YÜKSEK RİSKLİ VEYA LOKAL İLERİ EVRE PROSTAT KANSERİNDE TEDAVİ Dr Ali Tekin Düzce Üniversitesi Tıp Fak. Üroloji AD
Yüksek riskli-lokal ileri evre prostat kanseri 1989 da %41 1999-2002 de %15
Yüksek riskli-lokal ileri evre prostat kanseri 5 yılda progresyon riski >%50 Çoğu zaman tek tedavi yöntemi yetersiz
Lokal ileri evre prostat kanserinde tedavi Cerrahi dışı tedavi tercihi daha sık Yüksek PSA, ileri yaş, sosyal güvence yoksa CaPSURE (Meng MV, 2005) SEER (Denberg TD, 2006) 1995-2001 arasında lokal küratif tedavi oranı: %58 den %68 e yükselmiş. RT: %40 %60 RP %18 %9
Yüksek riskli-lokal ileri evre tedavisi Değerlendirmede Zorluklar Cerrahi vs. cerrahi dışı: doğrudan prospektif karşılaştırma yok Sık kurtarma tedavisi (RP sonrası HT/RT vs..) Farklı RT uygulamaları: doz, teknik (konvansiyonel, 3D konformal, yoğunluk ayarlı), hedef alan (prostatik fossa, tüm pelvis) Farklı zamanlama, içerik (kastrasyon, maksimal androjen blokajı, antiandrojen) ve süreli hormon tedavileri
Lokal ileri evrede radikal prostatektomi Neden olmasın? Perioperatif morbidite düşük, kontinans ve ereksiyon iyi (Ward 2005, Yossepowitch 2007) %20-30 hastada patolojik organa sınırlı (Ward 2005) RP sonrası 10 yılda ikincil tedaviye muhtaç olmaksızın sağkalım şansı %35-76 (Yossepowitch 2008) Primer odak eliminasyonu metastaz gelişimini ve progresyonu azaltabilir 10 yılda kanserden ölüm riski RP de RT ye göre daha düşük (Scardino 2009, SEER, Johnstone 2006)
Hangi hasta RP adayıdır? Nomogramlar (PSA, Gleason skoru, T evresi) Lenf nodları için BT, ince iğne biyopsileri Rectal coil MR PSA <10, pozitif biyopsi kor <%50-60 (Grossfeld GD J Urol 2003; Hurwitz MD Urology, 2006) Cerrahi deneyim
Hangi hasta RP adayıdır? EAU Guidelines: Opsiyonel Düşük volümlü yüksek riskli kanserde (PSA >20, ct3a, Gleason 8-10) tek başına veya Çok seçilmiş T3-4 N0 veya herhangit N1 için multimodal tedavinin parçası olarak
Lokal ileri evrede radikal prostatektomi Hasta Sayısı İkincil Sağkalım (%) tedavi Genel Kansere özgü (%) 5 yıl 10 yıl 5 yıl 10 yıl Lerner (1995) 812 60 86 70 90 80 van den Ouden(1998) 83 0 75 60 85 72 Pound (1999) 55 0 60 49 Ward (2005) 842 62 90 76 95 90 Loeb (2007) 288 54 91 74 92 88
N=507, 10.3 yıl izlem pn1 Kanserde RP Mayo Klinik Serisi 455 (%89.7) adjuvan HT almış Kansere özgü sağkalım %86 Negatif prognostik faktörler: Gleason 8-10, pozitif cerrahi sınır, 2 pozitif lenf nodu sayısı pt evresi prognostik değil Adj HT nin uzak metastaz ve genel sağkalıma etkisi yok Boorjian SA, 2007
ct4 hastalıkta RP? 1995-2001 SEER verileri ct4 N0-1M0, 1093 hasta 5 farklı tedavi yaklaşımı RP±RT-HT / RT / RT+HT / HT / Tedavisiz 72(%6.6) 81(%7.4) 257(%23.5) 395(%36) 278(%25.4) Johnstone PAS, Cancer 106:2603, 2006.
ct4 kanserde tedavi fark eder mi? 1995-2001 SEER verileri 5 yıllık sağkalım: RP ye göre ölüm riski RP %73 RT-HT 1.82 RT+HT %71 RT 3.04* RT %42 HT 3.81* Tedavisiz %40 Tedavisiz 4.25* * İstatistiksel olarak önemli Johnstone PAS, Cancer 106:2603, 2006
Genişletilmiş lenf nodu diseksiyonu Sınırlar: Eksternal ilyak ven, lateral pelvik duvar, medialde mesane duvarı, posteriorda pelvik taban, distalde Cooper s ligament, proksimalde internal iliyak arter. Genişletilmiş LND ile yeterli sayıda (ort. 20) lenf nodu elde edilebilir (sınırlı LND nda 8-10). LND bazı olgularda küratif veya yararlı olabilir. Cheng L Cancer 2001; Aus G Eur Urol 2003
HC, 53yaş 11/08 PSA=1.2, ct3n1m0 Gleason 5+5, 10/11 kor pozitif Komorbidite 2/09 RP+eLND Gleason 5+5 pt3an1, CS(+)
HC, 53yaş Postop lenfosel BT eşliğinde drenaj Postop 1.ayda kontinans tam Adj 70 Gy 3D konformal RT +Adj. Androjen baskılama (LHRH) 10/09 PSA <0.02
Cerrahiye ek tedaviler Neoadjuvan Adj. RT Adj. HT Adj. RT+HT: Henüz prospektif data yok. EORTC 22043: Adj kısa süreli HT+ RT yi test ediyor.
Adj RT EORTC 22911 SWOG 8794
EORTC 22911 Bolla M, Lancet 366: 572, 2005 pt3 veya pozitif cerrahi sınır N=1005 (502 adj RT (60 Gy), 503 bekle-gör) 5 yılda PSA (-) sağkalım (p <0.0001) Klinik progresyonsuz sağkalım (p = 0.0009) Pelvik nüks (p = 0.0005) Metastazsız sağkalım avantajı Genel sağkalım avantajı
RP-Adj. RT (EORTC-22911) Van der Kwast, J Clin Oncol, 25:4178 2007 PSA progresyonsuz sağkalım Merkezi patolojik değerlendirme: RT den en fazla yarar gören grup CS+ p <0.0001 CS (-):Gözlem CS (-): RT CS (+): Gözlem CS (+): RT CS(+):RT CS(+):gözlem Yıllar CS (-) CS (+) RT Gözlem RT Gözlem %76 %67 %78 %49
SWOG-8794 Thompson IM (JAMA 2006; J Urol 2009) pt3 (kapsül veya SV invazyonu) 1988-1997 arasında 425 hasta 214 eksternal RT; 211 gözlem 60-64 Gy prostatik fossa Ort. izlem 12.5 yıl RT kolunda 88/211, gözlemde 110/211 ölüm
SWOG 8794 Genel Sağkalım Metastazsız Sağkalım Adj RT Adj RT Gözlem Gözlem p = 0.023 p = 0.016 Gözlem grubunda Yıllar 70 hastada (%33) kurtarıcı RT Kurtarıcı hormonoterapi 2 kat fazla Thompson IM, J Urol 181: 956, 2009
SWOG 8794 SONUÇLAR Metastazsız ve genel sağkalım: Adj RT üstün Gleason skoru, SV tutulumu ve PSA düzeyi fark etmiyor. Hepsi fayda görüyor. 1 ölümü engellemek için 9 hastaya adj RT gerekli Hayat kalitesi 3. yıldan sonra RT kolunda daha iyi
Adj RT: Her pt3 için uygun mu? Adj RT genel sağkalım ve metastazsız sağkalım avantajı sağlar (SWOG 8794) Gereksiz tedavi oranı yüksek CS (-) hasta adj RT den yarar görmüyor Temiz cerrahi sınır sağlanabilirse adj RT gerekmeyebilir (EORTC 22911)
RP sonrası Adjuvan Hormonoterapi 3 Randomize prospektif çalışma Messing EM, 1999 Wirth MP, 2004 Mc Leod DG, 2006
RP sonrası Adj HT Wirth (2004) Messing (2006) Mc Leod (2006) Hasta Sayısı 309 98 4454 Evre pt3pn0 pn1 Lokal-lokal ileri Tedavi Flutamid veya Gözlem Adj. goserelin/ox veya Geç hormon Bikalutamid 150mg veya Gözlem İzlem (yıl) 6.1 11.9 7.4 Genel sağkalım Fark yok p =.92 %72 vs %49 p =.02 Fark yok p=.51 Hastalıksız sağkalım Flutamid üstün p =0.004 Erken tedavi üstün p <0.001 Bicalutamid üstün P =0.004
RP öncesi Neoadjuvan Hormonoterapi T2-T3 kanserde 3-8 ay uygulama Organa sınırlılık Negatif cerrahi sınır PSA (-) sağkalıma etki Genel sağkalıma etki Kumar S ve ark, Cochrane Database Syst Rev 2006 Belirsizlikler: Yüksek riskli/lokal ileri evrede deneyim sınırlı. Daha uzun uygulama (>8 ay)?
Primer Radyoterapi ve Hormon Tedavisi Kombinasyonu
RT ye HT eklemenin yararları Hedef volümü küçültmek Daha yüksek doz, daha az yan etki Eşlik eden mikrometastazları kontrol etmek Repopulasyon ve ikinci dalga metastazları önlemek Radyasyon etkinliğini artırmak (supra aditif etki?) Joon DL, Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1997
Radyoterapi+Hormonoterapi Farklı Çalışma Düzenleri Neoadj Konkomitan Adj EORTC 22863 + + RTOG 85-31 + + EPC + RTOG 92-02 + + + RTOG 86-10 + + RTOG 94-13 + + TTROG 96-01 + +
RT ye kısa süreli hormon tedavisi eklemek avantaj sağlar mı? RTOG 8610; Pilepich MV, 2001 RT+neoadj/konkomitanHT vs RT tek başına Yüksek hacimli T2b-T4N0-1M0 N=471, 6.7 yıl izlem Hastalıksız sağkalım (%33 vs %21; p = 0.004) Genel sağkalım avantajı sadece düşük Gleason Skorlu alt grupta! GS<7 = %72 vs. 7 = %50 (p=0.015) Sonuç = Kısa hormonoterapi yüksek hacimli agresif kanserde yetersiz
Neoadj (3 veya 6 ay)+konkomitan hormon TTROG 96-01; Denham JW, 2005 T2b/c veya T3/4 N0M0, N=818 3 ay hormonoterapi PSA progresyonsuz sağkalım avantajı (p = 0.002) Hastalıksız sağkalım avantajı (p = 0.0001) Kansere özgü sağkalım avantajı 6 ay hormonoterapi Uzak metastaz ( p = 0.046) Kansere özgü sağkalım avantajı (p = 0.04) SONUÇ: Neoadj HT süresini uzatmak ek avantaj sağlıyor.
RT+6 ay HT vs. tek başına RT D Amico JAMA 2004, JAMA 2008 206 yüksek riskli hasta 7.6 yıl izlem Genel sağkalım Kanserden ölüm riski RT ye kısa süreli (6 ay) HT eklemek sağkalım avantajı sağlıyor
RTOG 94-13 Roach M III, 2003 T1-4, PSA <100 ng/ml; %15 N+ riski, n=1292 RT: Tüm pelvis vs sadece prostat Hormon: Neoadj+birlikte (4 ay) vs adj (4 ay) 4 tedavi kolu Tüm pelvis RT ve neoadj+konkomitan HT Sadece prostat RT ve neoadj+konkomitan HT Sadece prostat RT ve adj HT Tüm pelvis RT ve adj HT +
RTOG 94-13 4 yıllık progresyonsuz sağkalım p = 0.006 Tüm pelvis RT ve neoadj&kon HT Prostat RT ve neoadj&kon HT Prostat RT ve adj HT Tüm pelvis RT ve adj HT SONUÇ: Tüm pelvis RT+neoadj&konkomitan HT üstün Roach M III, JCO 2003
RTOG 9202 Yüksek riskli kanser (T2c-T3 N0-1M0 PSA<150) Kısa Hormonoterapi (neoadj 4 ay+birlikte) veya Uzun Hormonoterapi (neoadj 4ay+birlikte+2yıl) RT hedef alanı: tüm pelvis+prostat N=1575, 11.3 yıl izlem Horwitz EM, JCO 2008
RTOG 9202 Kısa süreli hormon+rt Uzun süreli hormon+rt Kansere özgü sağkalım p = 0.0042 Genel sağkalım p = 0.359 Kısa süreli hormon+rt Uzun süreli hormon+rt Yıllar Horwitz EM, JCO 2008
RTOG 9202 Gleason 8-10 p = 0.0061 Gleason 2-7 p = 0.7159 Yıllar SONUÇ = Uzun süreli hormon tedavisi yüksek riskli hastada daha yararlı Horwitz EM, JCO 2008
Radyoterapi sonrası Adjuvan Hormonoterapi 4 prospektif çalışma Zagars, 1988 (PSA öncesi dönem) EORTC 22863: Bolla, 2002 RTOG 85-31: Pilepich, 2005
Konkomitan+uzun adj hormon (3 yıl) EORTC 22863 415 T1-T2 yüksek grade veya T3-4N0M0 70 Gy (50 pelvis, 20 prostat) 66 ay izlemde sağkalım RT-HT RT Hastalıksız %74 %40 Genel %78 %62 Kansere özgü %94 %79 Genel sağkalım Sağkalım avantajı tüm risk grupları için geçerli Bolla M, Lancet 2002, 360:103
RTOG 85-31 Lawton CA, 2001; Pilepich MV, 2005 RT+adj sürekli LHRH veya relapsta LHRH 977 hasta (T3-T4M0 veya pt3) 5.6 yılda lokal nüks ve hastalıksız sağkalım avantajı Gleason 8-10 alt grubunda genel sağkalım avantajı 10 yılda genel sağkalım avantajı %49 vs %39 (p = 0.002)
Yüksek riskli prostat kanserinde HT tek başına yeterli olabilir mi? T3 veya yüksek grade prostat Ca 3 ay LHRH, sonra flutamid monoterapi veya 3 ay LHRH, sonra eksternal RT, sonra flutamid N= 875 Ort. 7.5 yıl izlem İskandinav Çalışması Widmark A, Lancet 373: 301, 2009
Hormon+RT vs. sadece hormon Widmark, 2009 PSA nüksü Kanserden ölüm Genel mortalite Hormon Hormon+RT Avantaj %12 Avantaj %10 Yıllar Hayat Kalitesi: İstatistiksel fark yok
Hormon: her hastaya? Yüksek riskli lokalize kanser RT veya RT+6 ay HT 7.6 yıl izlemde kombinasyon kolunda genel sağkalım daha iyi D Amico, JAMA 2008
Hormon eklemek: Her hastaya? Damico, JAMA 2008 Genel sağkalım Komorbidite yok Orta-ağır komorbidite RT+HT kombinasyonu daha kötü SONUÇ: -Yaşam beklentisi >5-10 yıl ise HT eklenmeli -Komorbidite ise HT yan etkileri faydasını gölgeliyor
Hormon tedavisi kardiyovasküler mortaliteyi arttırır mı? RTOG çalışmalarının analizinden: Hormon tedavisi DM, koroner kalp hastalığı ve MI riskini artırmakla birlikte kardiyovasküler mortaliteyi fazla etkilemez. Efstathiou, JCO 26:1, 2008, Eur Urol 54:816, 2008
Radyoterapi+Hormon Sonuçlar-1 RT+HT kombinasyonu tek başına RT ve HT den üstün Hormon-RT etkileşimi en iyi neoadj+konkomitan uygulamada sağlanabilir Yüksek riskli kanserde uzun süreli HT gerekli Uzun süreli adj HT gerekmeyebilecek T3 kanser var mıdır? Evet: Düşük volümlü ve Gleason <7 kanser RTOG 92-02 Horwitz, JCO, 2008
Radyoterapi+Hormon Sonuçlar-2 Orta ağır morbidite varsa hormonoterapi yan etkileri daha fazla RT ye hormon eklemek <5-10 yıl yaşam beklentisi olmayan hastada yarar sağlamayabilir!