Preklinik ve Klinik Çalışma Protokolü Nasıl Yazılır? Faz II çalışmalar. Dr Hüseyin Abalı TTOD 2014

Preklinik ve Klinik Çalışma Protokolü Nasıl Yazılır? Faz II çalışmalar Dr Hüseyin Abalı TTOD 2014

Preklinik ve Klinik Çalışma Protokolü Nasıl Yapılır? Faz II çalışmalar Dr Hüseyin Abalı TTOD 2014

Yapabildiğin zaman yazmışsın demektir!

NIH tanımı: Araştırma nedir? Genelleştirilebilir bilgi üretmek ya da var olan bilgilere katkı sağlamak için tasarlanmış çalışma

Neden araştırma yaparız? Dergilerde ismimizi görmek için Eğitim araştırma hastanelerine atanmak için Üniversitelerde yer edinmek için Doçent olmak için Diğer insanlar için!

En önemli 3 kural DÜRÜSTLÜK DÜRÜSTLÜK DÜRÜSTLÜK

Bilimsel yöntem araştırmanın temel anatomisidir

Onkolojide Klinik Çalışma Fazları-I Faz 0 - Preklinik Preklinik hayvan çalışmaları Doz-cevap araştırır Faz I Maksimum tolere edilebilir doz (MTD) Hastaları sıklıkla diğer tedavi seçenekleri yok (değişiyor gibi) Faz II İlaç aktivitesini araştırır Ciddi toksisiteyi araştırır Daha ileri (faz III) çalışmaya değer mi? yi araştırır 542-03-#8

Onkolojide Klinik Çalışma Fazları-II Faz III İlaç ya da tedavinin etkinliğini ortaya koyar Çeşitli tasarımlar Kontrol grubu yok Historik kontrol Eş zamanlı Randomize, çift kör Faz IV Uzun süreli Faz III sonrası takip Güvenlik analizleri 542-03-#9

Projeler her zaman çok önemli araştırma sorusuyla başlar

Araştırma sorusu nereden gelir? Makale saatleri Literatür taramaları Taplantılardaki dersler Yazılardaki kısıtlılıklar ya da beklenen çalışmalar Günlük klinik pratik

Projeler her zaman çok önemli araştırma sorusuyla başlar İyi soru İyi proje için potansiyel Kusurlu soru Karışık ve eksik projeler Kullanışsız soru Projeyi gerçekleştirmek için boşa hacanan zaman Soru yok? Cevap yok!

Düzgün araştırma sorusunun elemanları: P patients 4 PICO I C intervention (bağımsız değişken) comparison O outcome (bağımlı değişken)

Araştırma sorusu geliştirmek için PICO Hedeflenen hasta grubu (patients) Araştıracağımız etki (independent variable) Müdahale, maruziyet, hasta karakteristiği Çalışmanın ana ilgi odağı Karşılaştırma (Comparison, bir grup hasta, prosedür) Neyle ölçeyim? (Outcome measure) Hepsi birden bir araştırma sorusunu oluşturur

Araştırma sorusunu rafine et: Daha ince ayar çekilmiş soru haline getir F feasible I interesting N novel E ethical R relevant

Ölçmek

End point Sonlanım Noktası Tıpkı metre ya da kilogram gibi klinik araştırmalarda araştırma sorusunun cevabını ararken kullandığımız parametreler Birincil Bir çalışmanın temel sorusunun ölçüm parametresi Güç ve hasta sayısı hesabının yapıldığı temel ölçüm İkincil Çalışma yapılırken ortaya çıkan diğer yan parametreler

End point Seçimi Çalışma fazı Kullanılan ilaç ya da metodoloji Hastalığın evresi Hastalığın biyolojisi Sorduğun sorunun doğası

Klinik Araştırma Tipleri ve end pointler Faz I MTD Hastaların 1/3 ün grade 3-4 toksisitenin görüldüğü doz Faz II Yanıt oranları (RECIST) CR PR SD PD Clinical Benefit Ratio PFS TTP Faz III OS PFS DFS TTP DMFS Çalışma dizaynına ve sorulan soruya göre değişir

Örnek çalışma

GEP-NET Sınıflandırma ESMO/ENETS/NCCN Önerisi WHO 2010 İyi Diferansiye NET G1 NET G2 Kötü diferansiye NEC G3

Grade 3, Nöroendokrin karsinoma Ki 67 indeksi >20 ve mitoz sayısı >20 Sistemik olma eğiliminde Küçük hücreli akciğer gibi tedavi edilir Esas tedavi kemoterapi Platin-Etoposit Ortanca yaşam 18 ay gibi Yetersiz

Literatür Araştırması

Literatür araştırmasından bulgularım Nöroendokrin tümörlerde mtor yolağının inhibisyonu çalışıyor Radiant çalışmaları (iyi diferansiye) Yüksek derecelilerin %67-80 inde mtor boyanması var Everolimus ile sisplatin-etoposit kombinasyonunun biyolojik rasyoneli var Laura Catena, Targ Oncol (2011) 6:65 68 DOI 10.1007/s11523-011-0171 Takashi Shida, Cancer Chemother Pharmacol (2010) 65:889 893 B. Besse, Annals of Oncology 25: 505 511, 2014

Düzgün araştırma sorusunun elemanları: P patients 4 PICO I C intervention (independent variable) comparison O outcome (dependent variable)

Araştırma sorusu Yüksek dereceli nöroendokrin karsinomalı hastalarda sisplatin etoposite everolimus eklenmesi historik kontrollere göre PFS yi arttırır mı?

Kombinasyonlarda istenen Sinerji veya en azından aditif etki Örtüşmeyen toksisite Kombinasyonun dozunun belirlenmesi Faz 1a çalışma var mı?

Sisplatin-etoposit-everolimus faz 1 verisi Sisplatin 75 mg/m2 1 gün Etoposit 100 mg/m2 1,2,3. günler 21 günde bir, 6 kür GCSF 30 milyon ünite /gün 4. gün den sonra 5-10 Everelimus 2.5 mg /gün gün 2 den başlanacak Progresyona kadar

Sonlanım noktası ne olmalı Birincil Yanıt oranı veya clinical benefit ratio? PFS İkincil OS G3-4 toksisite oranı

Sonlanım noktası Yanıt Oranı Solid tümörler için RECIST, PERCIST Lenfomalar için ayrı PFS Çalışma önerisi içinde bir tanımı olur: ICF imzalandıktan sonra ilk progresyonun ya da ölümün görüldüğü tarihe kadar geçen zaman

Hastalığı ne ile ölçebiliriz Bilgisayarlı tomografi

Hangi Hastalarda (Hasta alım kriterleri) Yüksek dereceli nöroendokrin karsinoma (küçük hücreli akciğer dışında) Yaş >18 ECOG 0,1,2 sahip olan Lokal tedaviye uygun olmayan Ölçülebilir hastalığı olanlar Yeterli organ fonksiyonu

Faz II Tasarım Türleri Gehan Fleming one stage Fleming 2 stage Randomize Faz II

Örneklem Büyüklüğü Hesabı Bir çalışmaya alınacak hasta sayısını belirlemek için yapılır Under-powered (Az hasta) İstatistiksel farklılık ortaya çıkmayabilir Over-powered (Çok hasta) Önemsiz farklılıklar önemliymiş gibi görünebilir

Mosaic çalışması güç hesabı Birincil sonlanı m noktası

Örneklem Büyüklüğü Hesabı Değişken tipi, end point tipi Faz 2 ve 3 te farklılık gösterir Alfa=p Yalancı pozitiflik oranı Genelde P<0.05, her zaman olması gerekmez 2 yönlüdür, 1 yönlü de olabilir Beta ya da güç (1-B) Yalancı negatiflik oranı 0,1 ya da 0,2 Delta Aranılan fark

Örneklem Büyüklüğü Hesabı bizim çalışmamızda Sisplatin etoposit ile Yanı oranı (CR+PR): %41.5 Ortanca PFS: 8.9 ay Radiant-2 çalışması (iyi ve orta diferansiye) PFS Sandostatin LAR: 11.3 Sandostatin LAR+Everolimus 10 mg: 16.4 ay Everolimus PFS yi %45 arttırıyor! E Mitry, British Journal of Cancer (1999) 81(8), 1351 1355

Örneklem Büyüklüğü Hesabı bizim çalışmamızda PFS yi 8.9 ayı 4 ay uzatabilir miyim? Yani 12.9 ay a çıkarabilir miyim? Delta 4 ay Sürekli bir değişken Alfa P=0,05 Beta %20 Çalışmadan düşme oranı %10

Örneklem Büyüklüğü Yanıt oranı olsa idi Sisplatin etoposit ile yanıt oranı %45 Ben %70 e çıkarmayı ön görüyorum Alfa: p=0.05 Beta: 0.2 30 hasta 5 hasta protokol dışı kalabilir 30+5 =35 hasta

Örneklem Büyüklüğü İnternet

Geri kalanlar Maliyet Protokolün daha da geliştirilmesi Bilgilendirilmiş olur, Etik kurul süreci Sağlık Bakanlığı onay Para bulunması TTOD, TUBİTAK, ATOD, İlaç Firmaları Merkez seçimi Protokol başlatma

CRO (Sözleşmeli Araştırma Kuruluşları