PROLAKTİNOMAYA YAKLAŞIM Prof. Dr. Ferihan Aral İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı
Prolaktinoma * En sık hipofiz adenomu (% 40) İnsidens: Milyonda 27 Prevalans: Milyonda 500 * Sporadik prolaktinoma * MEN 1 (en sık rastlanan hipofiz adenomu) * Ailevi * Malign prolaktinoma (~ 50 vaka) Marcello B. De Groot. 6. Ed.2010 Colao A ClinEndMet.2009
Prolaktinomada klinik bulgular 1. Hiperprolaktinemi 2. Adenomun kitle etkisi Hiperprolaktinemi: * Gebelik * Hipotalamik nedenler - sap basısı * İlaçlara bağlı * Kronik böbrek ve karaciğer yetersizliği * Primer hipotiroidi * PCO, egzersiz, yemek, stres, göğüs duvarı stimülasyonu * İdiopatik
Uyumsuz laboratuar bulguları Makroprolaktin Makroprolaktin: PRL+IgG Biyolojik aktivitesi az Temizlenmesi yavaş Hook-effekt Dev prolaktinomalar İmmünoradyometrik tayinlerde yalancı olarak düşük bulunur. Ayırıcı yöntem: PEG ile çöktürme yöntemi Kromatografik yöntem 1/100 sulandırma ile bakılmalıdır. CavacoB.1995:80JCE PetakovMS 1998JEI
Tedavi Düzeltilmesi gerekenler: * Pübertal gelişmeyi sağlamak * İnfertilite * Galaktore * Uzun sürmüş hipogonadizm * Osteoporoz * Bası bulguları Mikroprolaktinomalar: Asemptomatik vakalar için takip Makroprolaktinomalar: Hepsi tedavi edilmeli KoppelmanMCAnnIntMed1884 MarchCM AmeJourObsGyn 1981 WeissMH Neurosurgery1983
17 yaşında, erkek hasta 4 yıldır başağrısı Hipertansiyon nedeni ile metoprolol ve amlodis kullanıyor. Nöroloji muayenesinde kranial MR çekiliyor. Hipofizde makroadenom Görme alanı normal FT4: 11.05 pmol/l PRL: > 4700 ng/ml TSH: 3.37 miu/l : 4857 ng/ml (sulandırılmış sonuç) LH: 1.95 miu/ml FSH: 1.67 miu/ml Testosteron: 1.4 ng/ml Kortizol: 19.9-21.7 µg/dl
Farmakolojik tedavi Dopamin agonistleri: Bromokriptin : 2.5-15 mg/gün Mikroprolaktinoma: % 80-90 Makroprolaktinoma: % 70 Kabergolin Pergolid Kinagolid : 0.5-2 mg/hafta Gonadal fonk. % 95 Tümör küçülmesi: % 80 De.Rosa.EurJEndo.1998 Di SarnoJCEM 2001 Colao A.Clin.Endo.Met2009
1. vaka 23.12 2010 Kabergolin mg/hft Prolaktin ng/ml Testosteron ng/ml 29.12 2010 5.1 2011 12.1 2010 17.1 2011 14.2 2011 0.5 1 1 1 1 1 18.3 2011 4857 813 150 51 26 14 8.9 1.4 3.06 Kabergolin öncesi 3 hafta sonra
Kabergolin tedavisi ne zaman kesilebilir? * PRL normalse * Tümörde % 50 küçülme olmuşsa * Tümör optik kiazmadan 5 mm uzaksa * Kavernöz sinüslere invazyon yoksa * Tedaviye en az 2 yıl devam edilmişse Colao A. 2003. NEJM
53 yaşında, erkek hasta Nefes alamama, burun tıkanıklığı şikayeti var. Diabetes mellitus (2 yıldır) Hipertansiyon (15 yıldır) Bilateral jinekomasti FT4: 15.1 pmol/l, TSH: 2.7 miu/l LH: 2.4 miu/ml FSH: 2.7 miu/ml Testosteron: 0.78 ng/ml Kortizol: 17.6 ve 17.7 IGF-1: 61.8 ng/dl (87-238) PRL: 3249 ng/ml.
2. vaka 14.9 2010 Kabergolin mg/hft Prolaktin ng/ml Testosteron ng/ml 22.9 2010 29.9 2010 6.10 2010 18.10 2010 24.11 2011 31.1 2011 0.5 1 1 1 1 1 1 10.3 2011 3249 602 161 51 12 2.29 1.2 0.9 0.7 4.15 4.35 Kabergolin öncesi Kabergolin ile 6. ay Colao A.2000 JCEM Molicth 1985JCEM
73 yaşında, erkek hasta Diplopi ve sağ gözkapağında ptoz Bir yıldır empotans Başağrısı (-) Coumadin kullanıyor (kronik atrial fibrilasyonu var) Görme alanı normal Yukarı ve aşağı bakışlarda diplopi var Göz muayenesi: 3. Sinir paralizisi Glukoz: 104 mg/dl Kreatinin: 0.9 mg/dl FT4: 6.2 pmol/l TSH: 0.21 miu/l LH: 0.6 IU/mL FSH: 1.6 IU/mL Testosteron: 0.11 ng/ml Kortizol: 3.2 µg/dl PRL: 4169 ng/ml
Başlangıç Tedavinin 6. ayı Tedavinin 12. ayı Kabergolin 0.25 mg/2defa/hafta Levotir. 50 µg/gün Prednizolon 2x 2.5 mg/gün Kabergolin 4 mg/hafta Hasta kendini iyi hissediyor. Görmesi iyi. Başağrısı yok. İlaca karşı toleransı iyi. PRL: 1630-1592 ng/ml Kabergolin 6mg/hafta PRL:1894-1774 ng/ml Bromokriptinel tablete geçildi. 3. günde şaşılık gelişti. Hasta bundan sonra Parlodel kullanmak istemedi Nöroşirurji ile konuşuldu. Ameliyat yüksek riskli. Aile, ameliyatı veya radyoterapiyi istemiyor.
Tedavi başarısız olduğu zaman neler düşünülmeli? 1. Yeterli doz kullanılmıyordur. 2. Hasta ilacını almıyordur (intolerans veya uyumsuzluk) 3. İlaca karşı direnç vardır. 4. Karsinom
Direncin göstergeleri: 1. Prolaktin seviyesinin normale gelmemesi (en az % 50 azalmaması) 2. Gonadal fonksiyonların düzelmemesi Tümör boyutunu değerlendirme: Birçok yazıda direnç kriteri olarak kullanılmıyor. Direncin nedenleri: Neff LM Pituitary (2007) 10:81-86 Suliman SG JCEM (2007) 92:3825-382 Balarini L. Pituitary (2007) 1. D2 reseptörlerinin sayısı az 2. G protein (Gαi, Gαo) fonksiyon bozukluğu Olafdottir ASJ,NCEM (2006) 2:552-561 Fusco et al EUJR Endo (2008) 158:595-603 Molitch ME JCEM (2008) 93:4643-4645
Direnç diyebilmek için kullanılan doz ve süre: Bromokriptin: 15 mg/gün Kabergolin: 3 mg/hafta Kinagolid: 300 mcg/gün Bu dozlarda 3 ay içinde yeterli cevap beklenmeli. Direnç varlığında tedavi 1. Alternatif dopamin agonisti kullanılır. 2. Daha yüksek doz kullanılır. 3. Adenomektomi 4. Radyoterapi 5. Deneysel tedavi Olafdottir ASJ, NCEM (2006) 2:552-561 Fusco et al EUJR Endo (2008) 158:595-603 Molitch ME JCEM (2008)9 3:4643-4645
17. Ayında Kabergolin: 2mg/gün Başağrısı var. Hipofiz MR: 3.5x2.5x2 cm kitle Tedavi sırasında küçülmeyen prolaktinomalar 1. Kistik prolaktinomalar (PRL seviyeleri normale gelir, klinik remisyon sağlanır) 2. Psödoprolaktinomalar (nonfonksiyone adenomların sap basısına bağlı hiperprolaktinemileri. Hiperprolaktinemi düzelir, tümör küçülmez)
Transnazal hipofiz adenomektomi Patoloji: Tümör hücreleri prolaktine karşı yaygın kuvvetli (+) Diğer hormonlara karşı (-) Kromogranin A (-) Ki67: % 20-25 Post op: PRL: 3964-4343 ng/ml Temmuz 2009: Radyoterapi
3. vaka 30.5 2007 9.7 2007 14.9 2007 10.12 2007 (6.ay) Bromokriptin 31.12 2007 4.2 2008 30.6 2008 18.8 2008 26.12 2008 Kabergolin mg/hft 1 2 4 4 5.5 6 6 7 Prolaktin ng/ml 4169 >2000 1958 1972 1889 1566 1624 2630 3129 4978 3. Vaka devam 28.4 2009 26.6 2009 28.8 2009 6.11 2009 11.2 2010 30.4 2010 28.10 2010 7.1 2011 Kabergolin PRL >9400 9068 3964 1564 634 402 356 * Şaşılık oldu. Devam edilemedi. * MR: Optik sinir basısı + başağrısı * Ameliyat * Radyoterapi
1. Hasta: Medikal tedaviye cevap hem sekresyon hem tümör kitlesi yönünden çok iyi. İlaç tedavisine devam. 2. Hasta: Medikal tedaviye hormon sekresyonu yönünden çok iyi cevap var, tümör küçültücü etki yok. Diğer hipofiz hormonları normal. Kitle optik kiazmadan uzak. İlaca devam. (Ameliyatın rinore yönünden riski büyük?) 3. Hasta: Medikal tedaviye hem sentez hem tümör küçülmesi bakımından cevapsız. Ameliyat ve radyoterapi sonrası takiplerde giderek azalan PRL seviyesi var (Temozalamid düşünülmedi).