Yafll da Hiperlipidemi ve Tedavisi

DERLEME/REVIEW Yafll da Hiperlipidemi ve Tedavisi Mehmet Ali Nahit fiendur 1, Alper Gürlek 2 1 Hacettepe Üniversitesi T p Fakültesi, ç Hastal klar Anabilim Dal, Ankara, Türkiye. 2 Hacettepe Üniversitesi T p Fakültesi, ç Hastal klar Anabilim Dal, Endokrinoloji ve Metabolizma Hastal klar Ünitesi, Ankara, Türkiye. ÖZET Hiperlipidemi yafltan ba ms z olarak önemli bir sa l k sorunudur. Koroner kalp hastal yafll hastalarda cinsiyet fark göstermeksizin ölümün en önemli sebebidir. Koroner kalp hastal olan hastalar n %80 den fazlas 65 yafl n üzerinde ölmektedir. Yap lan pek çok klinik ve epidemiyolojik çal flmada, yafll larda dislipideminin önemli bir kardiyovasküler risk faktörü oldu u, uygun tedaviyle bu riskin azalt labildi i gösterilmifltir. Yafll larda aterosklerozun devam etti ini ve genç popülasyondan daha yüksek oldu unu gösteren çal flmalar mevcuttur. Ancak, lipid düflürücü tedavilerin yafll hiperlipidemik vakalarda primer korumadaki yeri ile ilgili çal flmalar yetersizdir. Anahtar Kelimeler: Yafll l k, hiperlipidemi, tedavi, lipid metabolizmas. ABSTRACT Hyperlipidemia is an important health problem independent to age. Coronary heart disease is the leading cause of death in the elderly population. More than 80% of individuals who die due to coronary heart disease are older than 65 years. Secondary prevention trials of cholesterol lowering therapies showed reduction in cardiac events and mortality in elderly. Atherosclerosis continues to progress in elderly years, and older people have much more coronary atherosclerosis than those who are middle-aged. There are limited data concerning the use of lipid lowering therapies for primary prevention of coronary heart disease in elderly patients with hyperlipidemia. Key Words: Elderly, hyperlipidemia, treatment, lipid metabolism. Gelifl Tarihi/Submission Date: 25/12/2008 - Kabul Edilifl Tarihi/Acceptation Date: 02/01/2009 59

Hiperlipidemi yafltan ba ms z olarak önemli bir sa l k problemidir. Genifl epidemiyolojik çal flmalar göstermifltir ki, yafllanmayla beraber kardiyovasküler olaylar hem erkeklerde, hem de kad nlarda belirgin olarak artmaktad r. Yafll popülasyonda koroner kalp hastal morbidite ve mortalitenin en önemli sebebidir. Koroner kalp hastal na ba l ölümlerin %80 den fazlas 65 yafl üstünde gerçekleflmektedir (1). Altm fl befl yafl n üstündeki erkeklerin %25 inde, kad nlar n %42 sinde total kolesterol düzeyleri 240 mg/dl nin üstünde saptanm flt r (2). leri yafllarda kad nlarda, erkeklerden daha h zl bir kolesterol yükselmesi e ilimi vard r. Bilindi i gibi kad nlarda tüm yafl gruplar nda HDL kolesterol düzeyi erkeklerden daha yüksektir. Menopoza giren kad nlarda LDL kolesterol seviyesi östrojen seviyesinin azalmas na ve kilo al m na ba l olarak h zla artar (3). Yap lan pek çok klinik ve epidemiyolojik çal flmada, yafll larda dislipideminin önemli bir kardiyovasküler risk faktörü oldu u, uygun tedaviyle bu riskin azalt labildi i gösterilmifltir. Ancak yafll popülasyonda bu alandaki en önemli sorun, lipid düflürücü tedavi yaklafl mlar n n bir tak m sebeplerle yeterince uygulanmamas d r. Halbuki yafll lar n da, en az gençler kadar bu tedaviden yarar gördüklerine dair yeterince kan t mevcuttur. L P DLER ve NORMAL L P D METABOL ZMASI (4-6) Kolesterol ve ya asitleri dolafl mdaki esas lipidlerdir. Kolesterol esas olarak hayvansal ya lardan al nan ve pek çok doku taraf ndan sentez edilen bir lipid türüdür. Karaci er lipid metabolizmas ndaki en önemli organd r. Kolesterol hücre zar n n yap tafl olmakla beraber organizmada pek çok maddenin yap tafl olarak görev yapar. Kolesterolün önemli bir görevi de özellikle steroid hormonlar n öncül maddesi olarak rol oynamas d r. Vücudumuzdaki enerji dengesinin sa lanmas nda önemli rolü olan serbest ya asitleri de, trigliseridlerin esas yap tafllar d r. Trigliseridler esas olarak diyet kaynakl d r. Kolesterol, kolesterol esterleri ve trigliseridler, dolafl mda esas olarak apolipoproteinlere ba lanarak oluflturduklar lipoprotein ad verilen bileflikler halinde tafl nmaktad r. Karaci erden periferik dokulara ve periferik dokulardan karaci ere do ru olmak üzere iki yönlü bir dolafl m söz konusudur. Lipoproteinler esas olarak 5 kategoride incelenebilir: fiilomikronlar, çok düflük dansiteli lipoproteinler (VLDL), orta dansiteli lipoproteinler (IDL), düflük dansiteli lipoproteinler (LDL) ve yüksek dansiteli lipoproteinler (HDL). Bu s ra, dansiteleri giderek artacak ve boyutlar giderek azalacak flekilde verilmifltir. Lipoproteinlerin protein içerikleri apoprotein ve apolipoprotein olarak adland r l r. fiimdi s rayla bu lipoproteinlerin yap - sal ve fonksiyonel özelliklerini inceleyelim. fiilomikronlar, diyet kaynakl kolesterol ve trigliseridlerden oluflturulmaktad r. fiilomikronlar oluflturan apolipoproteinler ise Apo B-48, apo E ve Apo-CII dir. fiilomikronlar esas olarak lipoprotein lipaz enzimi taraf ndan, bar nd rd klar trigliseridlerin hidrolizi ile metabolize olup, art klar karaci er taraf ndan uzaklaflt r - lan bilefliklerdir. A-I, A-II, A-IV, B-48, C-I, C-II, C-III ve E apolipoproteinlerini içerir. Çok düflük dansiteli lipoproteinler (VLDL), endojen olarak sentezlenen trigliseridlerin tafl nmas ndan sorumludur. Ayr ca kolesterol ve esterlerini de belli oranlarda bulundurduklar gösterilmifltir. Esas olarak apo B-100, apo C-II ve apo E den oluflurlar. Lipoprotein lipaz etkisiyle orta dansiteli lipoproteinlere dönüflürler. Orta dansiteli lipoproteinler (IDL), esas olarak kolesterol esterleri ve trigliseridlerden oluflur. B-100, C-III ve E apolipoproteinlerini içerir. Düflük dansiteli lipoproteinler (LDL), esas olarak kolesterolün tafl nmas ndan sorumludur. çerdikleri apolipoprotein tipi ise apo B-100 dür. Yüksek dansiteli lipoproteinler (HDL), kolesterolün periferik dokulardan karaci ere tafl nmas ndan sorumludur. AI, AII, CI, C-II, CIII, D ve E apolipoproteinlerinden oluflurlar. Üç de iflik alt tipi mevcuttur. Lipid metabolizmas basit olarak 3 ana bafll k alt nda incelenebilir: Endojen lipid yolu, ekzojen lipid yolu ve tersine kolesterol transportu. Bunlar k saca gözden geçirecek olursak, ekzojen yoldan al nan trigliseridler pankreatik lipaz taraf ndan parçalanarak ba rsak epitelinde yeniden oluflturulur. Daha sonra kolesterolle kompleks halinde emilen bu partiküller, plazmada ilgili apolipoproteinleri bünyesine katarak flilomikronlar oluflturur. Yemekten sonra 4 saat kadar sirkülasyonda kalan bu maddeler, 4 saat zarf nda lipoprotein lipaz taraf ndan sindirilir. Kalan art klar ise karaci ere tafl narak hepatik lipaz taraf ndan metabolize edilir. Endojen yola bakt m zda, substrat- 60

Yafll da Hiperlipidemi ve Tedavisi lardan karaci erde sentezlenen trigliseridler, ilgili apolipoproteinleri kazand ktan sonra VLDL formunda sal verilir. Daha sonra lipoprotein lipaz n etkisiyle orta dansiteli lipoproteinlere dönüflen VLDL, ya bu haliyle plazmadan temizlenir ya da LDL ye dönüfltürülür. LDL ise bahsedildi i gibi esas kolesterol tafl y c - s d r. Pek çok dokuda LDL reseptörleri mevcut oldu- undan, tafl nan kolesterol hücre içine al n r. Nitekim damar endotel tabakas n n alt nda bulunan makrofajlarca al nan LDL-kolesterol (özellikle oksidatif modifikasyona u ram fl form), köpük hücrelerinin oluflumuna ve bir dizi inflamatuvar olay n tetiklenmesiyle aterosklerotik plaklar n ve sonuçta kardiyovasküler olaylar n oluflmas na temel teflkil eder. Tersine kolesterol transportu olay ise esas olarak HDL taraf ndan gerçeklefltirilmektedir. Dokulardan kolesterolü merkeze, yani karaci ere tafl yan lipoprotein, HDL dir. Burada rol oynayan önemli bir enzim, lesitin kolesterol açil transferazd r. Toplanan kolesterolü, HDL bünyesindeki apo A-I i kofaktör olarak kullanarak esterifiye ederek HDL ye kat lmas n sa layan bu enzimin aktivitesi sayesinde HDL partikülü daha büyük ve düflük yo- unluklu hale geçer, yani HDL-3 ten HDL-2 ye dönüflmüfl olur. HDL-2 formu esas olarak antiaterojeniktir. HDL-2 bünyesinde bulunan kolesterolün bir k sm ise, kolesterol ester transfer protein sayesinde VLDL ve LDL ye aktar l r. Bu flekilde karaci ere aktar larak dolafl mdan temizlenen kolesterol, safra asitleri ve serbest kolesterol formunda safrayla at larak organizmadan uzaklaflt r l r. Lipid Metabolizmas n n Kontrolü Lipid metabolizmas n n kontrolü hem genetik hem de çevresel faktörler vas tas yla ve bunlar n birbiriyle etkileflmeleri sonucu sa lanmaktad r. Ayr ca hormonal faktörler de lipid metabolizmas n önemli boyutta etkilemektedir. Bu hormonlar aras nda en önemlileri insülin, tiroid hormonu, kortikosteroidler ve katekolaminlerdir. Bu nedenle özellikle diabetes mellitus, hipotiroidi, obezite gibi durumlara s kl kla dislipidemi efllik eder. L POPROTE N METABOL ZMASINDA YAfiA BA LI DE fi KL KLER (7,8) Erkeklerde puberteden sonra total kolesterol düzeyi 50 yafl na kadar yükselir, 70 yafl nda plato yapar ve daha sonra yavaflça düfler. Kolesterol seviyesini etkileyen en önemli faktör vücut a rl ndaki de iflikliklerdir. Kad nlarda 25-55 yafllar aras nda kolesterol seviyeleri yavaflça artar, ancak bu art fl erkeklerden daha yavaflt r. Altm fl yafl ndan sonra kolesterol seviyesindeki yükselme ayn yafl grubundaki erkeklerden daha fazlad r. Yafla ba l kolesterol metabolizmas ndaki de ifliklikler esas olarak LDL yükselmesi olarak kendini gösterir; yafla ba l HDL seviyeleri de iflmez ve yaklafl k olarak kad nlarda genellikle erkeklerden 10 mg/dl daha yüksektir. KL N K OLARAK D SL P DEM LER N SINIFLANDIRILMASI ve TANIMI Klinik olarak dislipidemiler Fredrickson s n flamas na göre 6 ana kategoride s n fland r l r (Tablo 1) (4,5). Fredrickson fenotip I: Serum flilomikron konsantrasyonu ile belirgin olarak trigliserid yüksekli i mevcuttur. Tablo 1. Dislipidemide Fredrickson s n fland rmas * fiilomikron Total kolesterol Trigliserid VLDL kolesterol Fenotip konsantrasyonu konsantrasyonu konsantrasyonu konsantrasyonu I IIa IIb III IV veya V veya VLDL: Çok düflük dansiteli lipoprotein. * 4 no lu kaynaktan adapte edilmifltir. 61

Fredrickson fenotip IIa: Serum LDL konsantrasyonu 90 persentilin üzerindedir. Serum trigliserid ve apolipoprotein B seviyeleri de 90 persentilin üstünde olabilir. Fredrickson fenotip IIb: Serum LDL ve VLDL konsantrasyonlar belirgin olarak yükselmifltir. Total kolesterol, trigliserid ve apolipoprotein B düzeyleri de 90 persentilin üzerinde olabilir. Fredrickson fenotip III: Serum VLDL art klar ve flilomikron konsantrasyonlar belirgin olarak artm flt r. Total kolesterol ve trigliserid düzeyleri 90 persentilin üzerindedir. Fredrickson fenotip IV: Serum VLDL konsantrasyonlar belirgin olarak artm fl olup düflük HDL düzeyiyle seyreder. Total kolesterol ve trigliserid düzeyleri 90 persentilin üzerinde olabilir. Fredrickson fenotip V: Serum VLDL ve flilomikron düzeyleri belirgin olarak artm fl olup trigliserid düzeyleri 99 persentilin üzerindedir. Dislipidemi tan s nda en az total kolesterol, trigliserid ve HDL kolesterol düzeyleri ölçülmelidir. Lipoprotein analizi en az 12-15 saatlik açl takiben yap lmal - d r. Aksi takdirde özellikle trigliseridlerle ilgili parametrelerde yanl fl sonuçlar elde edilebilir. Dislipidemi, tan m olarak serum total kolesterol, LDL kolesterol, trigliserid, apo-b veya lipoprotein (a) düzeyinin 90 persentilin üzerinde, HDL kolesterolün ise 10 persentilin alt nda olmas d r. Düflük HDL ve yüksek LDL kolesterol de- erleri özellikle artm fl ateroskleroz riskini beraberinde getirmektedir. LDL ve VLDL den farkl olarak HDL antiaterojenik özellik gösterir; kan ak flkanl n azalt r, ters kolesterol transportunu sa lar, endotel fonksiyonuna yard mc olur, tromboz geliflimini önler. HDL düzeyinin 75 mg/dl nin üzerinde olmas uzun yaflam sendromu ile iliflkilidir. Ayr ca total kolesterolün HDL ye oran da mutlaka de erlendirmede göz önüne al nmas gereken bir ölçüttür. Bu oran erkeklerde 6.4 ün, kad nlarda ise 5.6 n n üzerinde ise riskin artt belirlenmifltir. Normalde bu oran n 3.5-4.0 aras nda olmas oldukça idealdir. Hipertrigliseridemi de artm fl kardiyovasküler risk ile iliflkilidir. Trigliseridler apolipoprotein C-III ten zengin olduklar ndan aterojenik özellik gösterirler. Bununla birlikte koagülasyona e ilimi artt r p kan ak flkanl - n azalt rlar (9). H PERL P DEM ve KARD YOVASKÜLER R SK Pek çok çal flma, yafll kad n ve erkekte yüksek total kolesterol ve LDL kolesterol düzeylerinin yeni ve tekrarlayan koroner arter hastal için önemli risk faktörü oldu unu göstermifltir. Framingham kalp çal flmas nda, serum total kolesterolünün tüm nedenlere ba l ölümlerde ve koroner arter hastal na ba l ölümlerde önemli bir belirteç oldu u ortaya konmufltur (10). Bununla beraber bir baflka prospektif çal flmada, 4066 yafll bireyin 5 y ll k takibi sonucunda serum total kolesterol düzeyinin kontrolü ile efllik eden komorbiditelerde anlaml boyutta azalma oldu u görülmüfltür (11). Hiperkolesteroleminin inme ve periferik vasküler hastal k aç s ndan önemini araflt ran bir çal flmada, kolesterol düzeyi ile bu hastal klara yakalanma aras nda yak n bir iliflki oldu u belirlenmifltir (12). Bak mevi yafll - lar üzerinde yap lan bir baflka çal flmada ise yine, artm fl LDL düzeyinin vasküler hastal klar ve özellikle demans aç s ndan olumsuz bir risk faktörü oldu u ortaya konmufltur (13). Sadece yüksek total ve LDL-kolesterol düzeyleri de- il, ayn zamanda düflük HDL-kolesterol düzeylerinin de kardiyovasküler hastal k riskini art rd öteden beri bilinmektedir. Hatta düflük HDL nin yeni koroner olay riskini total kolesterolden bile daha iyi öngördü üne dair çal flmalar yay nlanm flt r (14,15). Yap lan bir çal flmada düflük HDL düzeylerinin bu riski erkekte 1.7, kad nda ise 1.95 kat art rd belirlenmifltir (16). Düflük HDL düzeyi yafll popülasyonda sadece koroner olaylarda de il, ayn zamanda inme ve periferik damar hastal riskinde de önemli boyutta art fla yol açmaktad r. Serum HDL düzeyinde her 10 mg/dl lik düflme, inme riskini 1.24, periferik damar hastal riskini ise 1.36 kat art rmaktad r (12). L POPROTE NLER ve ATEROSKLEROZ (16) Aterogenezin geliflimi lipoproteinlerin direkt ve dolayl olarak endotel disfonksiyonuna neden olmas ile iliflkilidir. Lipoproteinlerin direkt etkisi; oksidatif hasar duyarl l n artmas, karaci erden LDL reseptör klerensinin azalmas ve LDL reseptörlerinden ba ms z olarak damar duvarlar nda LDL birikmesi ile iliflkilidir. Küçük yo un LDL partikülleri de dolayl olarak HDL ile ters orant l d r, aterojenik trigliserid partiküllerinin oluflumundan sorumludur ve insülin direncine sebep olur. LDL kolesterol makrofajlardan sitokin sal n m na ve antikor sal n ma neden olarak inflamatuvar ve im- 62

Yafll da Hiperlipidemi ve Tedavisi mün de iflikliklere neden olur. Bu sitokinler de düz kas üretimine neden olarak köpük hücrelerinin oluflumuna ve platelet birikimine sebep olur. Böylece aterojenik plak geliflimine dolayl olarak katk da bulunmufl olur. H PERL P DEM TEDAV S N N FAYDALARI: KL N K ÇALIfiMALAR a. Randomize, Çift-Kör, Plasebo Kontrollü Çal flmalar Bu tip çal flmalar, risk azalt m nda A düzeyinde kan t sa layan önemli çal flmalard r. Kolesterol düflürücü tedavinin yafll popülasyondaki esas etkinli i daha ziyade sekonder önleme çal flmalar ile ortaya konmufltur. Bunlar aras nda 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) çal flmas önemli yer tutmaktad r (17). Bu çal flmaya toplam 4444 birey al nm flt r ki; bunlar n 1021 tanesi çal flma bafllang c nda 65-70 yafllar aras ndad r. Çal flmada kullan lan simvastatin tedavisi ile serum total kolesterolünde %25, LDL kolesterolünde %35, serum trigliserid düzeylerinde ise %10 oran nda bir azalma sa larken, HDL kolesterol düzeylerinde ortalama %8 oran nda artmaya sebep olmufltur. Çal flma bafllang c nda yafllar 65-70 aras nda olan bireylerin ortanca 5.4 y l takibinde, statin tedavisi ile tüm nedenlere ba l mortalitede %34, koroner arter hastal na ba l ölümlerde %43, ölümcül olmayan miyokard infarktüsünde %33, majör koroner olaylarda %34, serebrovasküler olaylarda %30, aterosklerozla ilgili son noktalarda %34, kötüleflen anjinada %26, klodikasyonda %38 ve arteryel üfürümlerde %30 oran nda azalma oldu u tespit edilmifltir. Subgrup analizi yap ld nda, risk azalt m n n kad n ve erkek yafll popülasyonda benzer oranda oldu- u görülmüfltür. Yafll popülasyonda, genç popülasyona göre tüm sebeplere ve koroner olaylara ba l mortalitede 2 kat daha fazla oranda azalma oldu u belirlenmifltir. Bu çal flma bariz olarak yafll lar n, gençlerden bile daha fazla oranda lipid düflürücü tedaviden yarar gördükleri ve mutlaka tedavi edilmeleri gerekti- i hususunu ortaya ç karm flt r. Benzer sonuçlar di er statinlerle de elde edilmifltir. Örne in; pravastatin kullan lan CARE (Cholesterol and Recurrent Events Trial) çal flmas nda pravastatin alan 65 yafl n üzerindeki yafll popülasyonda, özellikle majör koroner arter hastal riski tafl yanlarda daha belirgin olmak üzere, ölüm, kardiyovasküler olaylar ve bunlara ba l ölümlerde önemli azalmalar oldu u saptanm flt r (18). Atorvastatinle yap lan Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) adl bir çal flmada, akut koroner sendrom geçiren ve ortalama yafllar 65 olan kiflilerde atorvastatin 80 mg alanlar n, plaseboya göre ölüm, ölümcül olmayan reinfarktüs, ani kardiyak ölüm ve yeniden canland rma, yeniden hastaneye yatma gere- i yaratan koflullar anlaml olarak azaltt, inme riskinde de %50 ye varan oranda azalma sa lad tespit edilmifltir (19). Bu da lipid düflürücü tedavinin yafll larda kardiyovasküler olaylar n erken dönemindeki takibinde önemli yararlar sa lad yönünde bir kan t teflkil etmektedir. DECREASE III (Dutch Echographic Cardiac Risk Evaluation Applying Stress Echo III) çal flmas nda fluvastatinin, perioperatif olarak daha önce statin kullanmayan hastalarda vasküler cerrahide uyguland - nda miyokardiyal iskemiyi %50 oran nda azaltt gösterilmifltir. Miyokard iskemisinin azalmas ile beraber ölüm (rölatif risk: 0.48) ve miyokard infarktüsünde (rölatif risk: 0.53) de anlaml azalma olmufltur. Araflt rmac lar fluvastatinin bu etkisini kolesterol seviyesini düflürmesinin yan nda antiinflamatuvar etkisine de ba lam fllard r. PROSPER (Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk) çal flmas yafll popülasyonda yap lan ve hasta ço unlu unu kad nlar n (%52) oluflturdu u bir çal flmad r. Bu çal flmada 70-82 yafl aras ndaki hastalar randomize edilerek bir gruba plasebo, di er gruba ise pravastatin tedavisi verilerek hastalar 3 y l süre ile izlenmifltir. Pravastatin tedavisi alanlarda LDL de %34, trigliserid düzeyinde ise %13 saptanm fl olup koroner hastal na ba l ölümde nonfatal miyokard infarktüsünde ve inme riskinde %15 azalma saptanm flt r (20). Sadece statinlerle yap lan de il, primer olarak trigliseridlere yönelik olarak yap lan çal flmalarda da benzer sonuçlar al nm flt r. Örne in; The Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial çal flmas nda lipid düflürücü ajan olarak gemfibrozil kullan lm flt r (21). Bu çal flmada hastalar n %77 si 60 yafl üzeri kiflilerden oluflmaktad r. Çal flmada gemfibrozil alanlarda LDL düzeylerinde majör bir de ifliklik olmazken, trigliserid düzeylerinde %31 lik azalma gözlenmifl, HDL ise sadece %60 artm flt r. Toplam 5.1 y ll k takip sonunda gemfibrozil grubunda ölümcül ve ölümcül olmayan miyokard in- 63

farktüsü oran nda %22, inmede %24 oran nda azalma sa land tespit edilmifltir. Primer önleme çal flmalar da olumlu etkiler ortaya koymaktad r. Daha önceden hiçbir koroner arter hastal öyküsü olmayan kiflilerde yap lan AF-CAPS/TEX- CAPS çal flmas buna tipik örnek teflkil etmektedir (22). Bu çal flmaya kat lan toplam 6605 hastan n %21 i çal flma bafllang c nda 66-73 yafllar aras nda yafll kiflilerden oluflmaktad r. Bu çal flmada lipid düflürücü ajan olarak lovastatin tedavisi ile LDL düzeylerinde ortalama %25 oran nda bir azalma, HDL kolesterol düzeylerinde ise ortalama %6 oran nda artma elde edilmifltir. Ortalama 5.2 y l takip sonunda primer son noktalar olan stabil olmayan anjina, ölümcül ve ölümcül olmayan miyokard infarktüsü ve ani kardiyak ölüm oran, lovastatin alanlarda %37 oran nda azalma oldu u saptanm flt r. WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study) çal flmas nda hiperkolesterolemisi olan ancak koroner arter hastal olmayan 45-64 yafl aras ndaki 6595 erkek hasta çal flmaya al nm fl, lipid düflürücü olarak bir gruba pravastatin 40 mg, kontrol grubuna ise plasebo verilmifl, statin tedavisi alan grupta 5 y ll k takip sonunda LDL de %25, majör kardiyak olaylarda %29 ve total mortalitede %23 azalma saptanm flt r (23). Son olarak yap lan ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm) çal flmas nda hipertansiyonu olan 19.342 hastaya 3.3 y l boyunca 10 mg atorvastatin veya plasebo verilmifltir. Atorvastatin tedavisi alan hastalarda plaseboya k yasla nonfatal miyokard infarktüsü riskinde %36, total kardiyovasküler olay geçirme riskinde ise %21 azalma saptanm flt r (24). b. Gözlemsel Çal flmalar Bu tip çal flmalar özellikle statin kullanan hastalarda yap lm flt r. Örne in; 488 erkek ve 922 kad ndan oluflan bir kohortun (ortalama yafl 81) izlem çal flmas nda, 3 y ll k takip sonucunda önceden miyokard infarktüsü geçirmifl olan bu kiflilerde statin tedavisiyle koroner olaylarda %50, inmede %60 a varan oranlarda azalma saptanm flt r (25). LDL düzeylerini 90 mg/dl nin alt na indirmenin gerekli oldu u, bu düzey 99 mg/dl nin üzerinde bile kalsa yeni koroner olaylar engellemekte yetersiz kal nd ortaya ç km flt r. Bu da, statin tedavisiyle ne kadar düflük LDL sa lan rsa yarar n o kadar fazla olaca sonucunu ortaya ç karm flt r. Ayr ca inmelerde de düflük LDL düzeyiyle sa lanan avantaj n, LDL deki hafif artmalarla dahi ortadan kayboldu u ortaya konmufltur. Statin tedavisinin mortaliteye olumlu etkisini gösteren gözlemsel araflt rmalar da mevcuttur. Cardiovascular Health Study adl çal flmada, yafllar 65-80 aras nda de iflen toplam 1914 yafll hasta ortalama 7.3 y l takip edilmifllerdir (26). Çal flman n bafllang c nda hastalar n hiperkolesterolemik olduklar tespit edilmifltir. Bu çal flmada statin tedavisi ile tüm nedenlere ba l mortalitede %44 lük azalma oldu u saptanm flt r. L P D DÜfiÜRÜCÜ AJANLARIN GER ATR K GRUPTA YETERS Z KULLANIMI Pek çok çal flmada net bir flekilde ortaya konan yararl etkilere ra men, baz çal flmalarda yafll popülasyonda bu ilaçlar n yeterince reçete edilmedi i ortaya ç km flt r. Bunlara örnekler verecek olursak, bak mevine yat r lan ve serum kolesterol düzeyleri 125 mg/dl nin üzerinde olan 81 yafl n üzerindeki 335 yafll - da yap lan bir taramada, hastalar n sadece %5 inin statin almakta oldu u belirlenmifltir. Baflka bir çal flmada da, yafllar 80 olan ve yaklafl k yar s nda daha önceden miyokard infarktüsü ve/veya inme öyküsü olan yafll bir popülasyonun sadece %40 n n statin kullanmakta oldu u tespit edilmifltir (16). H PERL P DEM TEDAV YAKLAfiIMLARI Yafll kifliler için özel tedavi k lavuzlar maalesef yoktur. National Cholesterol Education Program (NCEP) III önerilerine göre, eriflkinlerde koroner arter hastal olanlarda, diyabeti ya da 2 den fazla aterosklerotik risk faktörü olanlarda LDL kolesterol hedefi olarak 100 mg/dl verilmifltir (27). Ancak yafll popülasyonda yap lan primer ve sekonder önleme çal flmalar, bu hedefin bile oldukça yüksek oldu unu düflündürmektedir. Baz kaynaklar, hedefin 70 mg/dl ye kadar çekilmesi gerekti ini öne sürmektedir (5,28). Buna göre, hatta bafllang ç lipid de erleri ne olursa olsun statin bafllanmas gerekti ini önermektedirler. Hiçbir risk faktörü olmayan yafll kiflilerde de LDL düzeyi 190 mg/dl nin, koroner arter hastal ve eflde er hastal olmayanlarda ise 2 ve daha yüksek risk faktörü varsa 160 mg/dl nin üzerindeki de erlerde antihiperlipidemik tedavi bafllanmal d r. Özellikle yan etkiler yönünden de hastalar dikkatle takip edilmelidir. Çünkü yafll bir kiflinin ilaç yan etkileri bak m ndan çok s k gözetim alt nda bulundurulmas gereklidir. 64

Yafll da Hiperlipidemi ve Tedavisi Antihiperlipidemik tedavi bafllanacak hastalara yan etkilerden korunmak amac ile en düflük dozdan bafllamak daha uygun olur. Yap lan çeflitli çal flmalarda lipid düflürücü ilaçlara olan uzun vadeli uyumun yafll popülasyonda çok da yüksek olmad ortaya ç km flt r. Çeflitli sebeplere ba l ilac b rakma oranlar yafltan ba ms z olarak safra asidi sekestranlar yla %40, nikotinik asitle %46, gemfibrozille %37 olarak bulunmufltur, statinlerde ise bu oran %15 civar ndad r (4). Dolay s yla hiperkolesterolemi tedavisinde safra asidi sekestranlar primer de il, daha çok sekonder tedavi yaklafl mlar gibi de erlendirilmelidir. nce ba rsaktan kolesterol emilimini azaltarak etki gösteren ezetimib, statinlere yard mc olunacak bir tedavi olarak görülmelidir. Hastalar tedavi aç s ndan pragmatik bir yaklafl mla de erlendirilmelidir. Diyetleri mutlaka modifiye edilmelidir. Ya lar, günlük enerji al mlar n n en fazla %30 unu teflkil etmeli, satüre ya lar ise toplam n %10 unu geçmemelidir. Günlük toplam kolesterol al - m 300 mg n alt nda olmal d r. Hipertrigliseridemisi olanlarda tedavi hedefi olarak 150 mg/dl uygun gibi gözükmektedir. Gemfibrozil ve fibrik asit deriveleri bu aç dan diyetle baflar s z olunan hipertrigliseridemi vakalar nda denenmelidir. Nikotinik asit, HDL yükseltici etkisinden dolay oldukça avantajl olmas na ra men, yafll popülasyonda diyabetin nispeten s k görülmesi ve glisemik kontrol üzerine olumsuz etkileri nedeniyle dikkatli kullan lmal d r. Ayn zamanda yaflam tarz de ifliklikleri ile birlikte egzersiz de muhakkak önerilmelidir. KAYNAKLAR 1. Grundy SM, Cleeman JI, Rifkind BM, et al. Cholesterol lowering in the elderly population. Coordinating Committee of the National Cholesterol Education Program. Arch Intern Med 1999; 159: 1670-8. 2. National Lipid Education Council. Treating dyslipidemia in the elderly: Are we doing enough? Lipid Management Newsletter 1999; 4: 1. 3. Summary of the Second Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel II). JAMA 1993; 269: 3015-23. 4. Miller M, Gambert SR. Endocrine disorders. In: Landefeld SC, Palmer MR, Johnson AM, Lyons LW (eds). United States: McGraw-Hill Companies, 2004: 317-37. 5. Stout WR. Atherosclerosis and lipid metabolism. In: Tallis RC, Fillit MH (eds). Geriatric Medicine and Gerontology. 6 th ed. London: Elsevier-Churchill Livingstone, 2003: 355-71. 6. Rader DJ, Hoeg JM, Brewer HB Jr. Quantitation of plasma apolipoproteins in the primary and secondary prevention of coronary artery disease. Ann Intern Med 1994; 120: 1012-25. 7. Ferrara A, Barrett-Connor C, Shan J. Total LDL, and HDL cholesterol decrease with age in oldermen andwomen. The Rancho Bernardo Study 1984-1994. Circulation 1997; 96: 37-43. 8. Kreisberg RA, Kasim S. Cholesterol metabolism and aging. Am J Med 1987; 82: 54-60. 9. Ittrup HH, Tybjaerg-Hansen A, Nordestgaard BG. Lipoprotein lipase mutations, plasma lipids and lipoproteins, and risk of ischemic heart disease. A meta-analysis. Circulation 1999; 99: 2901-7. 10. Wong ND, Wilson PW, Kannel WB. Serum cholesterol as a prognostic factor after myocardial infarction: The Framingham Study. Ann Intern Med 1991; 115: 687-93. 11. Corti MC, Guralnik JM, Salive ME, et al. Clarifying the direct relation between total cholesterol levels and death from coronary heart disease in older persons. Ann Intern Med 1997; 126: 753-60. 12. Aronow WS, Ahn C. Prevalence of coexistence of coronary artery disease, peripheral arterial disease, and atherothrombotic brain infarction in men and women > or = 62 years of age. Am J Cardiol 1994; 74: 64-5. 13. Suryadevara V, Storey SG, Aronow WS, et al. Association of abnormal serum lipids in elderly persons with atherosclerotic vascular disease and dementia, atherosclerotic vascular disease without dementia, dementia without atherosclerotic vascular disease, and no dementia or atherosclerotic vascular disease. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2003; 58: 859-61. 14. Corti MC, Guralnik JM, Salive ME, et al. HDL cholesterol predicts coronary heart disease mortality in older persons. JAMA 1995; 274: 539-44. 15. Aronow WS, Ahn C. Risk factors for new coronary events in a large cohort of very elderly patients with and without coronary artery disease. Am J Cardiol 1996; 77: 864-6. 16. Ducharme N, Radhamma R. Hyperlipidemia in the elderly. Clin Geriatr Med 2008; 24: 471-87. 17. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: The Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1383-9. 18. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events Trial Investigators. N Engl J Med 1996; 335: 1001-9. 19. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, et al. Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) Study Investigators. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: The MIRACL study: A randomized controlled trial. JAMA 2001; 285: 1711-8. 20. Ford I, Blauw GJ, Murphy MB, et al. A prospective study of pravastatin in the elderly at risk (PROSPER). Curr Control Trials Cardiovasc Med 2002; 3: 1-8. 65

21. Rubins HB, Robins SJ, Collins D, et al. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. Veterans Affairs High- Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group. N Engl J Med 1999; 341: 410-8. 22. Downs JR, Clearfield M, Weis S, et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: Results of AFCAPS/TexCAPS. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. JAMA 1998; 279: 1615-22. 23. Kalantzi KJ, Milionis HJ, Mikhailidis DP, et al. Lipid lowering therapy in the elderly: Is there a benefit? Curr Pharm Des 2006; 12: 3945-60. 24. Sever PS, Poulter NR, Dahlof B, et al. The ASCOT Investigators. The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial lipid lowering arm: Extended observations 2 years after trial closure. Eur Heart J 2008; 29: 499-508. 25. Aronow WS, Ahn C. Incidence of new coronary events in older persons with prior myocardial infarction and serum low-density lipoprotein cholesterol > or = 125 mg/dl treated with statins versus no lipid-lowering drug. Am J Cardiol 2002; 89: 67-9. 26. Lemaitre RN, Psaty BM, Heckbert SR, et al. Therapy with hydroxymethylglutaryl coenzyme a reductase inhibitors (statins) and associated risk of incident cardiovascular events in older adults: Evidence from the Cardiovascular Health Study. Arch Intern Med 2002; 162: 1395-400. 27. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001; 285: 2486-97. 28. Aronow WS. Lipids and the elderly. Rev Endocr Metab Disord 2004; 5: 359-64. Yaz flma Adresi/Address for Correspondence Prof. Dr. Alper Gürlek Hacettepe Üniversitesi T p Fakültesi ç Hastal klar Anabilim Dal Endokrinoloji ve Metabolizma Hastal klar Ünitesi S hhiye, Ankara/Türkiye e-posta: agurlek2001@yahoo.com 66