Fosfor kontrolünde ilaç dışı tedaviler: Diyet ve Diyaliz Dr. H. Asuman Yavuz Kemerburgaz Üniversitesi MedicalPark Hastanesi 15.11.2013, Antalya
Fosfor Atomik ağırlığı 31 Dalton, doğada Fosfat olarak bulunmaktadır. Doğada ilk elemental fosfor 17. yüzyılda idrarda çözünmüş fosfat iyonu olarak bulunmuştur. Ölçülen Fosfor düzeyi vücut Fosfor düzeyinin %0.1 ini oluşturmaktadır
Fosfor Yaşayan organizmalarda fosfor elementi esansiyeldir Fosforun %85 i vücutta kemik ve dişlerde kalsiyum fosfat tuzu olarak bulunmaktadır Fosfolipidler (örn.fosfotidil kolin) hücre membranının ana yapıtaşıdır Enerji üretimi ya da enerjinin kimyasal olarak saklanması ATP ve Cre-PO4 Nükleik asitler fosfat içeren uzun zincirledir Çeşitli enzimler, hormonlar ve hücre içi ileti molekülleri fosforilasyon ile görev yapmaktadırlar Fosfor vücut sıvılarında H iyonu için en önemli tampon maddedir 2-3 Difosfo gliserat RBC lerde Hg e bağlanır ve doku oksijenizasyonunda önemli rol oynar
Giriş&Son söz Böbrek fosfor dengesini sağlayan ana organdır. Evre 3-5 yani diyaliz hastaları için hiperfosfatemi en önemli kardiyovasküler mortalite nedenidir. Hiperfosfatemi tedavisi; diyet fosfor alımının azaltılması, fosfor bağlayıcı ajan kullanımı, ve değişik diyaliz modaliteleri ile fosfor eliminasyonu sağlanarak yapılır
Böbrek yetmezliğinde yüksek serum fosforu; Hiperparatiroidizm ve renal osteodistrofiyi kötüleştirerek, Vasküler kalsifikasyon ve kardiyovasküler olayları arttırarak, Mortaliyeti arttırır!
GFH Fosfor PTH Ca Kalsitriol Kemik hastalığı Vasküler kalsifikasyon c Nephrol 2005;16:520-8 KV mortalite
Kronik Böbrak Hastalığı Progresyonu 1 2 3 4 5 Böbrek Hasarı Hafif Böbrek Fx Orta Böbrek Fx Ciddi Böbrek Fx Böbrek Yetmezliği 90 60 89 30 59 15 29 < 15 (diyaliz) Glomerül Filtrasyon Oranı (ml/min/1.73 m 2 ) ESRD Adapted from NKF-K/DOQI. Am J Kidney Dis. 2002;39(2 suppl 2):S1-S266.
Kronik Böbrek Yetmezliği Evreleri Evre GFR (ml/dak/1.73 m2) Homestaz üzerine etkileri 1 90 Minimal, sekresyon ve ekskresyon fonksiyonları normal 2 60-89 Semptom yok;ht, anemi, Ca ve P met. bozuklukları 3 30-59 Halsizlik, anemi, ödem, HT, anemi, Ca ve P met. Fx. bozuklukları 4 15-29 Genellikle semptomatik, RRT için hazırlanma 5 <15 Diyaliz veya Tx
Fosfat Dengesi 1 200 mg Yumuşak doku (15%) Bağırsak 700 mg Plazma (< %1) 130 mg Kemik (%85) 500 mg Böbrek 700 mg Plazma PO4: 2. 5 4. 5 mg/dl Total vücut PO4 : 500 700 g Goodman WG. Med Clin North Am. 2005;89:631-647.
Ketteler M, Clin Kidney J; 2013 0: 1 9
Total Vücut Fosforu bone and teeth intracellular fluid extracellular fluid 1% 14% 85%
PTH (U) KBY de Fosfat Alımı ile Sekonder HPT nin İlişkisi 1200 1000 800 600 400 Normal diyet 200 0 Düşük P diyet 0 20 40 60 80 GFR (ml/dk) Slatopolsky, Caglar, J Clin Invest, 1971
Fosfat Retansiyonunun Etkileri Fosfat retansiyonu Kalsitriol Hipokalsemi Kalsemik yanıtta PTH ya direnç Paratiroid hücre proliferasyonu Paratiroidde Kalsitriole direnç PTH sekresyonu
Kronik Böbrek Hastalığında Anormal D i vt amini, PTH, Ca ve P Düzeyleri Hesaplanan kreatinin l ki rensine göre ortalama serum fosfor düzeyleri Kestenbaum, B, J Am Soc Nephrol 2005;16:520-528 Medscape Nephrology, 2012
GFD Fosfat atılımında azalma FGF23 sekresyonunda r at ış Fosfat reabsorbsiyonunda azalma Aktif vit D düzeyinde azalma PTH sekresyonunda artış Barsaklardan Ca ve P reabsorbsiyonunda azalma Serum C düzeyinde azalma
Kronik Böbrek Hastalığı (KBH): Kardiyovasküler (KVS) Risk ve Vasküler Kalsifikasyon KBH ABD de yaklaşık 20 milyon insanı (NKF, 2006), Türkiye de yaklaşık 7 milyon insanı etkilemektedir (CREDİT). Diyaliz hastalarında KVS mortalite>%50 (Albaaj 2003, p 581) Otopside KV kalsifikasyon >%60 (Albaaj 2003, p 581) Yüksek serum PO4 ve CaxPO4 oranı KV ölümü arttırmaktadır (Ganesh 2001, p 2134-2135) KV ölüm KBY Evre 3 te bile başlamaktadır (Go 2004, p 1300)
Adjusted Hazards Ratio Mortality Increases With Serum Phosphate Levels In Stage 3 CKD 2 1,8 1,6 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 1,83 1,9 1,32 1,34 1,14 0,95 1.0 <2.5 2.5-3.0 3.0-3.5 3.5-4.0 4.0-4.5 4.5-5.0 >5.0 Serum Phosphate mg/dl Kestenbaum et al. J Am Soc Nephrol 2005;16:520-528.
Annual CVD Mortality (%) Son Dönem Böbrek Yetmezliği Hastalarında KVS mortalitesi artmıştır 100 10 1 0.1 0.01 GP Male GP Female GP Black GP White Dialysis Male Dialysis Female Dialysis Black Dialysis White GP = General Population 25-34 35-44 45-54 55-64 65-74 75-84 >85 Age (years) Foley et al. Am J Kidney Dis. 1998;32(suppl 3):S112-S119.
K/DOQI Önerileri Plasma PTH Serum Ca Serum P Ca*P Evre 3 35 to 70 pg/ml 8.4 to 10.4 mg/dl 2.7 to 4.6 mg/dl <55 mg2/dl2 Evre 4 70 to 110 pg/ml 8.4 to 10.4 mg/dl 2.7 to 4.6 mg/dl <55 mg2/dl2 Evre 5 150 to 300 pg/ml 8.4 to 9.5 mg/dl 3.5 to 5.5 mg/dl <55 mg2/dl2
Diyette Fosfor Kısıtlaması Evre 3 ve 4 KBH da serum fosforu >4.6 mg/dl**, Evre 5 KBH da >5.5 mg/dl nin* üzerindeyse diyetteki fosfor alımı 800-1000 mg/gün olarak kısıtlanmalıdır (diyet ile alınan protein miktarı ayarlanmış) * KANIT ** GÖRÜŞ
Tüm nedenlere bağlı mortalite riski; PTH, Ca, ve P ilişkili (DOPPS) Tentori F, et al. AJKD 52:519, 2008
KDOQI hedeflerine ogöre f sfat düzeyleri ve l sağkalım i işkisi Eddington H et al. CJASN 2010;5:2251-2257
KDIGO Hedeflerine Ulaşan Hasta Oranları % 8377 HD h stası İzlem s resi 2 yıl Fuque D, NDT 2013;28:360-367 a ü
Serum fosfor d iğerleri ve ölüm rski Block, G. A. et al. J Am Soc Nephrol 2004;15:2208-2218 e
Kronik böbrek hastalıklı 3490 hasta Kestenbaum B, et al. J Am Soc Nephrol 2005;16:520-8
Mortality predictability of the difference of the percentiles of the changes in dietary protein intake, represented by npna (npcr), and serum P concentration in 30,075 MHD patients. Kalantar-Zadeh K. et al. JASN 2010, 5
Fosfor Kn trolünü Etkileyen Faktörler Diyet ve hasta uyumu Fosfor bağlayıcılar Diyaliz yeterliliği
DİYET
Fosfor en çok proteinlerde bulunur Organik fosfor hidrolize edildikten sonra inorganik fosfat olarak barsaktan emilmektedir Pek çok sebze ve meyve az miktarda fosfor içermektedir Organik fosfat bitkisel kaynaklı besinler içinde en fazla kurubaklagillerde fitat olarak bulunmaktadır İnsan vücudunda fitaz enzimi bulunmadığı için bitkisel kaynaklı fosforun emilimi düşüktür
KBH evresi Protein alımı Fosfor alımı Evre 3 0.6-0.8 gr/kg/güng 8-10 m/ kg/ gü n Evre 4 0.6-0.8 gr/kg/güng 5-10 m Evre 5 Diyaliz 0.6-0.8 gr/kg/gün 0.3-0.5 gr/kg/gün A + EA -KA 1.0-1.4 gr/kg/gün / kg/ gü a n + fosfor b ğlayıcı ajan 4-6 mg/kg/gün 1000-800 mg + fosfor b ğlayıcı ajan
Hemodiyaliz&Periton diyalizi protein alımı? 1.2 gr protein/ Kg Hemodiyaliz Hastaları 1.2-1.3 gr protein/kg Periton Diyaliz Hastaları
Serum Fosfor kontrolü Serum fosfor düzeyi 2.7-4.6 mg/dl Kronik böbrek hasarı ilerleyinceye kadar serum fosfor düzeyleri PTH ve FGF- 23 etkisi ile normal aralıkta kalabilmektedir Barsak emilimi 1,25 (OH)2 Vit D nedeniyle artmaktadır Fosfor bağlayıcıların kullanımı gerekebilir Diyette fosfor kısıtlaması yapılması gerekebilir
Fosfor emilimi Fosfor atılımı Emilim hem aktif hem de pasif olmaktadır Organik yiyeceklerde ki fosfor emilimi %40-60 Fosforlu yiyecek katkı maddelerinde ki inorganik fosfor %90 oranında emilmektedir Fosfor %90 ı glomerülden filtre edilmekte ve çoğunluğu tübülden reabsorbe Böbrekler regülasyonda ana rolü oynamaktadır
Fosfor emilimi kaynağa göre değişiklik gösterir organik<inorganik Organik fosfor %40-60 emilim, fitatların emilimi az Süt ve süt ürünleri Et, kümes ürünleri, balık Soya, mantar Inorganik fosfor %90 emilim Yiyecek katkı ve destek maddeleri Kalsiyum güçlendirme Fındık ve tohumlar Kurutulmuş gıdalar, bezelye Tahıllar
Fosfat içeren katkı maddeleri Disodyum fosfat Dikalsiyum fosfat Monosodyum fosfat Fosforik asid Sodyum heksametafosfat Sodyum tripolifosfat Tetrasodyum pirofosfat Trisodyum fosfat
Fosfat içeren katkı maddeleri Tipik amerikan diyetinde günlük katkı maddesiyle PO4 alımı 1990 lı yıllarda 470 mg/gün 1000 mg/gün..2000 li yıllar Katkı maddesi içeren yiyecekler düşük kaliteli ve düşük maliyetli Bu nedenle toplumun gelir seviyesi düşük kesimi için fosfor yükü daha fazla olmakta
Kesitsel çalışma çalışma Hemodiyalize girmeyen 2879 KBH Gelir düzeyi, ırk ve serum fosfat düzeyleri ilişkisi Fosfat içeren katkı maddeleri barsaklardan % 100 emilirken doğal fosfatlar %30-60 oranında emilirler. tatlandırıcılar, koruyucular, renklendiriciler, raf ömrünü z u atan katkı maddeleri.. Gutiérrez O M et al. JASN 2010;21:1953-1960
Fosfor Kaynağı Fosfor İçeriği Emilim Organik fosfor Hayvansal Yüksek % 40-60 Bitkisel Yüksek % 10-30 İnorganik fosfor (İşlenmiş ve katkılı yiyecekler) Değişken % 80-90
Fosfor/Protein Oranı: Yiyeceklerde Fosfor miktarını değerlendirmenin yeni yolu Fosfor (mg)/protein (gr) Yüksek orana sahip yiyeceklerden kaçınmak gereklidir
HAYVANSAL Eritilmiş peynir 944 Kaşar peyniri 563 Yumurta sarısı 508 Beyaz peynir 302 Hamsi 300 Dana eti 200 Tavuk 200 Balık 180 Bütün yumurta 180 Kuzu eti 138 Süt 93 Yağsız yoğurt 87 Neskafe 460 Kola 375 BİTKİSEL Kabak çekirdeği 1144 Ay çekirdeği 837 Tahin 732 Badem 504 Antep fıstığı 500 Barbunya 457 Börülce 457 Taze fasulye 426 Mercimek 425 Kuru fasulye 425 Bakla 391 Ceviz 380 Fındık 337 Bulgur 300
Yumurta beyazı 1.4 Kuzu eti 6.3 Tavuk budu 6.5 Sığır eti ö 7.0 Tavuk gğsü 7.5 Morina balığı 9.3 Cheeseburger 10.5 Salam 10.7 Salmon 13.4 Fasulye 14.4 Fıstık 15.1 Krem peynir 16.7 Mercimek 20.0 Badem 23.0 Ceviz 25.0 Çikolata 27.0 Bisküvi 28.1 Süt (az yağlı) 28.3 Tahin 43.1 Ay çekirdeği 59.7
Fosforun kaynağı Bitkisel kaynaklı proteinler ç daha fazla o f sfor ie rse de, fosforunz emilimi daha adı r Fosfor/protein oranı Protein içeriği Fosfor İçeriği Fosfor/Protein Bütün yumurta 6.0 gr 85 mg 14 mg/gr Sarısı 2.5 gr 80 mg 32 mg/gr Beyazı 3.5 gr 5 mg 1.4 mg/gr İşlenmiş veya katkı maddesi içerip içermediği Peynir <100 1000 mg/100 gr
Noori N, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:683-92 P=0.03
?? Diyaliz hastası fosfor alımını protein alımını azaltmadan minimalize etmelidir
560 Diyaliz Merkezi 30152 hasta İzlem süresi 3 yıl
Ne yapmalı? Suda bekletmek sebze ve kurubaklagiller için fosfor miktarında %51 azalma, et için %38 azalma, peynir için %19 azalma olmaktadır Kaynatmak
DİYALİZ
DİYALİZ HASTALARINDA FOSFAT BALANSI Diyet 1000 mg/g 7000 mg/hafta Intestinal emilim (50-70%) 600 mg/g 4200 mg/hafta Uzaklaştırma (HD) 800 mg/seans 2400 mg/ hafta Uzaklaştırma (PD) 300-400 mg/g 2400 mg/ hafta Fark + 1800 mg/ hafta Ketteler M, Gross ML, Ritz E. Kidney Int 2005;67:s120-7
İnorganik fosfor küçük molekül ağırlıklı üremik toksin gibi davranmakta ve dağılım hacmi total vücut suyu dağılım hacmine eşittir. Hidrofilik doğasından ötürü fosfatın molekül ağırlığı anlamlı olarak artmaktadır. Fosfat molekülü üre ile kıyaslandığı zaman hücre membranından kolaylıkla geçememektedir. HD ve PD de fosfat atılım karakteri bu nedenle küçük molekül ağırlıklı üremik toksin atılımından ziyade orta molekül ağırlıklı üremik toksin atılımına benzemektedir.
Hidrate fosfor iyonu
Hemodiyaliz Sırasında Serum Fosfat ve BUN Düzeyleri Blood Proof 2010;29:137-144
Hemodiyaliz o ve fsf or atılımı Diyaliz Seansı esnasında Serum F o sf at Düzeyleri
Fosfor klerensi fazları FAZ 1 Serum fosfor düzeyi FAZ 2 Fosfor havuzlarından mobilizasyon hızı Filtre yüzey alanı 1/Filtre flux Diyalizat akım hızı (Qd) 1/Kan akım hızı (Qb) 1/Antikoagülan (örn. Heparin) Bikarbonat bazlı diyalizatın asidifikasyonunun Sitrat la yapılması
Fiziksel aktivite Diyaliz öncesinde veya diyaliz sırasında fiziksel aktivite %6-9 oranında Pi uzaklaştırılmasını arttırabilir ve kas perfüzyonunu kolaylaştırır.
HD ve HDF hastalarında serum PO4 düzeyleri Davenport A et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2010;25:897-901
Frequency distribution curves of the pre-dialysis midweek serum phosphate concentrations in the haemodialysis patients (black bars) and haemodiafiltration patients (white bars). Davenport A et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2010;25:897-901
Hemodiyafiltrasyon (HDF) Online HDF orta molekül ağırlıklı üremik toksinlerin ve fosfatın atılımı daha fazla olmaktadır. Geleneksel postdilüsyon ve predilüsyon modu bu tedavide uygulanabilmektedir. Postdilüsyon HDF nin predilüsyon HDF e göre daha etkili olduğu gösterilmiştir. Karışık dilüsyon prediyaliz Hct yüksek olan ve postdilüsyon HDF de filtrede pıhtılaşmaya neden olabileceği için daha avantajlı olabilir.
Diyaliz sayısının 3-6/hafta olması yaşam kalitesini arttırmakta ve daha iyi fosfor kontrolü sağlamaktadır Haftalık diyaliz saatinin 12 saatten 15 saate çıkarılması posfat atılımında %13 artış sağlamaktadır.
251 hs ta D HFa 242 hs ta Low-flux HD İzlem süresi 6 ay p=0.04 p=0.5 p<0.001 Penne EL, et al. Am J Kidney Dis 2009;55:77-87
Periton Diyalizi (PD) Hiperfosfatemi PD hastalarında da sık görülür ve KVS mortalite ile ilişkilidir. Fosfat anyonları, kapiller duvar ve interstisyel matriksde olduğu gibi negatif elektrik yüklüdür. Bu nedenle fosfat üreye göre daha zor periton membranından difüze olur. Sonuç olarak, akış direnci artar. Periton membranından fosfat transferi ozmotik, kimyasal ve elektriksel farklılığa göre olmaktadır. Ayrıca transmembran fosfat taşıyıcıları da transferi etkilemektedir. Bu nedenle karışık bir işlemdir. PD hastalarında periton Pi klerensi kreatinin ve üre klerensine göre daha düşüktür.
Peritoneal Diyalizinde Fosfat Dengesi: Ultrafiltrasyonun rolü Granja CA et al Contrib Nephrol 2009; 163:198-205
Periton Membranının Transport Özelliklerine göre Fosfat Klerensi Sedlacek M et al Am J Kidney Diseases 2000; 36: 1020-1024
Periton membranının transfer özelliklerine göre fosfat klerensi Badve SV et al Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3: 1711 1717
Periton membranının transfer özelliklerine göre fosfat klerensi 60 50 40 49,5 49,7 CAPD 42,4 36,4 APD 35,6 30 28,9 20 10 0 H HA LA & L Badve SV Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3: 1711 1717
PD modalitesine göre periton fosfat klerensi 60 50 40 30 20 CAPD CCPD 10 0 Evenepoel Sedlacek Gallar
Sonuç olarak; PD de toplam PO4 klerensi= RRF+Peritoneal klerens PD de PO4 klerensi limitli NIPD nin fosfat klerensi CAPD e göre daha düşük çünkü PO4 klerensinde zaman önemli Yüksek akımlı CCPD periton PO4 klerensinde marjinal artış yapmakta K/DOQI klavuzlarına göre KT/V 1.7 e düştüğü zaman PD de PO4 klerensi daha da zorlaşmakta Hiperfosfatemiyi önlemek için hastaların fosfat bağlayıcı tedavi almaları gereklidir.
Çalışmanın özellikleri Cross sectional, 24 merkez, 3 ülke (Kanada, Yunanistan ve Türkiye), 530 hasta (235 kadın, 295 erkek) Mean serum fosfor düzeyi 4.971.3 mg/100 ml, serum kalsiyum düzeyi 9.47±1.07 mg/100 ml, ipth 267.73pg/ml, CaXPo=43.9, 25(OH)D3 8.379.3 ng/ml, Hastaların %14 ü hipofosfatemik, serum P < 3.5 mg/ml, büyük çoğunluğu (307 hasta, 58%) serum fosfat=3.5-5.5 mg/ml. Serum P 5.5 mg/ml 28% (149 hasta). Sonuçlarımıza göre, periton diyalizi hastalarının büyük çoğunluğunda diyet ve oral fosfor bağlayıcıların kullanımı ile yeterli fosfor kontrolü sağlanabilmektedir.
Sonuç Ciddi hiperfosfatemi Evre 3-5 böbrek yetmezliği hastalarında total ve KVS mortalitesinde ciddi artışa neden olmaktadır Serum fosfor düzeylerini normale getirme hedefi diyaliz orderinın bireyselleştirilmesi ve diyet ve tedavi seçeneklerinin de uygun seçilmesi ile olmaktadır. Hiperfosfatemi tedavisi son dönem böbrek yetmezliği hastalarında ana hedeftir Ek risk faktörlerinin birlikteliği mortaliteyi ayrıca arttırmaktadır.