Diyaliz ve Transplantasyon Literatüründe Yenilikler Dr. Gülizar Şahin Haydarpaşa Numune Eğitim Araştırma Hastanesi Nefroloji Kliniği 21.05.2011
Sunum Planı Hemodiyaliz Hemodiyalize başlama zamanı Hemodiyaliz Hastalarında Glisemik Kontrol Mortalite Hemodiyaliz ve Yaşlılık Sık ve Konvansiyonel HD Enkapsüle Sklerozan Peritonit Tamoksifen Tedavisi Transplantasyon Graft Sağkalımı Antikor ilişkili geç allograft disfonksiyonu İmmunsupresif tedaviler Belatecept Sotrastaurin Polyoma virus Biomarkırlar
The Initiating Dialysis EArly and Late Study (IDEAL) Geleneksel olarak diyalize başlama zamanı: Klinik - labotuvar bulgularına göre değerlendirilir Diyalize erken başlamanın hasta sağkalımını iyileştirici, hayat kalitesini artırıcı, uzun dönem komplikasyonları azaltıcı sonuçları var. Bunun yanında erken başlamanın hasta için zararlı olabilecegin dair çalışmalar da var. Ancak bu konuda yapılmış randomize kontrollü bir çalışma yok. Önceki çalışmalar vaka-kontrol, retrospektif, gözlemsel
Avustralya-Yeni Zelanda 32 merkez - 828 hasta Metod-Hastalar e GFR = 10-15 ml/dk/1.73 m2 (C-G ve MDRD formullleri kullanılmış) 542 erkek, 286 kadın Ortalama yaş: 60.4 Erken diyaliz başlangıcı egfr = 10-14 ml/dk/1.73m 2 Geç diyaliz başlangıcı egfr = 5-7 ml/dk/1.73mr
IDEAL
Sonlanım Noktaları Primer sonlanım Herhangi bir nedene bağlı ölüm Sekonder sonlanım Kardiyovasküler olaylar Kardiyovasküler ölüm Ölümcül olmayan miyokard infarktüsü Ölümcül olmayan inme Transiyent iskemik atak Yeni ortaya çıkan anjina İnfeksiyöz olaylar Ölüm Hastaneye yatış Diyaliz komplikasyonları Geçici kateter Damar giriş yolu düzeltilmesi Sıvı ve elektrolit dengesizliği İlave diyaliz Cooper BA, et al. N Engl J Med 363:609-619,2010
The Initiating Dialysis EArly and Late Study (IDEAL) Takip süresi: ortalama 3.5 yıl Randomizasyon-diyalize başlama: Erken diyaliz grubunda 1.8 ay Geç diyaliz grubunda 7.4 ay Diyalize başlama anında GFR Erken diyaliz grubunda:12 ml/dk (MDRD ile 9) Geç diyaliz grubunda: 9.8 ml/dk (MDRD ile 7.2) Erken diyaliz grubundan %18.6 hasta GFR <10 ml/dk; Geç diyaliz grubunda ise %75.9 hasta GFR >7 ml/dk iken diyalize başlamış!!
The Initiating Dialysis EArly and Late Study (IDEAL) Toplam 307 hasta ölümü (erken: 152 vs. geç: 155) İki grup arasında ölüm açısından fark yok Subgrup analizinde yaş, cinsiyet, DM, BMI, KVS hastalık hikayesi, albumin seviyesi ve GFR sağkalımı etkilemiyor. Hatta transplant sonrası ölüm açısından da fark yok (HR: 1.01,CI %95,0.81-1.26; p = 0.92)
Sonlanım Noktaları
Sonuç KBY de diyalize erken başlamanın herhangi bir nedenle ölüm, KV olaylar, infeksiyöz olaylar ve diyaliz komplikasyonları üzerine herhangi bir etkisi yoktur. Dikkatli klinik takiple hastalarda diyaliz GFR 7 ml/dk ya düşünceye ya da üreminin klinik bulguları ortaya çıkıncaya kadar geçiktirilebilir. Daha önce yayınlanmış kılavuz bilgilerine göre GFR değeri daha düşük ve maliyet açısından pozitif sonuçları olabilir. İki çalışma grubu arasında diyalize başlama acısından GFR farkı 2.2 ml/dk olmasına rağmen süre farkı 6 ay= klinik takip önemli!!
Giriş ve Amaç Hemodiyalize başlayan yaşlı SDBY hasta sayısı giderek artmakta. >70 yaş diyalize başladıktan sonra 1. yıl mortalite oranı %35, >80 yaş %50 (USRDS, 2004) Yaşlı populasyonda diyalizin sağkalımı uzatıcı ve hayat kalitesini düzeltici etkisi hakkında yeterli bilgi yok. Fonksiyonel durum: Yürümek, yemek yemek, giyinmek gibi aktiviteleri yapabilme durumu yaşlılarda sağkalımın güçlü göstergelerinden biri. Amaç: Bakım evinde kalan yaşlı SDBY hastalarında diyaliz öncesi ve sonrası fonksiyonel kapasiteyi değerlendirmek.
Hastalar ve Metod Bakım evinde yaşayan ve diyalize yeni başlayan 3702 hasta çalışmaya dahil edilmiş. Fonksiyonel durum anketi ( MDS-ADL) : Yemek yemek, giyinmek, tuvalete gitmek, kişisel hijyenin devamı, yürümek, sandalyeden doğrulmak, yatakdan kalkmak. 0- yardımsız yapabilmek 1- gözetim altında yapabilmek 2- kısıtlı yardım ile yapabilmek 3- güçlü yardım ile yapabilmek 4- başkasına bağımlılık 0-28 puan üzerinden değerlendirme yapılıyor, yüksek skorlar kötü fonksiyonel durumu gösteriyor
Yaşlı Hastalarda Diyaliz Sonrası Sonuçlar Change in Functional Status after Initiation of Dialysis. 7 MDS ADL skoru ortalama 12 den 16 ya yükselir (p<0.001). Diyalize 7. başlamak MDS ADL skorunda 2.8 kat artışa sebep oluyor (CI%95 2.5 3) 1/8 hasta fonksiyonel kapasite stabil kalmış Kurella Tamura M et al. N Engl J Med
Bakımevlerinde Kalan the Hastalarda Initiation of Dialysis Diyaliz Initiation Öncesi of Dialysis. Sonrası Fonksiyonel Durumda Düşme Kümülatif Mortalite. ADL:günlük yaşam aktiviteleri
Diyaliz Öncesi-Sonrası Fonksiyonel Durum ve Kümülatif Mortalite 1 yılın sonunda hastaların %58 ölüm, %29 bozulma, %13 stabil
Yaşlı Hastalarda Diyaliz Sonrası Sonuçlar Üreminin diyaliz ile tedavisine rağmen neden hastalar daha kötü? Diyaliz ile ko-morbid hastalıklarda düzelme olmuyor (SVH, demans, periferik vasküler hastalık.) Yüksek oranda diyaliz başlangıcında hospitalizasyon Diyalize bağlılığın getirmiş olduğu psikolojik ve fiziksel yan etkiler Çalışmanın zayıf noktaları: SDBY olan diyalize başlamayan yaşlı kontrol grubunun olmaması Bu sonuçlara göre SDBY olan yaşlı hastalarda diyalize başlamak fonksiyonel kapasiteyi iyileştiren bir girişim olarak gözükmemektedir.
Giriş ve Amaç Hiperglisemi : oksidadif stres, serbest radikal oluşumu, inflamasyon ve artmış KV mortalite nedeni Ancak hiperglisemi & mortalite çalışmalarına genelde KBY ve HD hastaları dahil edilmiyor HD hastalarında glisemik kontrol için önerilen bir kılavuz yok, genel populasyon için kabul gören kılavuzlar HD hastalarına uygulanıyor. Amaç: Kuzey Amerika HD hastalarında glisemik kontrol göstergelerinin mortalite üzerine etkili olup olmadığının araştırılması
Hastalar ve Metod Populasyon bazlı retrospektif çalışma Northern Alberta Renal Program daki hemodiyalize başlayan tüm hastalar Ocak 2001- Aralık 2007 Takip: 31 Aralık 2008 e kadar HD başlangıcından 90 gün içindeki, aylık diyaliz öncesi glukoz değerlerinin ortalaması ve mevcut HbA1C değerleri Demografik data, ko-morbit hastalıklar, diğer laboratuvar değerleri Tüm nedenli mortalite analizi yapılmış.
Sonuçlar 1484 hasta Ortalama Yaş= 66 [54-75] %59 erkek %42 hastada SDBY nedeni Diyabetes Mellitus %13 hastada DM ko-morbid hastalık %21 hasta sigara (+) Laboratuvar değerleri: Glukoz 130 HbA1c 6.3 Albumin 3.3 Hb 10 URR %70 HbA1C 540 hastada ölçülmüş!!!!
SERUM GLUKOZ & MORTALİTE Yüksek glukoz düzeyi mortaliteyi arttırmıyor (HR 0.98, %95 CI 0.96-1.01, P= 0.2) 643 ölüm (%43) Tüm nedenli mortalite: 22/100 hasta yılı MN inflamasyon göstergeleri de mortaliteyi etkilemiyor ( Albumin, WBC, HGB) DM olan ve olmayanlarda HR benzer
HbA1C & MORTALİTE Anlamlı ilşki yok. HR: 0.98, %95CI 0.88-1.08, P: 0.7 540 hastanın 448 İ diyabetik Diyabetik grubun analizinde de anlamlı ilişki yok (HR: 0.99, %95 CI 0.88-1.1, p=0.8)
Tartışma Sonuç olarak serum glukoz ve HbA1C seviyelerindeki artış ile mortalite arasında bir ilişki yok. Bu sonuç genel populasyondan oldukça farklı Genel populasyon için kanıtlanmış bazı ölçütler SDBY hastalarında sağkalımla ilişkili olmayabilir (BMI, LDL vb) Daha önce Kalantar-Zadeh ve ark. HD hastalarında iyi glisemik kontrol ile düşük mortalite oranı bulmuşlar. İki çalışma arasında metod farkı var. Asya kökenli çalışmalarda HbA1C mortalite ilişkisi gösterilmiş (daha zayıf, genç, sağlıklı)
HbA1C & hemodiyaliz Anormal hemoglobin karbamilasyonu Kısalmış eritrosit ömrü ESA kullanımı Sistemik asidoz varlığı sonuçları etkiler Glisemi kontrolü glikozile albumin vb yeni ölçümlerle yapılmalı Randomize çalışmalar sonuçlanana dek intensiv glisemik kontrol ve risklerinden kaçınımalı
In-Center Hemodialysis Six Times per Week versus Three Times per Week The FHN Trial Group N Engl J Med 2010; 363:2287-2300,December 2010 Amaç: HD teknolojik gelişmelerine, yeni farmakolojik ajanlara, 40 yıldır HD deneyimine rağmen mortalite hala yüksek ( %18-20/yıl ) Optimal HD dozu konusu hala kesin değil Sık HD ile konvansiyonel HD karşılaştırılarak somut hasta sonuçlarına ulaşmak
In-Center Hemodialysis Six Times per Week versus Three Times per Week The FHN Trial Group N Engl J Med 2010; 363:2287-2300,December 2010 Metod Sık HD (6 seans/hafta) : 125 hasta konvansiyonel HD (3/hafta) :120 hasta İzlem süresi 12 ay Primer sonlanımlar: 1.Ölüm 2. LVM (kardiak MRI), Sekonder sonlanımlar: Bilişsel fonksiyonlar,depresyon, beslenme parametreleri, mineral metabolizması, anemi, KB, hospitalizasyon sıklığı, vasküler akses sonuçları
The FHN Trial Group. N Engl J Med 2010;363:2287 2300.
Primer Sekonder Sonlanımlar The FHN Trial Group. N Engl J Med 2010;363:2287 2300.
Sekonder Sonuçlar. The FHN Trial Group. N Engl J Med 2010;363:2287 2300.
The FHN Trial Group. N Engl J Med 2010;363:2287 2300. Advers Olaylar
Tartışma Primer sonlanımlar: Sık HD mortalite ve LVM değişimleri açısından konvansiyonel HD üstün Sekonder sonlanımlar: HT ve P kontrolü daha iyi Kognitif fonksiyonlar, depresyon, albumin, ESA dozu üzerine olumlu etki saptanmamış Vasküler akses ilişkin girişim gereksinimi artmış Sık vasküler giriş yolu problemleri, sık damar yolu girişim gereksinimi
Tamoxifen is associated with lower mortality of encapsulating peritoneal sclerosis: results of the Dutch Multicentre EPS Study. Korte MR, NDT 2011 Feb;26(2):691-7. Epub 2010 Jun 27 AMAÇ: Tamoksifenin enkapsüle sklerozan peritonitli hastaların sağkalımına etkisi göstermek
Çok merkezli (8 merkez) retrospektif bir çalışma EPS tanımı: Persistan veya rekürren ileus/subileus kliniği ve/veya inflamasyon varlığı ile periton zarında radyolojik veya patolojik olarak kanıtlanmış kalınlaşma, skleroz ve enkapsülasyonun olması
1996 2007 arasında PD tedavisi gören 2022 hasta 69 EPS tanısı almış hasta 6 hasta başka merkezde tedaviye başlangıç nedeniyle dışlanmış 63 hasta Prevalans %2.7 24 hasta Tamoksifen 10 40 mg/gün 39 hasta Konservatif tedavi
47 hastada posttransplant 50.8±13.4 ay sonra EPS gelişti. Bunların 27 sinde (%44.7) ilk iki yıl içinde gelişti. 18 hastanın graftı tanı anında fonksiyone idi. Tamoksifen grubunda mortalite oranı daha düşük (11/24 vs. 29/39 ölüm, p=0.03). Kaplan Meier sağkalım analizi Tamoksifen grubunda sağkalım biraz daha iyi (p=0.07). Univariate Cox regresyon analizi Tamoksifen grubunda sağkalım daha iyi (OR: 0.54)
SONUÇLAR Tamoksifen kullanımı, EPS hastalarında sağ kalımı olumlu etkiliyor EPS nin transplantasyon sonrası immün supresif tedavinin en yoğun olduğu ilk 2 yılda daha sık görülmesi steroid ve diğer immün supresif ilaçların EPS deki kullanım alanını şüpheli kılmaktadır. Muhtemel mekanizması EMT nin (epitel mezenkim dönüşümü) başlıca mediatörü olan TGF-β nın baskılanmasıdır Ayrıca VEGF salınımının baskılanması ile neoangiogenezi inhibe eder.
TRANSPLANTASYONDA GÜNCEL LİTERATÜR Graft Sağkalımı Antikor ilişkili geç allograft disfonksiyonu İmmunsupresif tedaviler Belatecept Sotrastaurin Polyoma virus Biyomarkırlar
Long-Term Renal Allograft Survival in the United States: A Critical Reappraisal K. E. Lamb, S. Lodhi and H.-U. Meier-Kriesche. AJT 2011;11:450-462 252 910 ilk böbrek nakli alıcısı 1989-2009 yılları Kaplan Meier ve Cox analizi 164 480 kadavra alıcısında 1989 graft yarı ömrü 6.6 yıl 1995 graft yarı ömrü 8 yıl 2005 graft yarı ömrü 8.8 yıl 140 900 retransplant alıcısında 1989 graft yarı ömrü 6.7 yıl 2005 graft yarı ömrü 9.5 yıl
Long-Term Renal Allograft Survival in the United States: A Critical Reappraisal K. E. Lamb, S. Lodhi and H.-U. Meier-Kriesche. AJT 2011;11:450-462 İlk kadavra organ alıcısında ( N=120 675 ) alıcı ve verici yaşı 45 ten küçük olanlarda graft sağkalımı: 1989 da 7.7 yıl 2005 te 11 yıl Marjinal (ECD) vericilerden yapılan tx. graft yarı ömrü : 1989 da 3 yıl 2005 de 6.4 yıl Canlı vericili grupta (N = 88 430) 1989 11.4 yıl 2005 te 11.9 yıl.
Kadavra Canlı Kadavra NB Kadavra B
Glomerular Filtration Rate Slopes Have Significantly Improved Among Renal Transplants in the United States Titte R. Srinivas, Transplantation 2010;90: 1499 1505 2003 2008yılları arasında böbrek nakli yapılmış 91 241 alıcıda Transplant sonrası 6-12 ay ila 6-24.aylar egfr (MDRD) takip aralığı ile ilk 1 yıldaki graft ve hasta sağkalım değişiklikleri arasındaki ilişki araştırılmış. GFR 6. ayda ortalama 54.3 ml/dk/ (SD±18.2 ml/dk/1.73 m2). GFR 6-12 ay ortalama 0.69 ml/dk/ (SD ±10.9 ml/dk/1.73 m2) 6-24 ay ortalama 2.45 ml/dk/ (SD ±15.7 ml/dk/1.73
Glomerular Filtration Rate Slopes Have Significantly Improved Among Renal Transplants in the United States Titte R. Srinivas, Transplantation 2010;90: 1499 1505 GFR azalması için risk faktörleri: Diyaliz süresi İleri yaş DM Afro-Amerikan Retransplant Düşük BMI Özel sağlık sigortası yokluğu Yüksek PRA ile ilişkili. İmmünosüpresif rejimden bağımsız.
Evidence for Antibody-Mediated Injury as a Major Determinant of Late Kidney Allograft Failure Robert S. Gaston et al, Transplantation 2010;90: 68 74 Geç greft disfonksiyonu ( LGF ) immünolojik - nonimmünolojik nedenlerle gelişir Hastalarda geç greft disfonksiyonuna antikor ilişkili hasarın (C4d boyanma veya dolaşımdaki DSA ) etkisini araştırmak amaçlanmış 1 Ekim 2005 den önce transplante olan(ortalama 7 yıl) ( n=173 ) 1 Ocak 2006 dan önce kreatinin düzeyi artan hastalar Bazal kreatinin : 1.4±0.3 mg/dl Graft disfonksiyonunu takiben biyopsi yapılıyor (ort. kreatinin 2.7±1.6 mg/dl).
Evidence for Antibody-Mediated Injury as a Major Determinant of Late Kidney Allograft Failure Robert S. Gaston et al, Transplantation 2010;90: 68 74 Hastalar: C4d ve DSA durumuna göre 4 gruba ayrılıyor C4d ve DSA negatif (grup A; n74); Yalnız DSA (+) (grup B; n31); Yalnız C4d (+) (grup C; n28); C4d and DSA birlikte (+) (grup D; n40).
Evidence for Antibody-Mediated Injury as a Major Determinant of Late Kidney Allograft Failure Robert S. Gaston et al, Transplantation 2010;90: 68 74 Sonuç: Hastalarda geç greft disfonksiyonuna antikor ilişkili hasarın (C4d boyanma veya dolaşımdaki DSA ) etkisini araştıran çalışmada Yeni gelişen geç allograft disfonksiyonunda antikor ilişkili hasar ( DSA veya C4d ) sıktır ( %57 ). Özellikle C4d boyanma varlığı graft yetersizliği riskinin istatistiksel olarak anlamlı göstergesidir.
İmmunsupresif Tedavide Gelişmeler İnhibitör molekül Hedef Molekül Tipi Uygulama yöntemi Esas fonksiyonu Alefacept CD2 Füzyon proteini İntravenöz Aktive T hücrelerin delesyonu Belatacept CD80 CD86 Füzyon proteini İntravenöz İkinci sinyal aktivasyon inhibisyonu Sotrastaurin PKC Küçük molekül Oral PKC inhibisyonu CP-690, 550 JAK-3 Küçük molekül Oral JAK-3 inhibitörü Eculizumab C5 Antikor İntravenöz Kompleman aktivasyon inhibisyonu Bortezomib NF B Küçük molekül İntravenöz Plazmosit tüketimi ve NF B inhibisyonu JAK: Janus kinase 3, NF B; nükleer faktör B, PKC; protein kinaz C
İmmunsupresif Tedavide Gelişmeler 1 y ı l Durrbach et al. Nat Rev. Nephrol. 6, 160 167 (2010)
BELATACEPT (CTLA4 IgG ) 3 yıl, randomize, aktif kontrollü, çok merkezli Canlı (%42) veya kadavra (%58) tx, ilk tx Daha intansif (MI) Belatacept az intansif (LI) Belatacept CsA Primer sonlanım noktası (12. ay) Hasta / graft sağ kalımı Renal fonksiyon bozukluğu Akut rejeksiyon oranı Vincenti et al. Am J Trans 2010; 10:535
BENEFIT Çalışması Belatacept Evaluation of Nephprotection and Efficacy as First-line Immunosuppression Trial Basiliximab+MMF+steroid Antidonör HLA (0,6,12.ay) Protokol biyopsi (0 52. hf) Sekonder sonlanım noktaları: GFR (12. ay) MDRD KAN (%) (52. hf) Vincenti et al. Am J Trans 2010; 10: 535
BENEFIT Çalışması p 0.001 p 0.001 p 0.001 Vincenti et al. Am J Trans 2010; 10: 535
BENEFIT Çalışması p 0.001 p 0.001 Belatacept tdv grubunda renal fonk. daha iyi korunmuş. Hasta/graft sağ kalımları benzer. Erken akut rej. oranı daha yüksek. Vincenti et al. Am J Trans 2010; 10: 535
BENEFIT Çalışması p 0.0273 Belatacept Lipid profili daha olumlu etkilenmiş. Kan basıncı daha iyi. En sık yan etkiler: anemi, ÜSİ, HT, GİS etkileri, ödem >1. yıl verileri PTLD daha sık görülmekte Vincenti et al. Am J Trans 2010; 10: 535
Three Year Outcomes from BENEFIT: A Phase III Study of Belatacept vs Cyclosporine in Kidney Transplant Recipient F. Vincenti, C. P. Larsen, J. Alberu ATC 2011 F. Vincenti, GFR farkı 21 ml/dak Sağkalım B:%92, CsA:%89
3-Year Safety Profile of Belatacept in Kidney Transplant Recipients from the BENEFIT and BENEFIT-EXT Studies. C. Larsen, J. Grinyo, J. Medina Pestana ATC 2011
Sotrastaurin Hedef protein kinaz C (PKC, IL-2 ve IFN- üretimi) Sotrastaurin PKC izoformlarını inh. ediyor, erken T-hc aktivasyonunu (kalsinörin bağımsız yolaktan) 12 ay, randomize, açık etiketli, 3-kollu Primer etkinlik sonlanım noktası AR (biyopsi), graft kaybı, ölüm veya takip dışı kalma (6. ay) Güvenlik sonlanım noktası Renal fonk (MDRD) (6. ay) Budde et al. Am J Transplant 2010;10: 571
Sotrastaurin 263 hasta renal tx adayı 216 renal tx 36 st randomizasyon Dışlama kriterleri Multiorgan tx Soğuk İS 30 st ABO uyumsuz tx CXM (+) PRA > %50 Yüksek kardiyak risk Kontrol (n=74) MPA (2x720 mg) Standart Tacrolimus STE (n=76) Sotrastaurin (200 mg 2x1) Standart Tacrolimus RTE (n-66) Sotrastaurin (200 mg 2x1) Düşük doz Tacrolimus AR, kreatinin < 2.5 mg/dl veya <%30 değişiklik, proteinüri <1g/gün, lök>2500/ L, PNL>1500 / L, hgb>10 g/dl 3.Ay Tac kesildi Sotrastaurin 200 mg 2x1+ MPA 2x720 mg Standart Tacrolimus dozu (STE) 1. ay ( 8-15) 2-3. ay (6-12) Düşük doz Tacrolimus (RTE) 1. ay (5-8) 2-3. ay (3-6) Basiliximab ve steroid tüm hastalara kullanıldı. Budde et al. Am J Transplant 2010;10: 571
Sotrastaurin Akut Rej. (+) biyopsi oranları Mart 2008 de sotrastaurin gruplarında Tac MPA konversiyonu sonrası AR Budde et al. Am J Transplant 2010;10: 571
Treatment of Polyomavirus Infection in Kidney Transplant Recipients: A Systematic Review, Olwyn Johnston,et al. Transplantation 2010;89: 1057 1070
Olwyn Johnston,et al. Transplantation 2010;89: 1057 1070
Comparison of Alternative Serum Biomarkers With Creatinine for Predicting Allograft Function After Kidney Transplantation Isaac E. Hall, Transplantation 2011;91: 48 56
SONUÇ 78 hasta 26 DGF (posttx 1 hafta HD ihtiyacı) 29 SGF (posttx 7 günde kreatinin %70 ten az düşüş) 23 IGF (kreatinin %70 fazla düşüş) Postop 1.gün DGF prediksiyonunda kreatinin,ngal, IL 18 etkili değil. Scyc kadaverik tx erken dönem graft fonksiyonlarını öngörmede kreatininden üstün.
İlginiz için teşekkürler