OVER KANSERİNİN SİSTEMİK TEDAVİSİNDE ÇELİŞKİLER Prof. Dr. Nil MOLİNAS MANDEL İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Medikal Onkoloji
Over Kanseri FIGO Evrelemesi Evre Tanımlama Sıklık Sağkalım I Overde sınırlı %20 %73 II Pelviste sınırlı %5 %45 III IP veya LB met. %58 %21 IV Uzak metastaz %17 %<5
Over Kanseri: Standart Tedavi Uygun cerrahi evreleme ve sitoredüksiyon yapılmalıdır. Platin içeren kemoterapiler kullanılmalıdır. Sisplatin ve karboplatinin etkinlikleri arasında fark yoktur.
Over Kanseri: Çelişkiler Erken evre over kanserinde tedavi İleri evre over kanserinde tedavi Taksanların seçimi İntraperitoneal tedavinin yeri İdame tedavisinin yeri Nüks over kanserlerinde tedavi
Over Kanseri:Erken Evre Evre I-II: Yüksek riskli hastalık Adjuvan olarak platin içeren tedavi uygulanmalıdır. Optimal tedavi ne olmalıdır? Tek başına platin mi? Platin/taksan mı? Tedavinin optimal süresi ne olmalıdır? 3 siklus mu? 6 siklus mu?
Over Kanseri: Erken Evre ICON1/ACTION Çalışmaları Hasta seçim kriterleri ICON1: Over kanserli tüm hastalar ACTION: yüksek riskli E I-IIA, clear cell Hasta sayısı ICON1: 477 ACTION: 448 Randomization Platinli tedavi veya takip
Over Kanseri/ Erken Evre ICON 1/ACTION Çalışmaları (2 çalışmanın ortak sonuçları) %11 RFS üstünlüğü 5Yıl: 76% vs 65% (HR 0.64, p=.001) %8 OS üstünlüğü 5Yıl: 82% vs 74% (HR 0.67, p=.008) Sorunlar: Evreleme iyi değil, kemoterapiler farklı
Over Kanseri: Erken Evre GOG 157 ((Yüksek riskli hastalık): Uygulama I Paklitaksel 175 mg/m2/3saat (167 hasta) Karboplatin AUC 7.5 3 haftada bir 3 siklus Uygulama II Paklitaksel 175 mg/m2/3saat (155 hasta) Karboplatin AUC 7.5 3 haftada bir 6 siklus
Proportion Surviving Over Kanseri:Erken Evre GOG 157: Sağkalım 1.0 0.9 By Randomized Treatment Group without Surgical Exclusions 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 5 Year Survival 3 cycles = 79% 6 cycles = 84% Treatment Alive Died Total Carb + Tax x3 134 33 167 Carb + Tax x6 131 24 155 0 12 24 36 48 60 72 Months on Study
Over Kanseri: Erken Evre Sınırlı hastalık: Öneriler TAH, BSO, dikkatli cerrahi evreleme Düşük riskli hastalık: Ek tedavi gerekmez 5 yıllık sağkalım %90 Yüksek riskli hastalık Paklitaksel/karboplatin 5 yıllık sağkalım %80
Over Kanseri: İleri Evre Paklitaksel Öncesi Dönem: Antrasiklinli tedaviler daha iyi (CAP>CP) JCO, 1991 AOCTG: Platinli kombine tedaviler daha iyi Br J Cancer, 1998 ICON2: Kombine tedavinin üstünlüğü yok (CAP=Karbo) Lancet, 1998
Over Kanseri: İleri Evre ICON2 nin yeni değerlendirmesi (n: 1526): CAP= Karbo; Çünkü, karbo dozu (AUC 6) kişiye göre düzenleniyor; sisplatin ise 50-60mg/m2 de tutulmuş. (doz yoğunluğu düşük!!) Buyse, JCO, 2003
Over Kanseri: Taksanların Etkisi Çalışma Hasta HR GOG 111 410 PFS 0.66 S 0.61 OV10 680 PFS 0.74 S 0.73 GOG 132 424 PFS 1.06 S 0.99 ICON3(K/PK) 1421 PFS 0.92 S 0.98 ICON(CAP/PK) 653 PFS 0.95 S 0.99
Over Kanseri: İleri Evre Meta-analiz değerlendirmesi Çalışmalar heterojen; çünkü: Araştırma kolu, sisplatin dozu, paklitaksel uygulama şekilleri farklı, Hasta özellikleri farklı, Tedavi kolları arasında değişim (cross-over) oluyor Br J Cancer, 2002
Over Kanseri: İleri Evre Standart Tedavi Sonuçları: Hiçbir tedavi karboplatin den üstün değil Hiçbir tedavi paklitaksel/karboplatin den üstün değil...
SCOTROC: Tedavi şeması R A N D O M I Z A S Y O N DC Taxotere 75 mg/m 2 1 saat IV Karboplatin AUC 5* IV 3 haftada bir 6 kez PC Paklitaksel 175 mg/m 2 3 saat IV Karboplatin AUC 5* IV 3 haftada bir 6 kez *0Karboplatin dozu Calvert formulüne göre ayarlanmıştır. Ameliyat 3. Kürden sonraki 4 hafta içinde ya da 6. Kürden sonra yapılmıştır. Vasey P. Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20:202a. Abstract & oral presentation 804.
Proportion alive progression free Progresyonsuz Sağkalım 1.0.9 Paclitaxel/Carbo Docetaxel/Carbo.8.7.6.5.4.3.2.1 No. of patients at risk: PC.0 0 6 12 18 24 30 Time from randomisation (months) 537 319 80 36 0 DC 537 320 90 0 Updated analysis ASCO 2002
Proportion alive 1.0.9.8 Genel Sağkalım Paclitaxel/Carbo Docetaxel/Carbo.7 No. of patients at risk: PC.6.5.4.3.2.1 0 0 6 12 18 24 30 Time from randomisation (months) 537 454 183 36 0 DC 537 449 168 0 Updated analysis ASCO 2002
Sonuç Platine ve paklitaksele dirençli over kanseri tedavisinde dosetaksel, uygulama kolaylığı sağlayan etkili bir ilaçtır. Evre Ic-IV epitelyal over kanserlerinin birinci seçim tedavisinde paklitaksel/karboplatin hala standart tedavidir. Bu tedaviyi alamayan hastalar için, dosetaksel/karboplatin kombinasyonu, aynı etkinliğe sahip ve daha az nörotoksisitesi olan uygun bir seçimdir.
Over Kanseri: İntraperitoneal Tedavi Çalışmacı Evre/rest Tedavi mpfs mos p Alberts III, <2cm İV CP - 41ay.02 İV end/ip sis 49ay Markman III, <1cm İV PT 22ay 52ay.05 İV K(AUC9) x2, 28ay 63ay İP sis/ İV pak Armstrong III, <1cm İV PT 19.3ay NA İV, İP pak, İP sis 24.3ay
Over Kanseri: İntraperitoneal Tedavi İP kollarında sağkalım daha iyi görünüyor. İlk çalışma yayınlandığında standart tedavi değişmişti. Tedaviler ve uygulamalar farklı. Toksisite daha fazla. Standart tedavi olarak önerimiyor.
Over Kanseri: İdame Tedavisi GOG178: Uygulama I Uygulama II Taksol 175 mg/m2/3saat Ayda bir 3 siklus Taksol 175 mg/m2/3saat Ayda bir 12 siklus
Over Kanseri: İdame Tedavisi GOG 178: Sonuçlar 12 siklus 3 siklus Hasta sayısı 115 107 Nüks sayısı 20 34 PFS 28 ay 21 ay p<0.0023
Over Kanseri: İdame Tedavisi İdame Tedavisi: Öneriler İdame tedavisi standart bir yaklaşım değildir. Tedavi kararı, hastayla tartışılmalıdır. GOG 178 çalışmasına göre idame tedavisi etkili; ancak, çalışma erken kapatıldığı için, tam değerlendirilmesi Yapılamıyor. Standart sayılması için ek çalışmalar gereklidir.
Over Kanseri İdame tedavisi: Paklitaksel kullanımının optimal süresi ne olmalı? Oral taksanlar kullanılabilir mi? Diğer ilaçlarla kombine tedavi daha üstün olabilir mi?
Over Kanseri: Nüks Hastalık Marker nüksü: Erken tedavi ile toksisite artıyor mu? Marker nüksünün tedavisi, yaşam kalitesine ve sağkalıma nasıl etkilidir? Klinik nüks: Platin duyarlı hastalık Platin dirençli hastalık
Over Kanseri: Nüks Hastalık ICON 4: Çalışma Protokolü Nüks over kanseriveya seröz yüzeylerin kanseri Önceden platin ile tedavi almış hastalar TFI 6 ay MRC/AGO, 12 ay IRFMN Randomizasyon Platin Tedavisi Paklitaksel / Platin İle tedavi
PLATİN DUYARLI OVER Ca ICON4 (MRC/IRFMN) OVAR2.2 (AGO) Sonuç:Platin duyarlı hastada kombine KT verilsin Tedavi n Platinsiz süre Platin 410 >6 ay (MRC/AGO) Platin/paklitaksel 392 >12 ay (IRFMN) Paklitaksel eklenince PFI ve Sağkalım artıyor: HR: 0.76 p= 0.006 Takip: 42 ay Çalışma süresi: 01/1996 03/2002 Colombo N, ECCO 12, 2003
Proportion alive and progression-free ICON 4: Progresyonsuz sağkalım 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 Hazard ratio = 0.76 (95% CI 0.66-0.89; p < 0.001) Absolute difference at 1 year = 10% (40% to 50%; 95% CI 4% to 15%) 0.2 Pac-Plat 0.1 Plat 0.0 0 1 2 3 4 Years from randomisation Patients at risk Pac-Plat 392 179 52 25 17 Plat 410 157 45 17 7
Proportion alive ICON 4: Genel sağkalım 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Pac-Plat Plat Hazard ratio = 0.82 (95% CI 0.69-0.97; p = 0.023) Absolute difference at 2 years = 7% (50% to 57%; 95% CI 1% to 12%) 0 1 2 3 4 Patients at risk Years from randomisation Pac-Plat 392 306 167 96 43 Plat 410 295 150 68 33
Over Kanseri: Nüks Hastalık Niye ICON3 ten farklı olarak paklitaksel eklenince sonuçlar daha iyi? ICON4/AGO-OVAR2.2 de hastalar platin duyarlı olmakla beraber, nüks etmişlerdir. Hiç KT almamış hastalar kadar duyarlı olmayabilirler. Paklitaksel tamamlayıcı olur. Nükslerde p53 mutasyonu gösteren hücreler taksana daha duyarlıdır. Colombo, Eur J Cancer, 2003
Over Kanseri: Nükslerde Tedavi Nüks Hastalık Tedavisinde Diğer Yaklaşımlar: Paklitaksel/karboplatin tedavisinin optimal süresi ne olmalıdır? Paklitaksel ile idamenin yararı olacak mıdır? Farklı tedavilerin katkısı olabilir mi?
Over Kanseri: Nüks Hastalık Platin dirençli hastalık İlaç Uygulama Cevap Lip. dokso 50 mg/m2/gx1 %19 (0-25) Topotecan 1.5 mg/m2/gx5 %18 (13-33) Oral Etoposid 50 mg/m2/gx21gün %32 Gemsitabin 1000 mg/m2/hx3 %20 (15-28) Dosetaksel 100mg/m2 %32 (30-46)
Over Kanseri: Nüks Hastalık Platin dirençli hastalıkta, standart tedavi yoktur. İdame tedavisi katkı getirmez. Tedavi süresi hastanın genel durumuna göre belirlenir.
SONUÇ Over kanseri tedavisinde standartların değişmesi için daha etkin ve daha az toksik tedavilere gereksinim vardır.