Makroglobulinemi ilişkili hiperviskozite; Semptomatik hastada yönetim Prof. Dr. Mahmut Bayık
Waldenström Macroglobulinemia (WM) Kemik iliğinin ve lenfatik dokuların lenfoplazmositik infiltrasyonu ve serumda IgM tipi monoclonal gamopati ile seyreden bir B hücreli lenfoproliferatif hastalıktır Waldenström Macroglobulinemia nın insidansı senede 1 milyon kişide 5 olgudur Hematolojik kanserlerin %1-2 sini oluşturur Beyazlarda diğer ırklara göre daha fazladır Ortalama olarak 63-68 yaşları arasında görülür
Waldenström Macroglobulinemia (WM) Yeni tanı konulan olguların %55-70 i erkektir Hastaların %18.7 sinde birinci derece akrabaların arasında bir B hücreli lenfoproliferatif hastalık görülür Hastalarda kemik iliği ve lenfatik bölgelerin infiltrasyonu ve kanda IgM yüksekliği sonucunda hastalarda pansitopeni, organomegali, nöropati veya hiperviskozite sendromu olabilir Hastaların %25 i asemptomatiktir ve hastalık tesadüfen yakalanır
Waldenström Macroglobulinemia (WM) Hastaların bazısında IgM, Myelin Associated Glycoprotein e (MAG) karşıdır ve demyelinizan periferal nöropatiye neden olur Hastaların %5-10 unda periferal nöropati olur Bazan makroglobulin cryoglobulin özellikleri taşır WM hastalarının %15 inde tip I cryoglobulinemi vardır Bazan da IgM makroglobulini hem cryoglobulin, hem de cryoaglutinin özellikleri taşır ve bazan soğukla karşılaşınca ağır hemolize neden olur
Hiperviskozite sendromu (HVS) 1930 larda MM hastalarında, 1940 larda WM da tanımlanmıştır Hiperviskozite sendromu cryoglobulinemi ile beraber olan veya olmayan romatoid artrit, sistemik lupus eritematosus ve diğer kollagenozlarda da görülebilir Bu hastalıklarda hiperviskoziteden solubl kompleksler sorumludur WM hastalarının %10-40 ında hiperviskozite sendromu olur. Bunların IgM seviyeleri genellikle 5g/dL den fazladır
Hiperviskozite sendromu (HVS) Büyük molekül hacımlı, elonge yapılı ve pozitif elektrik yüklü makromoleküller hiperviskoziteye neden olabilir Bu makromoleküller 900.000 dalton ağırlıklı IgM, 300.000 dalton ağırlıklı IgG polimerleri veya çok miktardaki cryoroteinler veya cryo fibrinogen olabilir Nadir de olsa hafif zincir MM hastalarında da kappa hafif zincirlerinin agregasyonuna bağlı olarak hiperviskozite olabilir
Hiperviskozite sendromu (HVS) Tanı serum viskozitesinin Ostwald viskometresi ile ölçümü ile konulur. Normal serum viskozitesi 1.4 ile 1.8 arasıdır (hastanın serumunun viskometre içindeki akış hızının suyun veya serum fizyolojikin akış hızına oranı ile ölçülür). Viskozite 4 5 arasına geldiğinde hiperviskozite semptomları görülür
Hiperviskozite sendromu (HVS) Buna denk gelen IgG değerleri en az 4g/dL, IgA değerleri en az 6 g/dl ve IgM değerleri en az 3 g/dl genellikle 4-8 g/dl arasındadır Ancak IgM seviyeleri ile hiperviskozite görülmesi arasındaki korelasyon lineer değildir Bunda, paraproteine ait reolojik özellikler ve paraproteinemi sırasında artan plazma hacmının ve bu hastalarda oluşan aneminin hiperviskoziteye karşı koruyucu etkisinin de rolü vardır
HVS na tesir eden faktörler Myelomada paraproteinler, eritrosit agregasyonunu artırarak ve eritrositlerin deformasyon yeteneğini bozarak kanın viskozitesinin daha da artmasına sebep olurlar Pratik olarak paraproteini yüksek hastalara plazmaferez yapmadan kan transfüzyonu yapılmamalıdır Anemi viskoziteyi azaltır Hipoalbüminemi eritrositlerin deformasyon kabiliyetini azaltarak, serum fibrinogen ve trigliserid seviyelerini artırarak viskoziteyi artırır Bazı myeloma hastalarında masif proteinüri hiperlipidemiye yol açarak serum viskozitesini artırır
Hiperviskozitenin klinik semptomları Genel semptomlar: yorgunluk, iştahsızlık, zayıflama Vasküler semptomlar: trombozlar (retinal ven trombozu veya retinal kanamalara bağlı, bulanık görme, görme kaybı) ve pıhtılaşma bozuklukları (yüksek miktardaki paraproteinler pıhtılaşma faktörlerini inhibe ederek ve trombosit yüzeyini kaplayarak pıhtılaşma fonksiyonunu bozarlar) Bu hastalarda PT ve aptt uzar trombosit fonksiyon testleri bozulur Santral sinir sistemi ile ilgili semptomlar: baş ağrısı, baş dönmesi, kulak çınlaması, işitme azlığı, komaya kadar gidebilen mental bozukluklar, konvülsiyonlar, periferal nöropati
Hiperviskozite sendromunun tedavisi Paraproteinler plazmadan uzaklaştırılmalıdır Hastanın plazmasının dışarıya alınarak yerine aynı miktarda albumin veya albuminserum fizyolojik solusyonu konulmasıyla (plazma değişimi) Plazmanın bir membran sisteminden geçirilmesi bu membran yardımı ile paraproteinlerin tutularak, paraproteinden arınmış plazmanın tekrar geri verilmesidir (kaskad filtrasyon)
Hiperviskozite sendromunun tedavisi Waldenström Macroglobulinemisinde konvansiyonel plazma değişimi kaskad filtrasyona göre daha basarılıdır WM a bağlı hiperviskozite sendromlarında konvansiyonel plazma değişimi ile plazma değişimi viskoziteyi %48 oranında düşürürken kaskad filtrasyonla bu düşüş %26 kadardır IgM seviyesindeki düşüş ise konvansiyonel plazma değişimi ile %42, kaskad filtrasyonla %27 kadardır
Hiperviskozite sendromunun tedavisi Plazma değişiminde cevap, 3 ana faktöre bağlıdır: Paraproteinin intravasküler seviyesine, değişim yapılan plazma hacmına ve paraproteinin sentez hızına Monoklonal paraprotein IgM ise %70-80 oranda intravasküler alanda bulunur. Bir tek plazmaferez işlemi ile serum viskozitesinde %50 den fazla azalma sağlanarak önemli iyileşme sağlanır. IgM sentez hızı da diğer paraproteinlere göre yavaştır
Hiperviskozite sendromunun tedavisi IgG ve IgA monoklonal gamopatisi ile seyreden MM da paraproteinin %40 ı intravaskülerdir Bu hastalarda tekrar tekrar plazmaferez yapmak gerekebilir Bu nedenle plazmaferez ile tedavi WM da MM a göre daha başarılıdır
Hiperviskozite sendromunun tedavisi Stupor veya koma gibi ağır nörolojik tutulum olan hastalarda acilen plazmaferez tedavisi yapılmalıdır Bu tedavi her seferinde bir total plazma hacmi kadar plazmanın değiştirilmesi ve alınan plazmanın yerine albümin verilmesi yoluyla yapılır Değiştirilecek total plazma hacmı (litre olarak) = 0.07 x kg cinsinden vücut ağırlığı x (1 hematokrit) formülü ile hesaplanır
Hiperviskozite sendromunun tedavisi Değişim için kullanılacak sıvılar albümin veya albümin + serum fizyolojik karışımıdır Albümin solüsyonlarında viral hastalık geçişi riski minimaldir ve anaflaktik reaksiyon görülme riski de çok azdır Albümin-serum fizyolojik karışımı kullanılacaksa kolloid miktarı %50 den az olmamalıdır Uygun bir karışımda %60-80 albümin ve %20-40 serum fizyolojik bulunmalıdır
WM tedavisi WM da şifa yoktur Semptomatik hastalarda ortalama yaşam süresi 5-6 senedir Asemptomatik hastalar tedavisiz izlenmelidir Tedavide en cok kullanılan ilaçlar alkilleyici ajanlar, nükleosid analogları ve rituximab dır Tedaviye başlamaya en fazla neden olan faktör anemidir
WM da prognoz kriterleri WM da kötü prognoz kriterleri: İleri yaş (> 65), yüksek β2-microglobulin seviyesi (> 3mg/dL), sitopeniler (Hb <11,5 g/dl ve trombosit < 100 x 10 9 /µl), düşük albümin seviyesi, monoklonal protein > 7 g/dl ve organomegalidir Diğer faktörler: hiperviskozite sendromu, sitopeniler, hastalığın başka lenfoproliferatif hastalıklara transformasyonu, nöropati, adenopati veya hepatosplenomegalidir
Tedaviye başlama kriterleri IgM MGUS hastalarında (Serum IgM monoklonal proteini <3 g/dl, kemik iliğinde lenfositik infiltrasyon < %10 ve anemi, konstitüsyonel semptomlar, hiperviskozite, lenfadenopati, hepatosplenomegali nin olmaması) Asemptomatik (smoldering) Waldenström Macroglobulinemia hastalarında (Serum IgM monoklonal protein seviyesi 3 g/dl ve/veya kemik iliğinde lenfoplazmositik infiltrasyon %10 ve anemi, konstitüsyonel semptomlar, hiperviskozite, lenfadenopati veya hepatosplenomegali olmaması) ve hematolojik tablo normalse (Hemoglobin 11 g/dl, trombositler 120 x 10 9 /µl) tedavi verilmeden beklenir
Tedaviye başlama kriterleri Semptomatik Waldenström Macroglobulinemia hastalarında [ne miktarda olduğuna bakmaksızın IgM monoklonal gamopatisi ile beraber kemik iliğinde genellikle intertrabeküler alanda %10 oranında plasmositoid veya plazma hücresi diferansiyasyonu ve atipik immunofenotipik özellikler (yüzey IgM +, CD19 +, CD20 +, CD22 +, CD5 -, CD10 -, CD38 -, CD23 - ) gösteren ve böylece kronik lenfositik lösemi ve mantle hücreli lenfoma gibi diğer lenfoproliferatif hastalıkların elenebildiği lenfoplasmositik infiltrasyon] standart doz rituximab (375 mg/m 2 /hafta x 4 IV) verilmelidir
Tedaviye başlama kriterleri Hematolojik baskılanma orta derecede (Hemoglobin <11 g/dl, trombositler <120 x 10 9 /µl) ise, IgM ile ilişkili nöropati varsa veya kortikosteroidlerle düzelmeyen hemolitik anemi varsa standart doz rituximab (375 mg/m 2 /hafta x 4 IV) verilmelidir Rituximab tedavisine yanıt oranı %20-50 arasındadır Rituximab özellikle IgM otoantikoru ile oluşan nöropatilerin tedavisinde en etkili ilaçtır
Tedaviye başlama kriterleri Ağır konstitüsyonel semptomları olan, ağır hematolojik baskılanması olan (Hemoglobin 10 g/dl, trombositler <100 x 10 9 /µl), kitle lezyonu olan veya hiperviskozite sendromu olan Waldenström Macroglobulinemia hastalarında kombine tedaviye başlanmalıdır Tedavide alkilleyici ajanlar (chlorambucil, cyclophosphamide ve melphalan gibi), nukleosid analogları (fludarabine veya cladribine gibi), rituximab gibi monoklonal antikorlar veya bunların kombinasyonu [DRC (dexamethasone + rituximab + cyclophosphamide) gibi] kullanılır
Tedaviye başlama kriterleri Bu tedavilerle yanıt oranı % 30-90 ve tam yanıt oranı % 8-10 dur DRC tedavisine yanıt %70, tam yanıt ise %7 dir Rituximab + fludarabin e yanıt %91, tam yanıt %7 dir Fludarabin + Cyclophosphamide + Rituximab (FCR) tedavisine yanıt %52, tam yanıt %5 dir Hiperviskozite semptomu olan hastalar önce plazmaferez ile tedavi edilmelidir
Relaps yapan WM hastaları Klinik araştırma protokolleri uygulanabilir Otolog kök hücre destekli tedavilere aday olanlarda başlangıç tedavisinde alkile ediciler ve nükleosid analogları verilmez Remisyon durumları 2 seneden uzun sürenlerde ilk tedavi tekrarlanabilir İlk tedaviye yanıtı iyi olmayanlarla remisyon süresi 2 seneden kısa olanlarda alternatif ajanlar kullanılır veya kombinasyon tedavisine geçilir Bu hastalarda thalidomide tek başına veya kombinasyon tedavisi olarak kullanılabilir Relaps yapan uygun hastalarda otolog kök hücre destekli tedaviler uygulanır
WM tedavisinde yeni ilaçlar Proteasome inhibitörü Bortezomib tek başına veya steroidler ve/veya rituximabla kombinasyon halinde İmmunomodülatör ilaçlar (IMID ler) thalidomide ve lenalidomide tek başına veya rituximab ve/veya dexamethasone ile beraber Alemtuzumab (monoklonal antikorlar) Perifosine (Akt inhibitoru), RAD001 (P13K/mTOR yolağı inhibitorü), rapamisin (mtor inhibitörü), oblimersen sodyum (Bcl-2 inhibitörü) gibi sinyal ileti inhibitörleri İmatinib mesilat (WM tümör hücreleri tarafından taşınan CD117 üzerinden çalışan stem cell faktör sinyal yolağını inhibe eder) (faz 1 ve faz 2)