Serebral damarlardaki ateroskleroz inmenin en yaygın nedenlerinde biri. İntrakraniyal aterosklerotik hastalık tanı ve tedavisi Doç. Dr. İpek MİDİ Marmara Üniversitesi Pendik EAH Intrakranial aterosklerotik hastalık (ICAD) Büyük intrakranial arterleri etkileyen aterosklerotik lezyonlanlar olarak tanımlanır. İzole yada sistemik AS bir parçası olabilir. By-pass cerrahisine giden hst %30 unda asemptomatik ICAD Fizik muayene yada klinik anemnezde saptamak zor Sırası ile : Bazilar arter Distal internal karotid arter MCA İntrakranial VA PCA ACA Chang-Woo Ryu et al. Neurointervention2014:9;9-20 Qureshi AI, CaplanLR. Lancet 2014;383:984-98. Intrakranial aterosklerotik hastalık (ICAD) Asya, Afrika, ve Hispanik popülasyonda yaygın Asya: Tüm inmelerin %33-50 si (Özellike Çin, Japonya, Güney Kore de yaygın, Hindistan, Pakistan, Mısır ve bazı Arap ülkerinde de) Kuzey USA ve güney Avrupa: Tüm inmelerin %8-10. Stroke 1995;26:14-20. Int J Stroke 2006; 1:158-9 Erkekler : daha eğilimli kadınlara göre daha erken yaşta Kadınlar: progresyonu daha hızlı 55-64 yaş arası: E/K: 1,25 85 ve yukarısında : E/K: 0.76 Neuroimaging.theclinics.com Bu sunumda kullanılan materyallerin tüm hakları saklıdır, sahibinin izni olmadan kullanılamaz, çoğaltılamaz ve dağıtılamaz. 1
Extrakranial AS..beyaz ırkta Intraknanial AS sarı ve siyah ırkta yaygın Her ikisinin tutulumu yine Asyalılarda daha yaygın gözüküyor. (%10-%48) Man BL, Fu YP. World J Clin Cases 2014; 201-2015. Irk ve etnik farklılıklar: Genetik (lipid metabolizmasını etk yolaklar, homosistein) - Japonlarda (Ring Finger Protein (RNF) 213 C 14576 G>A için yüksek riskli alel Yaşam stili değişiklikleri Risk faktörü Man BL, Fu YP. World J Clin Cases 2014; 201-2015. İntrakranial damarlar Adventisya media : ince Lamina elastika interna: kalın ve fenestral özelikleri farklı Lamina elastika eksterna: yok Çevresi BOS ile çevrili Ekstrakranial damarlar Adventisya media : kalın Lamina elastika interna: ince Lamina elastika eskterna: mevcut Major Risk faktörü: 1- hipertansiyon (sistolik KB >= 140 mm Hg) 2- LDL-K >= 100 mg/dl 3- diyabetes mellitus 4- metabolik sendrom 5- ileri yaş Man BL, Fu YP. World J Clin Cases 2014; 201-2015. Lancet Neurology 2013; 1106-1114 Rekürrens (İnme tekrarlama riski) Stenozun derecesi %70 stenozu olan hastalarda (%19) %50-69 darlığı olanlarda (%10) kolleteral dolaşımın varlığı /(4 kat azalmış risk) Ann Neurol 2011;69:963-74. Cerebrovascular Dis. 2012; 33:517-24. Bu sunumda kullanılan materyallerin tüm hakları saklıdır, sahibinin izni olmadan kullanılamaz, çoğaltılamaz ve dağıtılamaz. 2
Figure 1. Protective effect of collateral circulation offsets risk of territorial stroke in severe stenoses. (A) Cerebellar hemicerebellarterritory to the superior cerebellar territory provide flow downstream from a proximal basilar stenosis. (B) Leptomeningeal collaterals from anterior and posterior cerebral augment flow beyond a proximal middle spheric collaterals from posterior inferior cerebral artery stenosis. Liebeskind et al. Page 11 Ann Neurol. Figure 2. Collaterals avert stroke in severe stenosis yet may be a marker of hemodynamic impairment and elevated stroke risk in moderate stenoses. (A) Robust collaterals in severe MCA stenosis prevent stroke whereas (B) brisk collateral filling in a moderate distal vertebral stenosismay be an ominousmarker. ICAD ile ilişkili inme mekanizmaları Uzun dönem prognoz kötü Rekürrens oranı yüksek (semptomatik stenozlu hastalarda %10-23) Diğer vasküler olaylar açısından da yüksek risk 1- Hipoperfüzyon 2- Arterden artere emboli 3- Aterom Dal hastalığı (plağın küçük penetran arterin ağzına doğru genişlemesi) 4- In-situ tromboembolizm 5- Miksed HolmstedtCA, et al. LancetNeurology 2013; 1106-1114 Chimowitz MI, et al. NEJM 2005;352:1305-16. Lancet Neurol 2013; 12: 1106-14 Lancet 2014;383:984-98. Journal of Stroke 2014: 27-33 TANI TCD CT anjio MR anjio Quantitatif MRA (volümetrik flow rate) Yüksek rezolüsyonlu MRA (high-resolution) (L/Dd) Cone-beam CTA (plak morfolojisinde) Konvansiyonel serebral anjiografi DSA * gold standart Bu sunumda kullanılan materyallerin tüm hakları saklıdır, sahibinin izni olmadan kullanılamaz, çoğaltılamaz ve dağıtılamaz. 3
Vertebral arter stenozunda plak kompenentinin High-resolution MRI ile görüntüsü Kontrast sonrası T1-T2 ağırlıklı aksiyel görüntüler (A-D) Açık gri: intakt fibroz kap *Lipid core Kontrast sonrası T1-T2 ağırlıklı aksiyel görüntüler (E-H) Açık gri: rüptüre fibröz kap * Lipid core (kontrast tutuyor) Plak rüptürünü de gösteriyor. Dıştaki bezay daire: damar duvarını İçteki çizgili beyaz daire: lümeni göstermekte. Lancet Neurol 2013 İntravasküler USG: Plağın içindeki lipid, fibröz ve kalsifik bileşenleri belirleyebilir. (İnvazif yöntem olması nedeni ile kullanımı kısıtlı) WASID, 2005 Prospektif Randomize TEDAVİ WARFARIN (INR: 2-3) X ASA (1300 mg/gün) 1.8 yıllık takip Bu sunumda kullanılan materyallerin tüm hakları saklıdır, sahibinin izni olmadan kullanılamaz, çoğaltılamaz ve dağıtılamaz. 4
Intrakranial arterlerde %50-99 stenoza bağlı TİA veya strok geçirmiş hastalar vasküler ölüm ve inme önlenmesinde ASA warfarine eşit etkinlikte, ancak daha üstün emniyette Aynı bölgede yıllık rekürrens :A: %12 W: %11 Ölüm: A: %4.3 W : %9.7 Ayrıca ciddi stenozu olanlar (%70-99), VB stenoz, medikal tedavinin etkisiz kaldığı subgrupta da warfarinden belirli bir fayda sağlanamadı. En önemli modifiye edilebilir risk faktörü Artmış kan basıncı ve kolesterol konsantrasyonu Risk faktörleri iyi kontrol edilmediğinde rekürrens yüksek N Eng J Med 2005; 352:1305-16 Circulation 2007; 115:2969-75 Neurology 2007; 69:2063-68. Lancet Neurology2013; 1106-1114 Pratikte distal hipoperfüzyondan korumada hafif yüksek kan basıncı olması düşünülür Ancak bunun aynı damar bölgesinde inme riskini azaltmadığı gözlendi. (aksine bütününde rekürrren inme riskinde artma oldu) Kwon ve ark.,2005 135 semptomatik MCA ve bazilar arter hst Cilastazol 2x 100 mg + ASA 100 mg/gün Plasebo + ASA 100 mg /gün 6. ayda TCD ve MRA da 1. grupta progresyonda belirgin düşüklük saptandı. (p=0.008) FDA, 2005 yılında ICAD için self expanding Wingspan stent uygulanmasını onayladı. Stroke 2005; 36: 782-6. Bu sunumda kullanılan materyallerin tüm hakları saklıdır, sahibinin izni olmadan kullanılamaz, çoğaltılamaz ve dağıtılamaz. 5
GESICA (FRENCH study),2006 ( The Group d Etude des Stenosis Intracraniennes Atheromateuses symptomatiques Study) Prospektif, çok merkezli, non randomize (Fransa) Medikal tedaviye dirençli ICAD hst da İC anjioplastinin sonuçları 102 (18-80 yaş) stenoz > 50% semptomatik (hemodinamik karakterde) BMT altında, takip süresi: 23.4 ay BMT rağmen rekürrens gösteren 28/102 hasta stentlendi. (Neurology 2006;66 : 1187-91) Neurolojik peri-operatif komplikasyon: %14.2 <6 aylık süre içindeki yeni iskemik olayları incelendi Aynı territoride rekürrens SVO: %38.2, farklı alanda %5 Hemodinamik stenoz için rekürrens: % 60.7 Vasküler ölüm oranı: %8.8 Yaklaşık yarısı ilk 2 ay içinde oluştu (Neurology 2006;66 : 1187-91) First Wingspan Study: 2007 45 pts semptomatik > = 50% stenoz ve ipsilateral stroke/ ölüm < 30 gün: 4. 5% Ipsilateral stroke/ ölüm <6 ay: 7% Multicenter Wingspan Registry 2007 78 hasta, 54 ü >= 70% stenoz Teknik başarı %98.8 major peri-procedural nörolojik komplikasyon % 6.1 Wingspan NIH Registry 2008 (16 MERKEZ) 129 hasta, semptomatik>= 70% stenosis Strok, kanama, ölüm < 30 gün %14 Veya Ispilateral strok < 6M A Corean consecutive series: 100 cases Başarı: 99% (BES) İnme (minor/major)+ 6 aylık ölüm: 10% (4%, 3%, 3%) Başlangıç semptomlarına bağlı 4.1% : stable hastalarda 25.9% : unstable hastalarda İyi outcome (mrs> 2) 6 ayda 97% : stable hastalarda 67% : unstable hastalarda Suh, AJNR 2008;29:781-5 Bu sunumda kullanılan materyallerin tüm hakları saklıdır, sahibinin izni olmadan kullanılamaz, çoğaltılamaz ve dağıtılamaz. 6
İntrakranial aterosklerozda stent sonrası outcoma ilişkin sistematik derleme-1 Meta-analiz (1998-2008) 31 çalışma, 1177 işlem Semptomatik (98%), ciddi stenoz (78%) Başarı: 96% Tüm inme /ölüm: 7.7% (IQR: 4.4% vs 14.3%). Arka sistem de daha fazla peri-operatif komplikasyon % 12.1 (arka), %6.6 (ön sistem) -3 Her nekadar intrakranial stentleme uygun gözükse de, adverse olaylar oldukça değişken... Restenoz olasılığı mümkün Randomize çalışmalar Tecrübesiz merkezlerde komplikasyon oranı yüksek Gröschel, Stroke 2009; 40:340-7 451 HASTA (%70-99 ICAS) <30 gün inme veya TİA N= 227 N= 224 Agresif medikal tedavi Dual antiplatelet ( ilk 3 ay 325 mg ASA + 75 mg Clop idamede 325 mg ASA /gün) Agresif medikal tedavi + anjioplasti ve stent percutaneus transluminal anjioplasti sistolik KB < 140 mmhg (DM < 130 mmhg) ve LDL kol < 1.81 mmol/l (antiht, antihl) Yaşam stili değişimi NEJM 2011, 365:993-1003 1. Grup İlk 30 günlük süre içinde inme + ölüm: %5.8 1. yılın sonunda primer sonlanım: %12.2 WASID 2. Grup STENT KOLUNDA BEKLENENDEN DAHA KÖTÜ SONUÇLAR İlk 30 günlük süre içinde inme + ölüm: %10.7 1. yılın sonunda primer sonlanım: %25 İlk 30 günlük süre içinde inme + ölüm: %14.7 (p=0.002) 1. yılın sonunda primer sonlanım: %20 (p=0.009) WİNGSPAN stent için daha önceki kayıtlar : 4.4% ve 9.6% SAMMPRIS Wingspan kolu neden daha önce ki kayıtlardan daha kötü? SAMMPRIS 30 günlük stroke/ölüm: 14.7 % Tecrübesiz girişimciler? (4-20 ort: 10) SAMMPRIS 1 yllık stroke/ölüm: 20 % Sadece >%70 stenozu? Daha önceki kayıtlar : 4.4% ve 9.6% PTAS erken evrede müdahale uygulanmıştı Unstable plaques? hastaların %35.3 ü klinik olay olduğu zaman antitrombotik tedavi almamaktaydı (FDA med ted yanıt vermeyenlerde onaylamıştı) Bu sunumda kullanılan materyallerin tüm hakları saklıdır, sahibinin izni olmadan kullanılamaz, çoğaltılamaz ve dağıtılamaz. 7
TOSS-2; Kwon ve ark, 2011 (kombinasyon ted ) N= 457 hst (Semtomatik MCA veya bazilar arter) Cilastazol (2x100 mg) + ASA 75-150 mg/gün ile Clopidogrel 1x75 mg + ASA 75-150 mg/gün 7.ayda MR da yeni iskemik lezyonlar İki grup arasında anlamlı bir fark çıkmadı. (p=0.078) Stroke 2011; 42:2883-90 dipridamol veya ASA ile kombinasyonu..veri yok TOSS-2 (Trial of cilostazol in Symptomatic intracranial Stenosis 2) 230 hst (Semptomatik MCA ve Bazilar arter) ICAD progresyonunda potansiyel lipoprotein öncüllerini araştırmak Apolipoprotein B/A-I nın bazal değerinden yükselmesi progresyona neden olurken HDL-K yükselmesi stenozda stabilizasyon Stroke 2012; 43:1824-30. CLAIR STUDY (Clopidogrel + Aspirin for Infarction Reduction) Yeni semptomatik ICAS hst ( 7 gün) ilk gün 300 mg clopidogrel yüklemesinden sonra idamede 75 mg/gün + ASA 75-160 mg/gün X ASA 1x 75-160 mg/gün 2.ve 7. gün TCD de daha az sayıda mikroembolik sinyaller saptandı. Int J Stoke 2013;8:660-8 Post SAMMPRIS era SAMMPRIS çalışmasından sonra ICAD da stent tedavisinin geçerliliği belirgin bir tartışma konusu oldu. SAMMPRIS sonrasında Ne değişti? Yeni jenerasyon İC stentler İlaçlı koroner stentler Eylül 2011 (Ekim 2011-Ağustos 2013) (19 merkez + multicenter case serileri) N= 2196 hst 2314 lezyon (takip süresi ort: 67 ay) %87 si balon expandable stent, %13 self expandable stent Lezyon lokalizasyonu: VA (%41.3), BA (%37), IC (%21.7) Ortalama Teknik başarı: %98 İşlem sonrası iskemik olay: %9.4 Semptomatik stent restenozu: %2.7 (en az %50 lik daralma) 30 günlük inme ve ölüm oranı: %23.9 Hindawi Publishing Corporation 2013; Bu sunumda kullanılan materyallerin tüm hakları saklıdır, sahibinin izni olmadan kullanılamaz, çoğaltılamaz ve dağıtılamaz. 8
Vadja et al Enterprise stent closed-cell stent (self expanding) 189 ICAD, 209 lezyon %57 posterior circulasyonda Teknik başarı : %100 İnme + ölüm oranı: %5 (ilk 30 günde %7.7, 30 gün sonrası %0.9) Restenoz oranı: %24.7 Semtomatik restenoz Enterprise %9.3, Wingspan da %15.3 INTRASTENT registry ; Kurre et al BES tipi olanlar Çok merkezli (18 MERKEZ) Avrupa N= 246 hst, 254 lezyon (%41 ICA, %26 VA, %18 BA, %14 MCA) BES uygulandı İnme ve ölüm oranı : %9.4 Neurosurgery, vol. 2012; 70,; 91 101. Jiang ve ark N= 454 ICAD lezyonu (MCA %40.7, BA % 24.7, ICA %18.9, VA %15.6) BES kullanıldı. Teknik başarı: %92.9 Periprocedural inme oranı: %6 Rhode et al, 46 hst (35 AVE tipi stent, 11 Medtronic) VA: %41, BA % 37, ICA: % 22, MCA YOK. 30 günlük inme ve ölüm oranı: %23.9 İlaçlı stentler Kardiyoloji de esas kullanıldı. Metal stentlerde restenoz oranının yüksek olması nedeni ile geliştirildi. Vadja et al. 95 hasta. 106 ICAD lezyonlu (%61 semptomatik, %13 asemptomatik, %25 multiple damar hst) (Coroflex stent) Lezyonlar: Willus poligonunun proksimalinde Petroz (%42) kavernöz (%41), paraclinoid ICA (%4), bazilar (%4), intradural VA (%10) Teknik başarı : %93.4 Mortalite + morbidite oranı: % ilk 30 günde %3.8, 30 gün sonrası %0.9 Restenoz oranı: (ISR) % 3.8 (ASEMPTOMATİK) Bu sunumda kullanılan materyallerin tüm hakları saklıdır, sahibinin izni olmadan kullanılamaz, çoğaltılamaz ve dağıtılamaz. 9
11 hastayı içeren küçük bir seride (Cyper paclitxel eluting stent) Teknik başarı : %100 Perisurgical komplikasyon : yok İşlem sonrası inme: yok İşlem sırası komlikasyonlar 37 hasta, 42 balon anjioplasti+ stent uygulaması Son 4-6 Hafta içinde TİA yada minor stroke geçirmiş olan Teknik başarı: %90.5 Periproceduralstroke ve ölüm (72 saat içinde): %7.1 30 günlük inme ve ölüm: %9.5 Restenoz: %27 1-stentte işlem sırasından trombus--- (antikoagulan veya antiplatelet inf ile çözümlenir), 2- İntraprocedural vasospazm..calsium kanal bl. 3- semptomatik hematom cerrahi 4- intraprocedural embolizm..t-pa 5- diseksiyon (%23) Stentleme işlemini takiben gelişen İskemik inme nedenleri 1- restenoz 2- ICAD de progresyon 3- perforan dalların tıkanması 4- distal tromboemboli 5- reperfüzyona bağlı hemoraj (damarın perforasyonuna bağlı olamayan) TEDAVİ ALTERNATİFLERİ 1- Dual antiplatelet tedavi (Agresif medikal ted) 2- Risk faktörlerinin yoğun kontrolü 3- Endovasküler tedavi Holmstedt CA, et al. Lancet Neurology 2013; 1106-1114 Bu sunumda kullanılan materyallerin tüm hakları saklıdır, sahibinin izni olmadan kullanılamaz, çoğaltılamaz ve dağıtılamaz. 10
YENİ TEDAVİ ALTERNATİFLERİ agresif medikal tedavinin > stent tedavisinden Ancak agresif medikal tedaviye rağmen strok açısından yüksek risk taşıyan bir grup hastada tedavi planı? Holmstedt CA, et al. Lancet Neurology 2013; 1106-1114 1-Anjioplasti 2- Cerrahi: Direk / İndirekt by-pass cerrahisi Direkt: EC-IC bypass cerrahisi (1980 lerde) Ensefaloduraarteriosinangiosis Moyamoya hst kullanılan yöntem. Donör arterler ile yüzeyel beyin arteleri arasında kolleteral network oluşuyor Neurology 2012; 79: 1853-61 NEJM 1985;313: 1191-200. 3- İskemik preconditioning: (Meng ve ark.) 4- Yeni oral antikoagulanlar (Direkt trombin inhibitörleri veya Xa inhibitörleri ile ASA karşılaştırmalı çalışma ) TEDAVI ÖNERILERI Holmstedt CA, et al. Lancet Neurology 2013; 1106-1114 Bu sunumda kullanılan materyallerin tüm hakları saklıdır, sahibinin izni olmadan kullanılamaz, çoğaltılamaz ve dağıtılamaz. 11
Semptomatik intrakranial arterial stenoz SONUÇ-1 <%70 stenoz ve 30 günden daha önce TİA veya inme %70-99 stenoz ve 30 gün süre içinde TİA veya inme Alternatif enovasküler tedavi tek bir çalışmanın sonuçlarına göre red edilemez. 325 mg/gün Aspirin + risk faktörlerinin sıkı kontrolü İskemik semp anjioplasti +/- stent 325 mg/gün Aspirin + 75 mg/gün clopidogrel + risk föktörlerinin sıkı kontrolü 90 gün boyunca 2 li Antiplatelet, 90 günden sonra kanama riski yüksek İyi seçilmiş hasta olmalı Bireysel riskler komplikasyon SONUÇ-2 Stenozun derecesi kolleteral dolaşımın durumu, hemodinamik bozuklukların varlığı Risk faktörlerinin kontrol altına alınması ciddi stenozlarda bile regresyon oluşmasına neden olabilir Girişimsel bir uygulama düşünülecekse bazal stenozun derecesi burada yol gösterici olmamalıdır. J Atheroscler and Thromb 2014;21: 605-617 Bu sunumda kullanılan materyallerin tüm hakları saklıdır, sahibinin izni olmadan kullanılamaz, çoğaltılamaz ve dağıtılamaz. 12