksiyonlarını hem de uzun dönemdeki greft fonksiyonunu olumsuz etkiler Transplant Int 2011:24;284-291
J Am Soc of Nephrol.2004;15:2494-2501
SONUÇ: Önceki transplantta greft yetersizliği yaşayan HD hastasında kronik bir inflamatuar süreç mevcuttur Bu hastalarda inflamatuar sürecin klinik ve laboratuvar bulguları varlığında greft nefrektomi düşünülebilir J Am Soc of Nephrol.2004;15:2494-2501
NEFREKTOMİNİN GENEL PRENSİPLERİ ERKEN DÖNEM NEFREKTOMİ Primer nonfonksiyon Hiperakut rejeksiyon Akut vasküler olaylar GEÇ DÖNEM NEFREKTOMİ Greft intoleransı sendromu Malignite RÖLATİF ENDİKASYONLAR Anatomik nedenler(retransplant için yer açma) BK nefropatisi
RETRANSPLANTASYON YAPTIĞIMIZ HASTALARIMIZIN DEĞERLENDİRİLMESİ Cinsiyet Yaş TX Sayısı Takip Süresi (ay) KBH Etyoloji Nakil kaynağı Doku Uyumu B.B. Erkek 41 2 10 Bilinmiyor Canlı 4 MM S.U. Erkek 30 3 24 Bilinmiyor Canlı 3 MM R.O. Erkek 32 2 22 Alport Canlı 6 MM İ.K. Bayan 50 2 27 Olası Glomerülonefrit Canlı 2 MM A.O. Erkek 43 2 20 Bilinmiyor Kadavra 5MM A.Y. Bayan 27 2 11 Bilinmiyor Canlı 2MM E.Y. Erkek 28 2 3 MPGN (TipII) Canlı 2MM
B.B. Desensitizasyon IVIG+Rituximab+ Plazmaferez Total ATG doz (mgr) Kreatinin (mgr/dl) egfr ml/dk/m2 24 saatlik Protein atılımı (mgr/gün) 800 1.2 56 174 S.U. (-) 500 1.2 81 297 R.O. Rituximab+Plazmaferez 400 0.9 113 242 İ.K. Rituximab+Plazmaferez 500 1.6 37 324 A.O. Rituximab+Plazmaferez 1100 1.3 67 93 A.Y. Rituximab+Plazmaferez 500 0.7 119 148 E.Y. (-) 400 1.0 102 630
SONUÇ-I Retransplantasyon diyalizle izlenen hastalara göre sağkalımı belirgin olarak artırır Greft sağ kalımları için son yıllarda ilk nakile benzer sonuçlar bildirilmekte Retransplantasyonlu hastalarda iyi immünolojik değerlendirme, desensitizasyon protokolleri, daha etkin indüksiyon ve idame tedavileri greft sağ kalımı belirgin olarak artmakta
SONUÇ-II Ancak bu hastalarda kardiyovasküler ve infeksiyöz mortalitenin arttığı unutulmamalı Posttransplant malignite konusunda yeterince veri yok Primer hastalığı bilinen hastalarda rekürrense neden olacak faktörler gözden geçirilmeli Nonfonksiyone greftin nefrektomisi özel durumlar haricinde düşünülmemeli
Sabrınız için teşekkür ederim