Tedaviye Yanıtı Değerlendirme. Dr Şeniz Öngören İÜ Cerrahpaşa Tıp Fakültesi İç Hastalıkları ABD, Hematoloji BD

Tedaviye Yanıtı Değerlendirme Dr Şeniz Öngören İÜ Cerrahpaşa Tıp Fakültesi İç Hastalıkları ABD, Hematoloji BD

Tedaviye yanıtı değerlendirmek, myelom tedavisinin önemli bir belirleyicisidir! 2

1950 1990 Multipl Miyelomda Tedavi 1960 larda Toplam sağkalım < 1 yıl 1998 Alkilleyici ilaçlarla tedaviye yanıt ~%60 Tam yanıt nadir Medyan sağ kalım 3 yıl 5 yıllık sağ kalım %25 10 yıllık sağ kalım <%10 Nakil sonrası?? Bergsagel, 1998 3

1968 Yanıt: Paraproteinde >%50 azalma Committee of the Chronic Leukemia and Myeloma Task Force (CLMTF) of the U.S. National Cancer Institute 4

1968 1972 İlk defa İyileşme = Kısmi Yanıt! Alexanian et al, 1972 5

1968 1972 1992 Hastalığın hala ölçülebilir olması! 6

1968 1972 1992 1998 İlk defa tam yanıt tanımı! 7

1968 1972 1992 1998 EBMT, IBMTR and ABMTR (devam) 8

9

10

Tedavide şimdi neredeyiz? 11

12

Miyelom Tedavisine Yaklaşım Nakil Adayı Değil (yaş, performans durumu ve komorbiditeler temel alınır) İndüksiyon Tedavisi Nakil Adayı İndüksiyon tedavisi (4-6 siklus) İdame Kök hücre toplama Kök Hücre nakli Konsolidasyon tedavisi? İdame 13

Probability of OS Probability of OS İndüksiyon Tedavisinde Hedef Maksimal yanıta ulaşmak ( ÇİKY &TY & MRD ) Achieving VGPR [1] 1.00 1.00 0.75 0.8 0.50 P =.0017 0.6 0.4 0.25 0 CR + VGPR (n = 445) PR (n = 288) 1 2 3 4 5 6 7 8 Time Since Transplantation, years 0.2 0 CR or better VGPR 1 2 3 PR SD PD 4 5 6 7 Time Since Transplantation, years Performans statüsünü iyileştirmek Yaşam kalitesi üzerindeki negatif etkiyi azaltmak 1. Harousseau JL, et al. J Clin Oncol. 2009;27:5720. 2. Kapoor P, et al. J Clin Oncol. 2013;31:4529-4535. 14

M-Protein (g/l) Natural History of Myeloma Multipl miyelom henüz curable bir hastalık değildir! 100 50 20 Asymptomatic MGUS or smoldering myeloma ACTIVE MYELOMA Symptomatic 1. RELAPSE 2. RELAPSE Nüks kaçınılmaz bir özelliktir! 17 yıllık 15000 otolog EBMT verisinde OS %5 9-11 yıllık izlemde PFS %10 Plateau remission Nüks sağ kalımın en büyük parçasıdır! Genç hastalarda sağ kalımın 2/3 ü Yaşlı hastalarda sağ kalımının 1/2 si REFRACTORY RELAPSE First-line therapy Secondline therapy Thirdline therapy Nüks/refrakter hastalığı global hastalığın tedavisinin önemli bir parçası olarak değerlendirmek gerekir! Kuehl WM, et al. Nat Rev Cancer. 2002;2:175-187. Vacca A, et al. Leukemia. 2006;20:193-199. Siegel DS, et al. Community Oncol. 2009;6:12:22-29. Durie BG, et al. Hematol J. 2003;4:379-398; adapted with permission from Durie B. 15

1968 1972 1992 1998 2006 16

Homojen yanıt kriterleri oluşturmanın gerekçesi Çalışmalarda, yeni tedavi stratejileri arasında etkinliğin karşılaştırılmasını kolaylaştırmak Oligosekretuar ve non-sekretuar hastalığın değerlendirilebilmesi için serum FLC ölçümleri de yer aldı Mükemmel tam yanıt tanımı Daha önceki yanıt kriterlerindeki tutarsızlıkları tanımları detaylandırarak ve düzelterek netleştirmek 17

International Myeloma Working Group uniform response criteria: CR and other response categories 1968 1972 1992 1998 2006 TY, KY ve progresif hastalık tanımı aynı! mty ve ÇİKY yeni tanımlar! Minör yanıt tanımı yok Oligo/non/oligosekretuar MM için serum FLC düzeyi tanı kriterlerinin içine kondu 18

1968 1972 1992 1998 2006 Klinik relaps yeni bir tanım 19

Yanıt Değerlendirmesi Ne zaman değerlendirelim? Her tedavi siklusu öncesinde değerlendirilmeli Tercih edilen metod ne olmalıdır? Serum ve idrarda M proteini Kemik iliği biyopsisi Hafif zincir ölçümü Görüntüleme yöntemleri 20

Yanıtı Değerlendirmede M Proteini Tedaviye yanıtı ve nüksü belirlemede tercih edilmeli Serum ve/veya idrarda kantite edilmeli Serum M proteini Serum protein elektroforezi- dansitometrik ölçüm Zayıf yönü: Küçük IgA varlığında beta bölgesinde görülemeyebilir Kantitatif Ig ölçümü- nefelometrik ölçüm Raporda kullanılan yöntem bildirilmelidir SPEP ve nefelometrik yöntemler birbirinin yerine kulanılamaz! İdrar M proteini 24 saatlik idrar protein ELP-dansitometrik ölçüm Serum ve idrarda birlikte bakılmalı! Başlangıçta serumda (+) iken, nükste idrarda FLC saptanabilir 21

Serum ve idrarda protein ve IF elektroforezi negatif olan hastalarda yanıtın değerlendirilmesi? Hafif Zincir Ölçümü Serumda ve idrarda M proteini olmayan hastaların izleminde yararlı Serum M proteini < 1 g/dl ve idrar M proteini < 200mg/gün Hafif zincir hastalığı varlığında tek başına kullanılabilir Hafif zincirin tipine göre, bazal FLC > 10 mg/dl olmalı Yanıtı değerlendirmede daha hızlı (IgG ve IgA dan yarı ömürleri belirgin olarak daha kısa) 22

Soru? Serum ve idrarda ölçülebilir M proteini yok FLC oranı normal Tutulan klonda FLC miktarı < 10 mg/dl Nasıl izleyelim? Kİ plazma hücre oranı ve görüntüleme teknikleri ile takip önerilir Hb, kalsiyum, kreatinin, kemik survey yararlı olabilir 23

Yanıtı Değerlendirmede Kİ Plazma Hücreleri Tam yanıtı Moleküler tam yanıt ve immunfenotipik tam yanıtı MRD ı ispatlamak için gerekli Bazal plazma hücre oranı > %30 olmalıdır Değerlendirme (teknik) Morfolojik değerlendirme ve kantitasyon PCR ve/veya multiparametrik akış sitometri ile kantitasyon Minimal rezidual hastalık tanımı için Bu testlerin klinik anlamı?? Erken relapsla ilişkili olabilir 24

Yanıtı Değerlendirmede Görüntüleme CT, MRI, PET/CT> konvansiyonel grafi Rutin olarak MM yanıt kriterleri içerisinde yer almıyor Asemptomatik kemik lezyonlarının klinik anlamı? M protein ve FLC nin ölçülemediği hastada MRD yi belirlemek için: MRI ya da PET/CT? PET/CT nin akış sitometri ya da PCR ile korelasyonu?? 25

Measurable Hastalığın Tanımı Serum ve idrarda monoklonal protein seri olarak ölçülmelidir Bütün kategorilerde yanıt kriterlerinin değerlendirilmesi için Serum monoklonal M proteini >1 g/dl ve/veya İdrar M proteini >200 mg/dl/24 saat ve/veya Serum hafif zincir tayini: anormal FLC kappa/lambda oranı + ağır renal yet olmaksızın FLC > 10 mg/dl Lambda hafif zinciri MM için k/l 0,26 Kappa hafif zinciri MM için k/l 1,65 26

Ölçülebilir Hastalığı Olmayan Myelom Hastaları İçin Önerilen İsimlendirme Ölçülebilir oligosekretuar myelom Ölçülemeyen oligosekretuar myelom Sadece ölçülebilir serum FLC myelom Sadece ölçülemeyen serum FLC myelom Gerçek nonsekretuar myelom Serum M protein İdrar M protein FLC oranı Tutulan FLC < 1 g/dl <200 mg/gün Bozuk >10 mg/dl < 1 g/dl <200 mg/gün N ya da Bozuk <10 mg/dl Negatif IF Negatif IF Bozuk > 10 mg/dl Negatif IF Negatif IF Bozuk <10 mg/dl Negatif IF Negatif IF Normal Normal 27

2014 İnternational Myeloma Working Group Yanıt Kriterleri Moleküler Tam Yanıt Mükemmel tam yanıt kriterlerine ilave PCR ile (10-5 duyarlılıkta) allel spesifik oligonükleotidlerin saptanamaması İmmunfenotipik Tam Yanıt Mükemmel tam yanıt kriterlerine ilave > 4 renkli Multiparametre FC ile, 10 6 Kİ hücresinde fenotipik olarak aberran klonal plazma hücrelerinin gösterilememesi Mükemmel Tam yanıt Tam yanıtın gösterilmesi ve Normal FLC oranı Kİ immunhistokimyasal ve immunfloresan ile klonal hücrelerin yokluğunun gösterilmesi Tam Yanıt İmmunfiksasyonla serum ve idrarda M proteini yok ve FLC normal ve Yumuşak doku plazmositomu bulgusu yok ve Kİ aspirasyon ve Bx ile plazma hücresi < %5 JCO 28

2014 İnternational Myeloma Working Group Yanıt Kriterleri Çok İyi Kısmi Yanıt (VGPR) Serum ve idrar M proteini elektroforezde yok ancak immunfiksasyonla gösterilebilir, FLC arasındaki fark >%90 azalması Serum M proteini > %90 azalmış + idrar M proteini < 100 mg/24 saat Kısmi Yanıt (PR) Serum M proteininde >%50 ve 24 saatlik idrar M proteininde >%90 azalma ya da <200 mg/24 saat Serum ve idrar M proteini ölçülemiyorsa, FLC arasındaki fark > %50 olması Serum ve idrar M proteini + FLC ölçülemiyorsa plazma hücrelerinde bazale göre >%50 azalma olması, bazal plazma hücre oranı >%30 olmak koşuluyla Başlangıçta bulunan yumuşak doku plazmositomunun >%50 azalması Durağan (Stabil) hastalık Tam yanıt, çok iyi kısmi yanıt, kısmi yanıt ya da progresif hastalık kriterlerine uymayan hastalık JCO 29

Uluslararası Myelom Çalışma Grubunun (IMWG) Yanıt Kriterleri Tanım Plazma hücresi M Protein Serum İdrar kappa/lambda Yumuşak doku plazmositomu mty < %5 Klonal plazma hücresi yok IF- IF- Normal Yok TY < %5 IF- IF- Normal Yok ÇİKY IF+ > %90 azalma IF+ <100 mg/24 h KY > %30 azalma > %50 azalma <200 mg/24 h DH TY, ÇİKY, KY kriterleri yok 30

2014 İnternational Myeloma Working Group Yanıt Kriterleri İlerleyici (Progresif) hastalık Herhangi bir zamanda yapılan değerlendirmede en düşük değere göre en az %25 artış Serum M proteini (mutlak artış >0,5 g/dl) İdrar M proteini (mutlak artış >200 mg/24 saat) Kİ plazma hücre oranı (mutlak artış >%10) Kappa ve lambda hafif zincir arasındaki fark (mutlak artış >10 mg/dl) Ya da Yeni kemik lezyonu ya da yumuşak doku plazmasitomunun gelişimi ya da mevcut olanın büyümesi Ya da Açıklanabilir başka bir sebebi olmaksızın serum kalsiyumu >11,5 mg/dl olması FLC kriteri sadece serum ve idrarda M proteini ölçülemeyen hastalarda kullanılmalıdır JCO 31

2014 İnternational Myeloma Working Group Yanıt Kriterleri Klinik Nüks Aşağıdakilerden >1 ini gerektirir Hastalığın artışının ve/veya end-organ disfonksiyonunun direkt göstergeleri (CRAB bulguları) Yeni yumuşak doku plazmasitomlarının ya da kemik lezyonlarının gelişimi Kemik lezyonları ya da plazmasitomların hacminde artış (%50 den fazla artış ya da en az 1 cm artış) Hiperkalsemi (11,5 mg/dl) [2,65 mmol/l] Hemoglobin >2 gr/dl azalması [1,25 mmol/l] Serum kreatininde >2 mg/dl artış [>177 mmol/l] JCO 32

Uluslararası Myelom Çalışma Grubunun (IMWG) Nüks Kriterleri Tanım İlerleyici Hastalık Plazma Hücresi M-Protein Serum >%10 artış > 0,5 gr/dl artış M-Protein İdrar >200 mg/24 saat Hb>2 gr azalma* Hiperkalsemi* (>11,5 mg/dl) Kreatinin>2 mg/dl* Yumuşak Doku Plazmositomu veya kemik lezyonu Klinik Nüks IF-/+ IF-/+ Var* Yeni ve/veya mevcutlarda artma Tam Yanıtta Nüks (TYN) >%5 IF+ Eph+ IF+ Eph+ Yok Var* Var Var *Herhangi birinin varlığı IF: İmmunfiksasyon Eph: Elektroforez 33

34

MM&Renal Yetmezlik IMWG un MM da böbrek yetersizliğine yaklaşım uzlaşı raporunda myelomlu hastalarda böbrek fonksiyon bozukluğunun standart tanım ve sınıflamalar içinde değerlendirilmesi uygun görülmüştür. Glomerül filtrasyon hızı MDRD ile hesaplanması Kronik böbrek yetmezliğinde KDİGO (Kidney Disease İmproving Global Outcomes) kriterleri Akut böbrek yetmezliğinde RIFLE (Risk Injury Failure Loss End-stage) veya AKIN (Acute Kidney Injury Network)sınıflaması 35

Akut Böbrek Yetersizliği RIFLE Kriterleri Anti-myelom tedavi ile böbrek fonksiyonlarında görülen düzelmenin değerlendirilmesinde tahmini bazal GFR seviyelerinde en az 2 ay süre ile devam eden (kalıcı) düzelmenin derecesi kullanılır Yanıt Bazal tahmini GFR* (ml/dk/1,73 m 2 ) En iyi kreatinin klirensi yanıtı (ml/dk) Tam Yanıt <50 > 60 Kısmi Yanıt <15 30-59 Minör Yanıt <15 15-29 15-29 30-59 *MDRD formülüne göre hesaplanır 36

Olgu 1 Parametre Çalışma Öncesi 6. hafta 12. hafta 18. hafta Serum M proteini 1,2 gr/dl 0,5 gr/dl 0,1 gr/dl 0 gr/dl Bazalden % değişiklik % -58,3 % -91,7 % -100 Serum IFE (+) (+) (+) (+) İdrar M Protein 350 mg/24 saat 190 mg/24 saat 80 mg/24 saat 70 mg/24 saat Bazalden % değişiklik % -45,7 % -77,1 % -80 İdrar IFE (+) (+) (+) (+) Kİ plazma hücre % %20 %4 Plazmasitom Yok Objektif status KY ÇİKY ÇİKY Değerlendirme sırasında en iyi yanıt Kanıtlanmamış KY Kanıtlanmamış ÇİKY ÇİKY Toplam en iyi yanıt ÇİKY 37

Olgu 2 Parametre Çalışma Öncesi 6. hafta 12. hafta 18. hafta Serum M proteini 0,3 gr/dl 0,1 gr/dl 0 gr/dl Serum IFE (+) (+) (+) İdrar M Protein 0 mg/24 saat 0 mg/24 saat İdrar IFE Yok Yok Serum FLC tipi Lambda Lambda Lambda Serum FLC kappa 0,01 mg/dl 0,15 mg/dl 0,22 mg/dl Serum FLC lambda 298 mg/dl 103 mg/dl 1,28 mg/dl Serum FLC (lambda-kappa) 297,99 mg/dl 102,85 mg/dl 1,06 mg/dl Bazalden (lambda-kappa) % değişiklik % -65,5 % -99,6 Kİ plazma hücre % %35 %5 Kİ plazma hücre % sinde % değişiklik % -85,7 Plazmasitom Yok Yok Objektif status KY ÇİKY Değerlendirme sırasında en iyi yanıt Kanıtlanmamış KY Kanıtlanmamış ÇİKY Toplam en iyi yanıt Kanıt. ÇİKY 38

Olgu 3 Parametre Çalışma Öncesi 6. hafta 12. hafta 18. hafta Serum M proteini 8,2 gr/dl 1,2 gr/dl 0 gr/dl 0 gr/dl Bazalden % değişiklik % -85,4 % -100 % -100 Serum IFE (+) (+) (Neg) (Neg) İdrar M Protein 180 mg/24 saat 50 mg/24 saat 0 mg/24 saat 0 mg/24 saat İdrar IFE (+) (+) (Neg) (Neg) Kİ plazma hücre % %18 %3 Kİ hücreselliği % %70 %50 Kemik lezyonları 1 yok Anemide artış Evet Evet Hayır Hayır Objektif status KY TY TY Değerlendirme sırasında en iyi yanıt Toplam en iyi yanıt Kanıtlanmamış KY Kanıtlanmamış TY TY TY 39

Olgu 4 Parametre Çalışma Öncesi 6. hafta 12. hafta 18. hafta Serum M proteini 0 gr/dl 0 gr/dl 0 gr/dl 0 gr/dl Serum IFE (--) (--) (+) (+) İdrar M Protein 480 mg/24 saat 216 mg/24 saat 365 mg/24 saat 615 mg/24 saat Başlangıçtan % değişiklik % -55 % -24 % +28,1 İdrar IFE (+) (+) (+) (+) Kİ plazma hücre % %22 Kİ hücreselliği % %80 Kemik lezyonları Multipıl yok Objektif status KY Stabil hastalık Progresyon Değerlendirme sırasında en iyi yanıt Toplam en iyi yanıt Kanıtlanmamış KY Kanıtlanmamış KY Kanıtlanmamış KY Kanıtlanmamış KY 40

41

42

43

44

45

46