T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI ŞİŞLİ ETFAL EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ RADYASYON ONKOLOJİSİ KLİNİĞİ KLİNİK ŞEFİ DR.OKTAY İNCEKARA

T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI ŞİŞLİ ETFAL EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ RADYASYON ONKOLOJİSİ KLİNİĞİ KLİNİK ŞEFİ DR.OKTAY İNCEKARA LOKAL İLERİ EVRE SERVİKS KANSERİNDE TEK BAŞINA RADYOTERAPİ İLE HAFTALIK SİSPLATİN İLE EŞZAMANLI RADYOTERAPİ UYGULAMASININ KARŞLAŞTIRMASI DR.BERRİN YALÇIN UZMANLIK TEZİ İSTANBUL-2008

ii BEYAN Bu tez çalışmasının kendi çalışmam olduğunu, tezin planlanmasından yazımına kadar bütün safhalarda etik dışı davranışımın olmadığını, bu tezdeki bütün bilgileri akademik ve etik kurallar içinde elde ettiğimi, bu tez çalışmayla elde edilmeyen bütün bilgi ve yorumlara kaynak gösterdiğimi ve bu kaynakları da kaynaklar listesine aldığımı, yine bu tezin çalışılması ve yazımı sırasında patent ve telif haklarını ihlal edici bir davranışımın olmadığı beyan ederim. Dr.Berrin Yalçın (İmza)

iii İTHAF Uzmanlık eğitimim süresince ve bu tezin hazırlanması sırasında, engin tecrübe ve desteğini benden esirgemeyen, yanlızca bu kısa dönemde değil, her zaman rehberim olacak Radyasyon Onkolojisi Klinik Şefimiz Sayın Dr.Oktay İncekara ya minnet ve şükranlarımı sunarım. Klinik çalışmalarımızda bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım, Radyasyon Onkolojisi Klinik Şef Yardımcılarımız Dr.Öznur Aksakal a ve Dr.Orhan Kızılkaya ya; Tezimin değerlendirilmesindeki katkıları ve desteği için, başasistanımız ve tez danışmanım Dr.Didem Karaçetin e Asistanlık eğitimim boyunca birlikte çalışmaktan mutluluk duyduğum tüm uzmanlarıma, asistan arkadaşlarıma, hemşire arkadaşlarıma ve klinik çalışanlarına; Sonsuz hak ve emekleri ödenmeyecek olan canım anneme, babama ve ablama; Teşekkür etmekten büyük mutluluk duyarım.

iv İÇİNDEKİLER BEYAN... İİ İTHAF... İİİ İÇİNDEKİLER...İV TABLOLAR LİSTESİ...Vİİ ŞEKİLLER LİSTESİ... Vİİİ SEMBOLLER / KISALTMALAR LİSTESİ...İX ÖZET... X ABSTRACT...Xİ 1. GİRİŞ VE AMAÇ... 1 2. GENEL BİLGİLER... 3 2.1. EPİDEMİYOLOJİ... 3 2.2. SERVİKAL KANSERLERDE ETİYOLOJİ:... 3 2.2.1. Serviks Kanserinde HPV nin Rolü:... 5 2.3. ANATOMİ... 6 2.3.1. Mikroskopik Anatomi... 7 2.4. PATOLOJİ... 8 2.5. KLİNİK... 9 2.6. SERVİKS KANSERİNİN TANISINDA KULLANILAN YÖNTEMLER... 10 2.6.1. SİTOLOJİ... 10 2.6.1.1. CIN SINIFLAMASI... 10 2.6.1.2. PAPANICOLAU SINIFLAMASI (35)... 11 2.6.1.3. BETHESDA SINIFLMASI (2001)... 11 2.6.2. KOLPOSKOPİ VE BİOPSİ... 12 2.7. EVRELEME VE HASTA DEĞERLENDİRİLMESİ... 13 2.8. PROGNOSTİK FAKTÖRLER... 15 2.9. TEDAVİ... 16 2.9.1. CERRAHİ... 16 2.9.2. RADYOTERAPİ... 17 2.9.2.1. EKSTERNAL RADYOTERAPİ TEKNİKLERİ... 17 2.9.2.2. SERVİKSİN 3 BOYUTLU (3-D) KONFORMAL RADYOTERAPİSİ... 19

v 2.9.3. İNTRAKAVİTER BRAKİTERAPİ... 21 2.9.3.1. Düşük doz hızlı (LDR) brakiterapi... 26 2.9.3.2. Yüksek doz hızlı (HDR) brakiterapi... 27 2.9.4. İNTERSTİSYEL BRAKİTERAPİ... 28 2.9.5. RADYOTERAPİ VE EVRELERE GÖRE TEDAVİ:... 29 2.9.5.1. KARSİNOMA İN SİTU... 29 2.9.5.2. MİKROİNVAZİV SERVİKS KANSERİ (EVRE IA1 VE IA2)... 29 2.9.5.3. ERKEN EVRE SERVİKS KANSERİ (EVRE IB-EVRE IIA)... 30 2.9.5.4. İLERİ EVRE SERVİKS KANSERİ (EVRE IIB-EVRE IV)... 32 2.9.5.5. İLERLEMİŞ HASTALIK VE PALYASYON... 34 2.9.5.6. TEKRARLAYAN HASTALIKTA KURTARMA TEDAVİSİ... 35 2.10. RADYOTERAPİ YAN ETKİLERİ... 36 2.10.1. AKUT YAN ETKİLER... 36 2.10.1.1. Akut Gastrointestinal Yan Etkiler... 36 2.10.1.2. Akut Genitoüriner Sistem Yan Etkileri... 37 2.10.2. Akut Cilt Yan Etkileri... 37 2.10.3. Geç Yan Etkiler... 37 2.10.3.1. Geç Radyasyon Proktiti... 37 2.10.3.2. Fekal İnkontinans... 38 2.10.3.3. Geç Dönem Cilt Reaksiyonları... 38 2.10.3.4. Vajinal Stenoz... 38 3. GEREÇ VE YÖNTEM... 39 3.1. AMAÇ... 39 3.2. HASTALAR... 39 3.3. ÇALIŞMA TASARIMI... 40 3.4. GÖZLEM VE İZLEM... 41 3.5. İSTATİSTİKLER ANALİZLER... 43 4. BULGULAR... 44 4.1. TEDAVİ TOKSİSİTESİ... 47 4.2. HASTALIĞIN NÜKS, METASTAZ VE PROGRESYONUNU DEĞERLENDİRİLMESİ... 49 4.3. HASTA POPULASYONUNDAKİ SAĞKALIM SONUÇLARI... 50 4.4. PROGNOSTİK FAKTÖRLER... 52

vi 4.4.1. Evre II B Olan Hastalarda Tedavi Modalitelerine Göre Hastalıksız Sağkalım Dağılımı... 52 4.4.2. Evre II B Olan Hastalarda Tedavi Modalitelerine Göre Genel Sağkalım Dağılım... 53 4.4.3. Tümör çapı 4 cm ve üzeri olan Hastalarda Tedavi Modalitelerine Göre Hastalıksız Sağkalım Dağılımı... 54 4.4.4. Tümör çapı 4 cm ve üzeri olan Hastalarda Tedavi Modalitelerine Göre Genel Sağkalım Dağılımı... 55 4.4.5. Pelvik Lenf Nodu Tutulumu Olan Hastalarda Tedavi Modalitelerine Göre Hastalıksız Sağkalım Dağılımı... 56 4.4.6. Pelvik Lenf Nodu Tutulumu Olmayan Hastalarda Tedavi Modalitelerine Göre Hastalıksız Sağkalım Dağılımı... 57 4.4.7. Pelvik Lenf Nodu Tutulumu Olan Hastalarda Tedavi Modalitelerine Göre Genel Sağkalım Oranlarının Dağılımı... 58 4.4.8. Pelvik Lenf Nodu Tutulumu Olmayan Hastalarda Tedavi Modalitelerine Göre Genel Sağkalım Oranının Dağılımı... 59 5. TARTIŞMA... 60 6. KAYNAKLAR... 65 ÖZGEÇMİŞ... 77

vii TABLOLAR LİSTESİ Tablo 1: FIGO Evrelemesi...13 Tablo 2: ECOG Performans skalası...40 Tablo 3: RTOG Yan Etki Toksisite Kriterleri...42 Tablo 4: Hasta özelliklerin değerlendirilmesi...45 Tablo 5: Hasta özelliklerinin değerlendirilmesi...46 Tablo 6: Tedavi ile ilgili özellikle...46 Tablo 7: Hasta şikayetlerinin dağılımı...47 Tablo 8: Anemi, trombositopeni, Lökopeni ve Gastrointestinal rahatsızlıkların gruplara göre değerlendirmesi...47 Tablo 9: Geç yan etkilerin gruplara göre değerlendirmesi...48 Tablo 10: Grupların nüks, metastaz ve progresyona göre değerlendirm esi...49 Tablo 11: Sisplatin bazlı kemoradyoterapi ile tek başına radyoterapiyi karşılaştıran randomize çalışmalar...63

viii ŞEKİLLER LİSTESİ Şekil 1: Serviksin sagittal kesiti...7 Şekil 2: Serviksin koronal kesiti...7 Şekil 4: Pelvik alanlar, ön-arka ve yan alanlar...18 Şekil 5 Ön-arka paraaortik alan ile pelvik ve paraaortik alan...19 Şekil 6: Konformal radyoterapide riskli organlar...20 Şekil 7: Radyopterapi alanları ve izodoz dağılımı...20 Şekil 8: Doz-volüm histogramları...21 Şekil 9: Üç boyutlu konformal radyoterapi alanları (portal film)...21 Şekil 10: İntrakaviter tedavide A ve B noktaları...22 Şekil 11: Tanımlanan H noktasının ovoid ve ring aplikatörlere göre lokalizasyonu...23 Şekil 12: Fletcher trapezoidi ve trapezoid noktaları...24 Şekil 13: İntarkaviter Brakiterapi uygulamasındaki port filmi...25 Şekil 14: İntrakaviter brakiterapi doz dağılımı...25 Şekil 15: Tüm hastalarda hastalıksız sağkalım...50 Şekil 16: Tüm hastalarda genel sağkalım...51 Şekil 17: Evre IIB olguların tedavi tiplerine göre hastalıksız sağkalım eğrisi...52 Şekil 18: Evre IIB olguların tedavi tiplerine göre genel sağkalım eğrisi...53 Şekil 19: Tümör çapı 4 cm ve üzeri olan olguların tedavi tiplerine göre hastalıksız sağkalım...54 Şekil 20: Tümör çapı 4 cm ve üzeri olan olguların tedavi tiplerine göre genel sağkalım eğrisi...55 Şekil 21: Pelvik nodal tutulum olan olguların tedavi tiplerine göre hastalıksız sağkalım eğrisi...56 Şekil 22: Pelvik nodal tutulum olmayan olguların tedavi tiplerine göre hastalıksız sağkalım eğrisi...57 Şekil 23: Pelvik nodal tutulum olan olguların tedavi tiplerine göre genel sağkalım eğrisi...58 Şekil 24: Pelvik nodal tutulum olmayan olguların tedavi tiplerine göre genel sağkalım eğrisi...59

ix SEMBOLLER / KISALTMALAR LİSTESİ ABS: American Brachytherapy Society AGUS: Atypical Glanduler Cells of Undetermined Significance (anlamı saptanamayan anormal glanduler hücreler) ASCUS: Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance (anlamı saptanamayan anormal yassı epitel hücreleri) BRT:Brachytherapy CCRT:Cisplatin concurrent chemoradiotherapy CIN: Cervical Intraepitelial Neoplasm CIS: Carcinoma In Situ DES: Dietilstilbestrol ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group ERT:External radiotheraphy FIGO:International Federation of Gynecology and Obstetrics GOG:Gynecologic Oncologic Group HDR:High Dose Radiotheraphy HPV: Human Papilloma Virus HSIL: High-grade Squamous Intraepitelial Lesions (yüksek dereceli yassı epitel lezyonları) HSV: Herpes Simplex Viruses HIV: Human Immun Deficiency Virus ICRU:International Comission on Radiation Units and Measurements LEEP: Loop Electrosurgical Excision Procedure LDR:Low Dose Radiotheraphy LSIL: Low-grade Squamous Intraepitelial Lesions (düşük dereceli yassı epitel lezyonları) NCIC:National Cancer Institute of Canada NCI: National Cancer İnstitute (Ulusal Kanser Enstitüsü) PAP: Papanicolaou RTOG: Radiation Therapy Oncology Group WHO: World Health Organization (Dünya Sağlık Örgütü)

x ÖZET Bu çalışmada, FIGO evre IIB-IVA tanısı almış serviks kanserli hastalarda tek başına radyoterapi ve haftalık sisplatin ile birlikte uygulanan eşzamanlı kemoradyoterapinin etkinlikleri karşılaştırıldı. Çalışma Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi Radyasyon Onkolojisi Kliniği ne Ocak 2003 Aralık 2006 tarihleri arasında başvuran, tanıları patolojik olarak doğrulanmış, standart tedavi protokollerine uygun özellikler taşıyan 40 hasta üzerinde gerçekleştirildi. Bu hastaların 20 sine konvansiyonel pelvik radyoterapi (50-60 Gy toplam doz, 1,8-2 Gy x 5 gün/hafta), eş zamanlı haftalık sisplatin 40 mg/m 2 (5 hafta boyunca) ve takiben intrakaviter brakiterapi (2000-2750 cgy A noktasına) uygulandı. Diğer 20 hastaya tek başına konvansiyonel 50-60 Gy pelvik radyoterapi ve takiben intrakaviter brakiterapi (2000-2750 cgy A noktasına) uygulandı. Radyoterapi Co-60 teleterapi ünitesinde gerçekleştirildi. Belirtilen tedavi protokolleri sonrasında ortalama hastalıksız sağkalım süresi kombine tedavi grubunda 48 ay(%71.85), tek başına radyoterapi grubunda ise 41 ay (%65.78) olarak bulundu. Ortalama genel sağkalım süresi, kombine tedavi grubunda 51,4 ay(78.25), tek başına radyoterapi grubunda ise 45,5(%69.31) aydı. Tümör evresi, tümör çapı ve pelvik nodal tutuluma göre tek başına radyoterapi ya da eşzamanlı kemoradyoterapi uygulanmasına karar verilen iki grup arasında hastalıksız sağkalım süresi ve genel sağkalım süresi yönünden anlamlı farklılık saptanmadı. Lokal ileri evre serviks kanserlerinde eşzamanlı kemoradyoterapi uygulaması yüksek yanıt oranı ve kabul edilebilir toksisitesi nedeniyle uygun olgularda tercih edilmektedir. Bu çalışmada ise her iki tedavi yaklaşımı arasında anlamlı farklılık bulunmaması olasılıkla analiz edilen hasta sayısının azlığından kaynaklanmaktadır. Anahtar sözcükler: Eşzamanlı kemoradyoterapi, lokal ileri evre serviks karsinomu, radyoterapi. Sisplatin.

xi ABSTRACT In this study, the management of patients with FIGO stage IIB-IVA cervical cancers using radiotherapy alone, and concurrent chemoradiotherapy and weekly cisplatin theraphy were evaluated regarding their treatment efficacy. The study was conducted on 40 patients with FIGO stage IIB-IVA cervix cancer, administered to Şişli Etfal Research and Education Hospital, Department of Radiation Oncology between January 2003 and December 2006. All patients had pathological proof of their diseases and were eligible to standard therapeutic protocols. Twenty of these patients had conventional pelvic radiotherapy (50-60 Gy total, 1.8-2 Gy x 5 days/week), concurrent cisplatin treatment (40 mg/m 2 /week) during 5 weeks, followed by intracavitary brachytherapy (2000-2750 cgy to point A). Remaining 20 patients had conventional radiotheraphy alone (50-60 Gy) followed by intracavitary brachytheraphy (2000-2750 cgy to point A). Radiation therapy was conducted in Co-60 teletherapy unit. The average disease free survival time was 48 months(%71.85) after combined therapy, and 41 months(%65.78) after radiotherapy alone. The average overall survival time was 51.4 months(%78.25) in combined therapy, and 45.5 months(%69.31) in radiotherapy alone. There was no significant difference between two treatment options regarding disease free survival period and overall survival time. Concurrent chemoradiotherapy is preferred in selected patients due to the high response rate and acceptable toxicity. However, we have not and difference between concurrent radiotherapy or radiotherapy alone regarding survival times, possibly due to statistical inadequacy of the number of our patients. Key words: Locally advanced cervical cancer, chemoradiotherapy; cisplatin,radiotherapy

1. GİRİŞ VE AMAÇ Serviks kanseri kadınların jinekolojik kanserleri arasında sıklık açısından ikinci sırada yer almaktadır. Tanı anında serviks kanserlerinin %25'i lokal ileri evre (FIGO evre IIB - IVA) de bulunmaktadır (1). Lokal ileri evre serviks kanserlerinde radyoterapi standart tedavidir. Ancak tümör boyutlarının büyüklüğü ve normal dokularda ortaya çıkabilecek toksisiteler nedeniyle yüksek dozlara çıkılamaması tedavi başarısını azaltmaktadır. Tedavi etkinliğini arttırmak amacıyla değişik radyoterapi fraksiyon şemaları, hipertermi, ağır partikül tedavileri ve kemoterapi uygulamaları denenmiştir (1-2). Teorik olarak kemoterapi ve radyoterapinin birlikte kullanımı sinerjistik etki oluşturmakta ve tümör hücrelerinin radyasyona duyarlılığını arttırmaktadır. Radyoterapi lokal hastalığı, kemoterapi ise sistemik hastalığı tedavi etmektedir. Eşzamanlı kemoterapi uygulaması ile radyoterapinin hücrelerde oluşturduğu subletal hasarın tamiri baskılanmakta, tümör hücreleri hücre siklusunun radyoduyarlı fazında toplanmakta, hücre siklusundaki çoğalmayan hücrelerde redistribüsyon oluşmakta, radyasyona dirençli hipoksik hücrelerin sayısı azalmaktadır. (1,3-7). Bu bilgiler ışığında lokal ileri evre serviks kanserlerinde hidroksiüre, mitomisin-c, 5-Flourourasil (5-FU) ve sisplatin gibi sitotoksik ajanlarla radyoterapinin eşzamanlı kullanıldığı randomize çalışmalar yapılmıştır. Jinekolojik Onkoloji Grubu nun (GOG) ve Radyasyon Onkolojisi Grubu nun (RTOG) yapmış olduğu prospektif randomize çalışmaların sonuçları radyoterapi ile eşzamanlı kemoterapi uygulamasının yalnız radyoterapiye oranla lokal kontrol ve sağkalım yönünden avantajlı olduğunu göstermiştir. Haftalık sisplatin uygulamasının kabul edilebilir toksisitesi ve etkinlik oranları nedeniyle uygun bir tedavi olduğu sonucuna varılmıştır (4-8).. Yayınlanmış olan beş randomize çalışma ile iki büyük metaanaliz çalışmasında lokal ileri evre serviks kanserinde eşzamanlı kemoterapi uygulamasının hastalıksız sağkalım süresi ve genel sağkalım süresine katkısı olduğu kanıtlanmış ve bu yöntemin standart tedavi protokolü olarak kullanılması gerektiği sonucuna varılmıştır (9).

2 Bu çalışmada, FIGO evre IIB-IVA tanısı almış serviks kanserli hastalarda tek başına radyoterapi ve haftalık sisplatin ile birlikte uygulanan eşzamanlı kemoradyoterapinin etkinlikleri karşılaştırmıştır.

3 2. GENEL BİLGİLER Serviks kanseri tanı ve tedavisi üzerinde yürütülen yoğun çalışmalar sonucunda mortalitesinde azalma sağlanan kanserler arasındadır (10). Son 10 yıl içinde hastalığın etyolojisi hakkında da birçok bilgi edinilmiştir. Epidemiyolojik çalışmalarda invaziv servikal kanserlerin neredeyse tümünün insan papilloma virüsü (HPV) DNA sı içerdiği gösterilmiştir. İnvaziv serviks kanseri, erken evrede tanı aldığında yüksek kür oranına sahiptir. Cerrahi ve radyoterapi ile erken evre hastalıkta %80-90 oranında kür sağlanmaktadır. Lokal ileri evredeki hastaların radyoterapi ve tekrarlayan sürekli kemoterapi ile tedavisiyle FIGO Evre II deki hastaların %70 inden fazlasında, FIGO Evre III teki hastaların ise yaklaşık %50 sinde kür sağlanmıştır. 2.1. EPİDEMİYOLOJİ Amerika Birleşik Devletleri nde kansere bağlı ölümlerin yaklaşık %2 sinden serviks kanseri sorumludur. Beliritlen ülkede 2007 de 11.150 serviks kanseri vakası tanımlanmış ve bu hastalık nedeniyle 3.500 ölüm meydana gelmiştir. Serviks kanseri, tüm dünyada meme ve kolorektal kanserlerden sonra kadınlarda en sık görülen üçüncü kanser türüdür (11). Dünyada her yıl 371.000 yeni vaka saptanmakta ve bu hastalık nedeniyle 190.000 ölüm meydana gelmektedir. Hastalığın insidansı coğrafi değişkenlikler göstermektedir. Bu oran, İsrail de yaklaşık 3-4/100.000 iken, Recife- Brezilya da 80/100.000 e ulaşmaktadır (12). Az gelişmiş toplumlarda, hasta eğitiminin ve tanısal görüntüleme yöntemlerinin yetersiz olması nedeniyle, hastalık ancak ileri evrede saptanabilmekte ve yüksek mortalite ile sonuçlanmaktadır. 2.2. SERVİKAL KANSERLERDE ETİYOLOJİ: Servikal kanserlerde etiyoloji diğer kanserlere oranla daha belirgindir. Hastalığın HPV ile ilişkisi kesinleşmiştir. Diğer ek faktörlerin etki mekanizmaları ise tam olarak aydınlatılamamıştır. Serviks kanseri oluşumunda doğrudan etkili olduğu düşünülen ek risk faktörleri şunlardır (14): Sigara Herpes Simpleks tip 2 Diğer cinsel yolla bulaşan enfeksiyöz ajanlar

4 Vitamin C, vitamin A, beta karoten ve folat eksikliği Oral kontraseptifler Düşük sosyoekonomik düzey Siyah ırk Erken yaşlarda cinsel ilişki Çok eşlilik Eşin çok eşli olması Kötü hijyen Sigaranın serviks kanseri riskinde kontrol grubu ile karşılaştırıldığında 2-3 kat artışa yol açtığı gösterilmiştir (15). Sigaranın ve HPV enfeksiyonunun CIN-II ve III gelişiminde birbirilerinin etkilerini arttırdığı düşünülmektedir. Serviks kanseri ve cinsel yaşam arasındaki yakın ilişki değişik çalışmalarla ortaya konmuştur. Özellikle tek başına yaşayan çok eşli kadınlarda ve erken evlenenlerde servikal kanser gelişme riski yüksektir. Servikal kanser gelişme riski 16 yaşından önce evlenen kadınlarda 20 yaşından sonra evlenenlere göre iki kat daha fazladır. Bu risk eş sayısı ile de doğrudan ilişkilidir. Riskdeki artış cinsel yolla bulaşan enfeksiyonlarla daha uzun süre temasa bağlıdır. Sünnetsiz erkeklerde smegmanın servikal neoplazilerde risk faktörü olduğu görüşü ise günümüzde önemini yitirmiştir (15). Oral kontraseptifin ise servikal kansere yakalanma riskinin arttığını gösteren çalışmaların yanında tam tersi şekilde riski azaltıcı etki gösterdiğini bildiren çalışmalar bulunmaktadır (16). Oral kontraseptiflerin özellikle serviks adenokarsinomunun gelişiminde etkili olduğu düşünülmektedir (16). Multiparlarda hipertrofiye serviksin silindirik epitelinin porsiyoya dönmesi ve erken yassı epitel metaplazisi gelişiminin risk artışından sorumlu olabileceği öne sürülmektedir. Bu kadınlarda serviks kanseri görülmesindeki artış olasılıkla erken evlilik yaşı ve erken ilk gebelik yaşı gibi diğer faktörlerle de ilgilidir (16). Vitamin eksikliğinin servikal kanseri de içine alan bazı malignitelerde rolü olduğu düşünülmektedir. Liu ve diğ. (17), 257 displazili hasta ve 133 kişilik kontrol grubuna sitolojik ve kolposkopik değerlendirme yapmıştır. Bu hastalarda değişik nutritisyonel faktörlerin servikal displazi üzerine etkisi incelenmiştir. Belirtilen çalışmada vitamin A, riboflavin, askorbik asit ve ve folatın serviks kanseri rsikini

5 arttırdığı belirlenmiştir (17). Bu nedenle, örneğin, vitamin A bazı kanserleri önleyebilir ve CIN-II hastalar transretinoikasit ile kısmen tedavi edilebilir. Servikal ve vajinal adenokarsinomların ender görülen bir tipi olan clear cell karsinomların 1940 ve 1950 li yıllarda düşükleri engellemek için kullanılan dietilstilbesterol (DES) ile direk olarak bağlantılı olduğu gösterilmiştir. Prenatal dönemde DES maruziyeti vajinanın üst 1/3 lük kısmındaki transformasyon bölgesinin gelişimini durdurmakta ve lezyonlara yol açmaktadır. DES e maruz kalmış hastalarda ortalama kanser görülme yaşı 19 dur. Epidemiyolojik bulgular moleküler çalışmalar ile birleştiğinde, cinsel ilişki yoluyla edinilen HPV enfeksiyonun servikal kanser gelişiminde önemli rol oyadığı kanıtlanmıştır. Günümüzde HPV nin serviks kanseri gelişiminden esas sorumlu etken olduğu herkes tarafından kabul edilmektedir. Özellikle HPV-16 ve HPV-18 serviks kanseri ve yüksek dereceli lezyonların bir çoğundan sorumludur. Yüksek riskli DNA invazif serviks kanserlerinin % 99.7 sinde saptanabilmektedir. 2.2.1. Serviks Kanserinde HPV nin Rolü: HPV, parvovirüs ailesinden DNA virüsüdür. DNA ları 8000 baz çiftinden oluşur ve çift sarmallıdır. Viral DNA nın 7 erken (Early; E1-E7) ve iki geç (Late; L1-L2) açık okuma kısımları vardır (Open Reading Frames; ORFs). İnsan keratinosit hücre kültürleri ve tümör hücre serileri, HPV E6 ve E7 proteinlerinin ölümsüzleştirme ve transformasyon işlemlerinde rol aldığını göstermiştir (18). E6 ve E7 onkoproteinlerinin önemli bir özelliği, tümör supresör gen ürünleri ile biyokimyasal etkileşime girmeleridir. HPV 16 ve 18 in E6 proteini bu etkiyle, bir tümör supresör protein olan p53 ü invitro olarak bağlayabilir. Tümör supresör proteinlerin inaktivasyonu veya mutasyonu, hücresel proliferasyonun kontrolünü bozar (19). HPV 18 ile ilişkili kanserlerin hepsinde, HPV 16 ile ilişkili kanserlerin ise %75 inde, HPV genomu konakçı kromozomuna fiziksel olarak yapışır. Böylece E6-E7 ekspresyonu sonucu hücreler kontrolsüz çoğalır. Çok sayıda araştırmacı tarafından HPV 16 ve 18 in HSIL ve invaziv karsinom ile sıkı ilişkisi gösterilmiş, buna karşılık HPV 6 ve 11 daha çok kondilomlar ve düşük gradlı displazilerde bulunmuştur. Bosch ve diğ., 22 ülkeden 1000 serviks kanserinin biyopsi örneklerini içeren bir uluslararası çalışma yapmışlar; örneklerin %93 ünde HPV DNA sı bulmuşlardır. Olguların yarısında HPV 16 (+) iken, HPV 18 tek olarak %10-15

6 (+) bulunmuştur. HPV 18 özellikle, adenokarsinomlarda %40-50 oranında pozitif bulunmaktadır (20). HPV enfeksiyonu varlığının saptanması servikal kanserlerin önceden tanı alması olanağını verir. Enfekte olmakla birlikte, normal sitolojiye sahip kadınların birkaç yıl içinde CIN veya serviks kanseri geliştirme riskleri belirgin şekilde artmaktadır (21, 22). Enfeksiyon, enfekte bireylerin küçük bir kısmında dirençlidir. Konağın immün yapısı, sigara içimi, oral kontraseptif kullanımı, multiparite ve diğer cinsel geçişli enfeksiyonlar direnç gelişimini önemli derecede etkiler (23, 24). Son yıllarda HPV enfeksiyonuna karşı aşı geliştirilmesi üzerine bir çok çalışma yürütülmektedir (25). Aşılama hastalığın önlenmesini ya da enfekte hastalarda immüniteyi kuvvetlendirmeyi amaçlar. Tek doz ya da çoklu doz şeklinde değişik uygulama yöntemleri olan HPV aşısı gelişmekte olan ülkelerde kullanılmaktadır. 2.3. ANATOMİ Serviks erişkinlerde, uterusun alt bölümünü oluşturan 3-4 cm uzunluğunda, 2-3 cm çapında silindirik şekilli bir organdır. Serviksin büyüklüğü ve şekli kadının yaşına, doğum sayısına ve hormonal durumuna bağlı olarak değişir. Vajinanın içine doğru çıkıntı yapan kısmına portio vajinalis, vajinanın üstünde kalan kısmına ise portio supravajinalis denir. Endoserviksi uçtan uca geçen endoservikal kanal internal os ile uterusa, eksternal os ile de vajinaya açılır. Serviksin stroması, içinden serviksin damar, sinir ve lenfatiklerinin geçtiği yoğun fibromüsküler dokudan oluşur. Serviksin arterleri, uterin arterin servikal ve vajinal dallarından köken alır ve serviksin dış yüzünden saat 3 ve 9 pozisyonunda iler. Venler arterlere parelel seyreder ve hipogastrik venöz ağa drene olur. Serviksin lenfatikleri; ana, internal ve eksternal iliak, obturator ve parametrial nodlara drene olur. En sık drene olduğu lenf nodları medial eksternal iliak lenf nodlarıdır. Serviksin sinirleri hipogastrik pleksustan köken alır. Endoservikste yoğun duyu uçları vardır ancak ektoservikste pek bulunmaz. Sempatik ve parasempatik liflerde endoservikste bol bulunur. Bround ve round ligamanlarla pelvis içindeki dokulara bağlanır. Uterosakral ligamanlar uterustan sakruma ilerleyip rektoperitoneal alana ulaşılar.

7 Şekil 1: Serviksin sagittal kesiti Şekil 2: Serviksin koronal kesiti 2.3.1. Mikroskopik Anatomi Serviks iki tip epitel ile kaplıdır. Bu epitel dokular çok katlı yassı epitel ve kolumnar epitel olup skuamokolumnar bileşkede (transformasyon hattı) birleşmektedir. Skuamöz epitel; ektoserviksin geniş bir kısmını kaplayan, nonkeratinize, glikojen içeren 15-20 hücreden oluşan çoklu hücre tabakasından oluşur. Gözle muayenede soluk pembe renkli görünür. Koyu boyanan, büyük çekirdekli ve küçük sitoplazmalı, yuvarlak bazal hücrelerden oluşan tek tabakalı bir bazal membran içerir. Kolumnar epitel; endoservikal kanalı döşeyen, çekirdekli koyu boyanan tek tabaka hücrelerden oluşur. Gözle muayenede, tek katlı hücre tabakası alttaki stromanın renginin kolayca görülmesini sağladığından damarlı, kırmızı renkli görülür. Servikal stromaya, endoservikal kript oluşumu ile sonuçlanan çok sayıda invajinasyonlar olur. Kolumnar hücreler serviksi ve vajinayı ıslatan mukus salgılar. Bu hücreler, üst

8 sınırında, endometrial epitel ile, alt sınırında ise skuamokolumnar bileşkede skuamöz epitel ile karşılaşır. Skuamokolumnar bileşke, çok katlı yassı epitel ile kolumnar epitelin birleştiği yerdir ve keskin bir sınır olarak gözükür. Eksternal osa göre yeri yaş, hormonal durum, gebelik gibi çeşitli fizyolojik durumlara bağlı olarak değişir. Çocukluk ve perimenarşta, eksternal osta veya çok yakınındadır. Puberte sonrası ve reprodüktif dönemde, kadın genital organları östrojenin etkisi altında büyür. Böylece serviks büyür ve endoservikal kanal uzar. İnternal os Skuamöz metaplazinin Üst sınırı Gerçek skuamokolumnar birleşim Orijinal skuamokolumnar birleşim Gözlenen skuamokolumnar birleşim Şekil 3: Transformasyon hattı Transformasyon zonu; kolumnar epitelin metaplazik skuamöz epitel tarafından değiştirildiği serviks alanıdır. Hemen hemen bütün servikal neoplazmalar bu zonda, skuamokolumnar bileşke yakınında gelişir (26). 2.4. PATOLOJİ Servikal kanserin %80-90 ı skuamöz hücrelidir. Bu da dört alt grupta incelenir. 1-Büyük hücreli keratinize olanlar 2-Büyük hücreli nonkeratinize olanlar 3-Küçük hücreli olanlar 4-Verrüköz olanlar

9 Skuamöz hücreli serviks kanseri hemen daima değişim bölgesinde metaplazik olayların anormal gelişim göstermesi ile başlayan CIN I, CIN II, CIN III ve mikroinvaziv kanser gibi lezyonlar ile devam eden bir sürecin sonunda başlar. Büyük hücreli karsinomlu hastalar, keratinizasyon olsun olmasın küçük hücreli tipten daha iyi prognoza sahiptir (27). Serviks adenokarsinomları; invaziv serviks kanserlerinin %5-10 unu oluşturur. Histolojik özellikleri ve mikroskopik görünümleri itibariyle akciğerin küçük hücreli kanserine benzerler. Histolojik olarak müsinöz adenokanser, adenoskuamöz kanser, clear-cell kanser ve papiller adenokanser olmak üzere alt gruplara ayrılır. Servikal adenokanserlerin prognozu skuamöz kanserlerden kötüdür. Çünkü tümörler klinik bulgu vermeden uzun süre sessiz kalarak serviksi ileri derecede büyütürler ve erken dönemde yakın ve uzak metastaz yaparlar. Kesin tanı için servikal konizasyon gerekir. İnvaziv adenokarsinom saf olabilir veya skuamöz hücreli karsinom ile mikst olabilir. Adenoskuamöz karsinom, servikal adenokarsinomların % 80 i müsin üreten hücrelerden oluşur (28). Küçük hücreli serviks kanseri; nöroendokrin karsinom, serviksin karsinoid tümörü ve yulaf hücreli kanser gibi alt gruplara ayrılır. Genel olarak kötü prognostik özellik gösterirler (29). Serviksin nöroendokrin tümörü nadirdir ve tanı konulduğunda genellikle yayılmıştır (30). Serviksin diğer nadir görülen tümörleri; adenoid bazal, adenoid kistikler, sarkom, lenfoma ve malgn melanomdur. Serviksin en önemli sarkomu embriyonel rabdomyosarkomdur. Leiomyosarkom ve mikst mezodermal tümörler serviksi primer olarak tutabilir ancak daha çok uterin tümörlere sekonderdir (31). 2.5. KLİNİK Erken serviks kanserinin en sık semptomu, sıklıkla hasta tarafından farkına varılmayan ince, su gibi kanla karışık vajinal akıntıdır. Klasik semptomu, ağrısız metroraji ve postkoital kanamadır. Hipogastrik sinir ve lumbusakral pleksusa büyümüş pelvik lenf nodlarının basısı sonucunda oluşan ağrı; genelde sırtın alt bölgesinde ve gluteal bölgede oluşur. Kanama lekelenme tarzında ve metroraji şeklinde olur. Kanser dokusunun büyüdükçe kanama epizodları ağırlaşır, sıklaşır ve daha uzun sürer. Kanamanın uzun sürmesi sonucunda demir eksikliğine bağlı anemi gelişir.

10 Geç semptomlar veya daha fazla ilerlemiş hastalık belirtileri, üreterlerin tutulmasına bağlı hidronefroz, pelvik duvar veya siyatik sinirlerin tutulumuna bağlı yana ve bacağa vuran ağrı gelişmesidir. Hastaların çoğu mesane ve rektum tutulumuna bağlı dizüri, hematüri, rektal kanama veya konstipasyondan şikayetçidir. Uzak metastazlar ve ilerlemiş pelvik duvar hastalığına bağlı lenfatik ve venöz blok neticesinde bir veya her iki alt ekstremitenin kalıcı ödemi hastalığın ve nüksün geç ve sık belirtilerindendir. Serviks kanserinin yayılımı lenfatik kanallar ve hematojen yolla olmaktadır. Lenfatik yayılım ilk olarak internal ve eksternal iliak lenf nodlarına daha sonra ana iliak ve paraaortik lenf nodlarına olmaktadır. Vajenin 1/3 alt kısmının tutulduğu hastalarda femoroinguinal lenf nodları da tutulmaktadır. Nodal tutulum sıklığı genelde hastalığın evresi, lokal hastalığın büyüklüğü ve derin invazyonuyla ilgilidir. Pelvik lenf nodlarının tutulum riski evre I de %11-18, evre II de %32-45, evre III de %46-66 arasındadır (32-33). Paraaortik lenf nodlarının tutulması önemli bir prognostik faktördür. Paraaortik nodların tutulum sıklığı evre IB/IIA da %0-18, evre IIB de %13-33, evre III de %46 ve üzeri, evre IVA da %57 ve daha fazlasıdır (34). Hematojen yayılım, hastalığın ileri evrelerinde oluşur, bunun sonucunda sıklıkla metastaz akciğer, kemik ve karaciğere olur. Metastatik evrede supraklavikular lenf nodları tutulabilir. Karaciğer tutulumu sonucunda bulantı ve anoreksiya, kemik metastazlarına bağlı kemik ağrıları görülür. Paraaortik lenf nodlarının hızlı büyümesi sonucunda gastrik bölgenin üst kısmında ve sırta yansıyan ağrı oluşabilir. 2.6. SERVİKS KANSERİNİN TANISINDA KULLANILAN YÖNTEMLER 2.6.1. SİTOLOJİ Servikal patolojileri taramada sitoloji halen ilk sırada yer almaktadır. 1973 de WHO sitolojik tanı için rapor hazırlamıştır. 1988 de Ulusal Sağlık Enstitüleri servikal sitoloji için ortak bir konsensusa varmışlar ve Bethesda sistemini geliştirmişlerdir. Bu sistem 1991, 2000 ve 2001 tarihinde yeniden modifiye edilmiştir (35). 2.6.1.1. CIN SINIFLAMASI CIN I: Epitelin alt 1/3 üne sınırlı displastik değişiklikler; hafif displazi. CIN II: Epitelin 2/3 ünü içine alan displastik değişiklikler; orta derecede displazi.

11 CIN III: Epitelin tamamına yakınını tutan displastik değişiklikler; ağır displazi. CIS: Epitelin tümünü içeren displastik değişiklikler karsinoma insitu olarak adlandırılır. Bütün lezyonlarda membran sağlamdır. 2.6.1.2. PAPANICOLAU SINIFLAMASI Class I: Normal Class II: Atipik inflamasyon veya uterin hücreler Class III. Displastik hücreler (hafif, orta, ağır) Class IV: Karsinoma in situ Class V: Malign hücreler invaziv kanseri destekler 2.6.1.3. BETHESDA SINIFLMASI (2001) Spesimen tipi: Konvansiyonel Pap smear, likit bazlı ve diğerleri. Spesimen yeterliliği: Enflamasyon, kan ya da debris nedeniyle hücrelerin %75 den fazlasının yorumlanamaması spesimen yetersizliği olarak adlandırılır (36). Bu durumda smear mutlaka 2-4 ay içinde tekrarlanmalıdır. Enfeksiyon varlığında enfeksiyon tedavi edilmelidir. Tekrarlayan smear yine yetersiz ise, kolposkopi ve/veya biyopsi yapılması uygundur. Epitel hücre anomalileri Skuamöz hücre anomalileri Atipik skuamöz hücreler (ASC): Önemi belirlenemeyen (ASC-US) ve HSIL dışlanamayan (ASC-H) Düşük gradlı intraepitelyal lezyon (LSIL) Yüksek gradlı intraepitelyal lezyon (HSIL) Skuamöz hücreli karsinom Glanduler hücre anomalileri Atipik glanduler hücreler (AGC): Önemi belirlenemeyen endoservikal (AGUS), endometrial yada diğer glanduler hücreler. Adenokarsinoma in situ

12 Adenokarsinom LSIL, dirençli HPV enfeksiyonunu ya da hafif displaziyi (CIN I) açıklar. HSIL ise, orta dereceli veya ciddi displaziyi (CIN II, CIN III), karsinoma in situ yu ya da invazyon şüphesini içerir. Serviks kanserinde tercih edilen tarama yöntemi olarak Pap smear dir. Konvansiyonel sitoloji ile yılda bir veya sıvı bazlı smear ile iki yılda bir tarama yapılmalıdır. Taramanın başlangıç yaşı cinsel aktivitenin başlangıcından üç yıl sonra ya da en geç 21 yaşında başlanmalıdır (37). Otuz yaş ve üstü kadınlarda, CIN-II/III hikayesi, DES maruziyeti ve immünsüpresyon olmaması ve üç kez dökümante edilen teknik yeterli negatif smear varlığında tarama aralığı iki-üç yıla çıkartılabilir. Taramanın kesilme yaşı hakkında belirli bir konsensus yoktur. Genellikle üç ya da daha negatif smear ve son 10 yılda normal negatif test varlığında tarama 70 yaşında sonlandırılmalıdır. HPV testi, primer servikal kanser taramasında Pap smear e alternatif olarak düşünülmüştür (38). HPV-DNA testi ile yüksek riskli tiplerin belirlenmesi servikal neoplazi taramasında güvenli ve etkili bulunmuş, fakat kullanımına bazı kısıtlamalar eklenmiştir. Test yalnızca 30 yaş üstündeki kadınlara, 3 yıl aralarla ve eş zamanlı gerçekleştirilen Pap smear testi ile birlikte uygulanmalıdır (39). Pap smear sonuçları, kesin tanı koymada ya da tedavi başlamasında kullanılmaz. Yalnızca servikal kanser gelişiminde artmış riskle ilişkili hücreleri saptamak için kullanılır. Böylece, daha ileri tetkik gerektiren hastalar seçilir. Taranan kadınların yaklaşık %7-10 unda ek değerlendirme gerekir (40). 2.6.2. KOLPOSKOPİ VE BİOPSİ Pap smear testi ile malignansiden şüphe edilen hastalarla, HSIL ve ASCUS tanısı alan hastaların kolposkopi ve yönlendirilmiş biyopsiye sevki konusunda görüş birliği vardır (41). HSIL de kolposkopi yeterliyse ve biyopside CIN yok ya da CIN I varsa, materyal tekrar değerlendirilmeli ve CIN I de tedavisiz izlem yapılmalıdır. CIN II-III de tedavi olarak laser, LEEP (Loop Elekrocerrahi Eksizyon Prosedürü) ya da soğuk konizazyon yapılır. ASCUS en yaygın sitolojik bulgudur. Bu yüzden bu hastaların nasıl takip edileceği önemlidir.

13 1) Yüksek riskli hastaların tespiti için HPV-DNA testi 2) Kolposkopi 3) 4-6 ay aralarla sitoloji tekrarı yapılır. 2.7. EVRELEME VE HASTA DEĞERLENDİRİLMESİ Servikal kanserler için en yaygın kullanılan evreleme sistemi FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics) tarafından geliştirilmiştir (42). Temelde tümör büyüklüğü ve pelvisteki yayılımını esas alan bir klinik evreleme sistemidir. Tablo 1: FIGO Evrelemesi EVRE 0 Karsinoma in situ, intra epitelyal karsinom. EVRE I: Tümör servikste sınırlıdır. EVRE IA: İnvaziv kanser sadece mikroskopik olarak tanımlanır. EVRE IA1:. Servikal stromal yayılım 3 mm den büyük değil ve tümör 7 mm den geniş değil. EVRE IA2: Servikal stromal yayılım 3 mm den büyük ama 5 mm den büyük değil ve tümör 7 mm den geniş değil. EVRE IB: Servikste sınırlı klinik lezyonlar veya Evre IA dan büyük preklinik lezyonlar. Bütün belirgin lezyonlar yüzeyel yayılım olsa dahi Evre IB kanserlerdir. EVRE IB1: 4 cm den büyük olmayan klinik lezyonlar. EVRE IB2: 4 cm den büyük klinik lezyonlar. EVRE II:. Tümör serviksi aşmış, fakat pelvis duvarını aşmamıştır. Vajen tutulumu olabilir, ancak alt 1/3 e ulaşmamıştır.

14 EVRE IIA:. Belirgin parametrial tutulum yok. Vajenin 2/3 üne kadar tutulum vardır. EVRE IIB Belirgin parametrial tutulum var, ancak pelvis yan duvarına ulaşmamıştır. EVRE III: Tümör pelvik yan duvara kadar ulaşmıştır. Rektal muayenede tümör ve pelvis duvarı arasında serbest aralık yoktur. Tümör vajen alt 1/3 ünü tutmuştur. Hastalarda hidronefroz ve/veya böbrek yetmezliği bulguları vardır. EVRE IIIA: Pelvik duvara ulaşmamış, fakat vajen alt 1/3 ü tutulmuştur. EVRE IIIB: Tümör pelvis duvarına ulaşmıştır veya hidronefroz veya nonfonksiyone böbrek vardır. EVRE IV: Tümör gerçek pelvisi aşmıştır veya klinik olarak mesane ve/veya rektum mukazasında tutulum vardır. EVRE IVA: Tümör komşu pelvik organlara yayılımıştır. EVRE IVB: Uzak organlara organlara yayılım mevcuttur. Serviks kanserinde ideal evreleme tedavi başlamadan önce genel anestezi altında bimanuel pelvik ve rektal muayene ile yapılır. FIGO evreleme sistemine göre evreleme inspeksiyon, palpasyon, kolposkopi, endoservikal kürataj, histeroskopi, sistoskopi, proktoskopi, intra-venöz ürografi, akciğer filmi ve ağrılı kemiklerin filmleri temel alınarak yapılır. Şüpheli mesane veya rektum invazyonu varlığında bu durum biyopsi ile doğrulanmalıdır. Lenf nodu tutulumunu değerlendirmede BT, MRG, lenfanjiyografi ve PET kullanılır. GOG un yapmış olduğu prospektif bir çalışmada paraaortik lenf nodu tutulumunun saptanmasında BT ve lenfanjiyografi karşılaştırılmış ve BT nin tanısal duyarlılığının %96 olduğu bulunmuştur (43). Bununla birlikte lenfanjiyografi de tedavi alanlarının dizaynında ve paraaortik lenf nodlarının değerlendirilmesinde değerli bir görüntüleme tekniğidir (44). MRG ise tümör yayılımını belirlemede ve pelvik

15 radyoterapi,de lateral alanların tanımlanmasında yardımcı bir yöntem olarak kullanılmaktadır (45). PET in aortik ve pelvik lenf nodlarını ve metastatik hastalığı saptamada BT ve MRG ye göre üstün olduğu bulunmuştur. Grisby ve diğ. (46) 101 hastada yapılan retrospektif çalışmada PET ve BT yi karşılaştırlmıştır. Belirtilen çalışmada, BT nin büyümüş pelvik lenf nodlarını saptamadaki tanısal doğruluğunun %20, aortik lenf nodlarını saptamadaki tanısal doğruluğunun ise %7 olduğu bulunmuştur (46). Bu oran, PET için sırasıyla %67 ve %21 olarak bulunmuştur. Yapılan çalışmalar PET ile pozitif lenf nodlarının saptanması ve hastalıksız sağkalım süresi arasında ters korelasyon bulunduğunu göstermiştir (46). Serviks kanserlerinde cerrahi evreleme, laparoskopi ve laparotomi ile patolojik lenf nodlarının varlığını desteklemek için kullanılmaktadır. Bununla birlikte belirtilen yöntemin genel sağkalım süresine anlamlı katkısı bulunmamıştır. 2.8. PROGNOSTİK FAKTÖRLER Serviks karsinomunda prognostik faktörler evre, hücre tipi, lezyonun büyüklüğü, derin invazyon varlığı, lenfovasküler invazyon ve bölgesel lenf gangliyonlarının tutulumudur. Belirtilen faktörler arasında en önemli olan lenf nodlarının durumudur. 1. Lenf nodu tutulumu olmayan hastalarda 5 yıllık sağkalım %85-90 dır (47,48). Lenf nodu tutulumu olan hastalarda ise yaşam süresi tutulmuş lenf nodu sayısı, lokalizasyonu ve metastazın büyüklüğü ile ilişkili olarak değişir. Ana iliak lenf nodlarının tutulduğu vakalarda 5 yıllık sağkalım oranı %25 iken, yanlızca pelvik lenf nodunun tutulduğu olgularda bu oran %65 dir (48). Bilateral pelvik lenf nodu tutulumu (%22-40 sağkalım), tek taraflı pozitif pelvik lenf nodu tutulumuna (%59-70 sağkalım) oranla daha kötü prognoza işaret eder (48). 2. Lezyonun büyüklüğü yaşam için bağımsız bir belirleyicidir. 2 cm den küçük lezyonlu hastalarda sağkalım oranı yaklaşık %90 iken, 2 cm den büyük lezyonu olanlarda sağkalım oranı %60 dır (49). Primer tümör 4 cm den büyükse sağkalım oranı %40 a düşer (50). GOG (Jinekoojik Onkoloji Grubu) nun prospektif çalışmasında 645 hasta analiz edilmiş ve 3 yıllık sağkalım oranının okült lezyonu olanlarda %94.6, 3 cm den küçük lezyonu olanlarda %85.5, 3cm den büyük tümörlerde %68.4 olduğu saptanmıştır (51).

16 3. İnvazyon derinliği 1 cm in altında olan hastalarda 5 yıllık yaşam oranı %90 iken invazyon derinliği 1 cm den fazla olursa bu oran %63-78 lere düşmektedir. 4. Parametriyum yayılımı olan hastalarda 5 yıllık sağkalım oranı %69 iken parametriyum yayılımı olmayanlarda bu oran %95 dir. Parametriyum tutulduğunda pelvik lenf nodları da pozitif ise 5 yıllık sağkalım oranı %39-42 ye düşer (52). 5. Lenfovasküler alan tutulumu; bağımsız sağkalım belirleyicisi olmaktan çok lenf nodu metastazının belirleyicisidir. Lenfovasküler invazyon varken 5 yıllık sağkalım oranı %50-70 iken, invazyon yoksa 5 yıllık sağkalım %90 olarak verilmektedir (53). 2.9. TEDAVİ 2.9.1. CERRAHİ Serviks kanserinin tedavi prensipleri diğer malignitelerle aynıdır. Temel prensip hem primer lezyonun, hem de potansiyel yayılma alanlarının tedavi edilmesidir. Tedavi seçenekleri primer tedavi için cerrahi, radyoterapi ve kemoterapiyi içerir. Radyoterapi hastalığın tüm evrelerinde uygulanabilirken, cerrahi tedavi sadece evre IA ve IB ile sınırlıdır. Radyoterapi veya radikal histerektomi ile tedavi edilen evre I serviks kanserinlerinde 5 yıllık sağkalım süresi, her iki tedavi yöntemi içinde ortalama %85 dir. Özellikle overlerin korunması gereken genç hastalarda cerrahi tedavi radyoterapiye yeğlenir. Radikal histerektomi pelvik lenf nodu disseksiyonunu, uterosakral ve kardinal ligamentlerin çoğunun ve vajenin 1/3 üst kısmının çıkarılmasını içerir. Bu yöntem Tip III Radikal histerektomi olarak adlandırılır. Wertheim tarafından tariflenen histerektomi ise daha az radikal olup, kardinal ve uterosakral ligamentlerin proksimal yarısının çıkarılmasını kapsar. Bu prosedür Modifiye radikal ya da Tip II radikal histerektomi olarak adlandırılır. Radikal histerektomilerin bir diğer tipi genişletilmiş radikal histerektomi (Tip IV) dir. Bu yöntemde, periüretral doku, süperior vezikal arter ve vajenin ¾ üst kısmı çıkartılmaktadır. Tip V radikal histerektomide distal üreter ve mesane rezeke edilir. Bu prosedür ilerlemiş hastalıkta radyoterapi daha uygun olduğundan nadiren uygulanır (54).

17 2.9.2. RADYOTERAPİ 2.9.2.1. EKSTERNAL RADYOTERAPİ TEKNİKLERİ Serviks kanserinde radyoterapinin amacı, normal doku toleransını geçmeden, serviks ve riskli bölgelere yeterli dozun verilmesidir. Lenf nodlarındaki mikroskopik hastalık, genellikle 45-50 Gy lik eksternal radyoterapi dozu ile kontrol edilebilir. Postoperatif hastada yakın veya pozitif cerrahi sınır varlığında ve lenf nodunun ekstrakapsüler uzanımı gibi durumlarda daha yüksek doz gerekebilir. Evre IB-IVA hastalarda eksternal iliak, internal iliak, ana iliak ve presakral lenfatikler de ışınlanmalıdır. Eğer posterior vajinal duvar tutulumu varsa, perirektal lenf nodları da ışınlanmalıdır. Alt vajen tutulumuna inguinal lenfatikler de ışınlanmalıdır. Eksternal radyoterapi lokal hastalığın kontrolünün yanı sıra tümörü küçülterek brakiterapi uygulaması için de kolaylık sağlamaktadır. Serviks kanserli hastalarda sıklıkla lineer hızlandırıcılar (LİNAK) ve daha az sıklıkla da Kobalt-60 teleterapi cihazı kullanılır. Pelvisin ışınlamasında en sık kullanılan teknik box tedavisi olarak da bilinen dört alan (antero-posteior, postero-anterior, sağ ve sol yan alanlar) tekniğidir. Kobalt-60 ya da 4-6 MV gibi düşük enerjili foton kullanılacaksa dört alan tekniği tercih edilmelidir (55). Serviks kanseri tedavisinde pelvik lenf nodlarına yeterli radyoterapi uygulanması önemlidir. Bu nedenle, pelvik alanın üst sınırı, tüm eksternal iliak ve hipogastrik lenf nodlarını kapsaması için L4-L5 arasında olmalıdır. Alt alanın sınırı, vajinal yayılım yoksa obturator foramenin alt sınırına, vajinal tutulum varsa, introitusa kadar uzatlmalıdır. Kemik pelviste 1.5-2 cm lateral sınır yeterlidir. Simülasyon sırasında tümörün distal uzanımını belirlemek önemli olduğundan, bu amaçla vajene küçük bir radyoopak cisim yerleştirilmesi yararlı olacaktır. Arka sınır evre IB tümörlerde rektumun en az %50 sini kapsayacak şekilde planlanır, daha ileri evrelerde ise sakral boşluğa kadar uzanmalıdır.

18 Şekil 4: Pelvik alanlar, ön-arka ve yan alanlar Eksternal radyoterapi ile uygulanan doz, günlük 1.8-2 Gy fraksiyonlar dozları 5 haftada/25-28 fraksiyonda toplam 45-50 Gy dir. Eksternal radyoterapi sonrasında, parametriyal tümör sebat ediyorsa, 6-10 Gy ek doz uygulanabilir. Ancak özellikle 56 Gy sonrası morbidite ciddi olarak artmaktadır. Paraaortik lenf nodları ya hem bu bölgeyi hem de pelvisi içine alan bir alandan, ya da pelvisten ayrı bir alandan tedavi edilir. Paraaortik alan üst sınırı genellikle paraaortik lenf noda metastazı varlığında T10-T11 arası, proflaktik paraaortik ışınlamada T12-L1 arasındadır. Paraaortik alan ışınlaması için önerilen doz 1.5 Gy fraksiyon dozu ile toplam 45 Gy dir.

19 Şekil 5 Ön-arka paraaortik alan ile pelvik ve paraaortik alan 2.9.2.2. SERVİKSİN 3 BOYUTLU (3-D) KONFORMAL RADYOTERAPİSİ Serviksin konformal radyoterapisinde öncelikle riskli organlar belirlenir, daha sonra bölgesel lenf nodları ve metastazlar tanımlanır (56,57). Riskli organlar içinde; ince barsak, rektum, mesane, böbrekler ve femur başları bulunmaktadır. Konformal radyoterapinin planlanmasında ilk olarak diyafragmadan perineye kadar 5 mm lik ince kesitler halinde tomografi çekilir. Hasta pozisyonu supin olup, diz ve boyun desteği ile hasta sabitlenir. Tomografi çekimi, simülasyon ve günlük tedavi esnasında mesanenin dolu olması gerekir. Tomografi çekiminden 20-30 dakika önce ince barsakları görüntlemek için oral kontrast madde içirilir. Vasküler yapılar, lenf nodları ve mesaneyi görüntülemek için intravenöz kontrast madde verilir. Hedef hacimler ve riskli organlar çekilen aksiyel BT kesitleri üzerinde tanımlanır. Tüm hastalar için merkezi bir klinik hedef hacim (CTV) ve bölgesel nodal klinik hedef hacim belirlenir. CTV; vajinanın 2/3 lük üst kısmı, servikal primer tümör bölgesini, uterusu, pelvik duvarın yanındaki levator ani kası ile obturator internus kasının fasyasına kadar olan paravajinal ve paraservikal dokuları içerir. Nodal CTV; ana iliak lenf nodları, internal ve eksternal iliak lenf nodları, obturator ve presakral lenf nodları ile ve belirtilen yapıların etrafındaki perivasküler yağ dokusunu içerir.

20 Total planlanan hedef hacim (PTV tot ), her iki hedef hacmin kombine edilip, 10 mm lik bir sınır eklenerek elde edilir. Riskli organlardaki doz dağılımı hesaplanırken, rektal duvarın dış sınırı, ince barsaklar, kolon, mesane, femur başları ve böbreklerde hesaba katılır. Radyoterapi alanları genelde 4 alanlı kutu (box) tekniği kullanılırak (Gantri açıları:0 o, 90 o, 180 o, 270 o ) 15 MV foton ışınları ile uygulanır (57). Şekil 6: Konformal radyoterapide riskli organlar Şekil 7: Radyopterapi alanları ve izodoz dağılımı

21 Şekil 8: Doz-volüm histogramları Şekil 9: Üç boyutlu konformal radyoterapi alanları (portal film) 2.9.3. İNTRAKAVİTER BRAKİTERAPİ. Serviks kanserlerinde tümörün kontrol altına alınmasında ERT nin BRT ile birlikte uygulanması önem taşır. İntrakaviter BRT de radyoaktif kaynak, doğrudan uterin ve/veya vajinal kavitenin içerisine yerleştirilir. Bu amaçla iridyum (192Ir), Kobalt (60Co) veya sezyum (137Cs) kullanılmaktadır. Bindokuzyüzlü yılların başında uygulanmaya başlanan manuel BRT uygulamaları 1970 lerden sonra yerini uzaktan kumandalı sonradan yüklemeli uygulamalara bırakmıştır. Bu uygulamalarda boş aplikatörler kavite içerisine yerleştirildikten sonra, içlerine radyoaktif kaynakları temsil eden kurşundan yapılmış yalancı kaynaklar (dummy) yerleştirilir ve radyolojik yöntemlerle pozisyon değerlendirilmesi yapılarak, bilgisayarlı tedavi planlamasıyla doz

22 dağılımına karar verilir. Elle yerleştirilen sonradan yüklemeli BRT uygulamalarında kaynak yerleştirme, çıkarma ve hasta bakımı sırasında tedavi ve bakım ekibi radyasyona maruz kaldığından, günümüzde birçok merkezde uzaktan kumandalı sonradan yüklemeli (remote controlled afterloading) yöntemer tercih edilmektedir. Şekil 10: İntrakaviter tedavide A ve B noktaları Serviks kanserinin intrakaviter tedavisinde doz tanımı, Paris ve Manchester sistemi tarafından tanımlanan referans doz noktalarına (A ve B noktası) göre planlanır (58).ICRU (International Comission on Radiation Units and Measurements), Manchester sistemine göre A noktasını vajinal ovoidlerin üst yüzeylerinden 2 cm yukarıda, intrauterin tandemden 2 cm lateralde olacak şekilde tanımlamıştır. Günümüzde A noktasının tanımı intrauterin tandemin alt ucundan 2 cm yukarıda ve 2 cm lateralde olacak şekilde değiştirilmiştir. Bu nokta anatomik bir nokta olmayıp, uterin arterin üreteri kestiği noktayı temsil eden geometrik bir noktadırr. A noktası, radyasyon dozunun çok hızlı bir şekilde düştüğü nokta olduğundan, A noktasındaki minimum değişiklikler bile planlanan dozda çok fazla değişikliklere yol açabilir. B noktası, A noktasının yatay aksinde 3 cm lateralde, merkezi eksenden 5 cm lateralde yer alır (Şekil 10). A noktası tümörü, B noktası da parametriyumları temsil etmektedir. Tanımlanan A ve B noktaları anatomik noktalar olmadığından, hastanın anatomik yapısına bağlı yerleşimindeki varyasyonlara bağlı olarak doz dağılımları değişebilmektedir. Bu nedenle, American Brachytherapy Society (ABS), H noktası tanımını oluşturmuştur. Bu nokta, ovoid kaynakların tedavi sırasında durma

23 pozisyonlarının ortasını birleştiren çizginin orta noktasından tandem boyunca ovoid yarıçapı +2 cm yukarıda ve 2 cm lateraldeki nokta olarak tanımlanmıştır. Mesane noktası ICRU nun 38 no lu raporundaki tarife göre belirlenmektedir. Bu nokta, yan grafide Foley sondası takılıp, uçundaki balon 7 cc kontrast madde ile şişirildiğinde, opakla dolu bölgenin merkezinden aşağıya çekilen dik çizginin balonun alt yüzeyini kestiği nokta olarak tarif edilmiştir. Bu noktanın mesanenin trigonuna denk geldiği söylenmektedir. Bu nokta, balondaki maksimum doz bölgesi olarak tanımlanır. Rektum noktası da ICRU 38 no lu rapora göre tarif edilmiştir. Bu nokta, vajene aplikasyon sırasında yerleştirilen kontrast madde ile ıslatılmış gazlı bez yerleştirildikten sonra yan grafide bulunan posterior vajinal duvarın 0.5 cm arkası olarak tarif edilmiştir. Ayrıca rektumun anterior duvarı seyreltilmiş baryumun rektum içerisine uygulanarak da bu nokta tespit edilebilir. ICRU tarafından bu noktaların tespiti için kataterler veya ölçüm aletleri önerilmemektedir. Bu yöntemler daha çok rektumun posterior duvarına daha yakın olduğundan daha düşük dozları gösterecektir. Rektum ve mesane dozları mümkün olduğunca düşük olmalıdır. Genellikle önerilen mesane dozu, A noktasındaki dozun %90 dan azı, rektumda %80 den azı olmalıdır. Şekil 11: Tanımlanan H noktasının ovoid ve ring aplikatörlere göre lokalizasyonu BRT sırasında lenfatiklerin (paraaortik, ana iliak ve eksternal iliak lenfatikler) aldıkları doz Fletcher trapezoidi kullanılarak hesaplanmaktadır. Fletcher trapezoidi, üst sınır L4 vertebranın ortasından 2 cm laterale çizilen çizgi, alt sınır, S1-S2 arası ile simfizis

24 pubisin üst kenarı arasından çizilen hattın orta noktasından 6 cm laterale doğru çizilen çizgi olacak şekilde tespit edilir (Şekil 12). Bu iki çizgi birleştirilerek Fletcher trapezoidi oluşturulur. Bu trapezoidin en üst noktaları sağ ve sol paraaortik lenfatiklerini, orta noktaları sağ ve sol ana iliak lenfatikleri, en alt noktalar da sağ ve sol eksternal iliak lenfatikleri temsil etmektedir. Şekil 12: Fletcher trapezoidi ve trapezoid noktaları

25 Şekil 13: İntarkaviter Brakiterapi uygulamasındaki port filmi Şekil 14: İntrakaviter brakiterapi doz dağılımı

26 2.9.3.1. Düşük doz hızlı (LDR) brakiterapi BRT nin ilk kullanılmaya başladığı yıllardan itibaren kullanımdadır. Doz hızı 2 Gy/saat in altındadır. En çok 192Ir ve 137Cs kaynaklarından yararlanılmaktadır. Toplam tedavi süresinin uzun olması, hastanın hastaneye yatırılmasını gerektirmektedir. Doz hızı düşük olduğundan akut doku reaksiyonları şiddetli olmamakta ve geç morbidite kabul edilir düzeyde kalmaktadır. Jinekolojik LDR intrakaviter tedavi sırasında genellikle 5-30 mg RaEq lık kaynaklar kullanılmaktadır. Bu kaynaklar 17-22 mm boyunda ve 3-5 mm enindedir. Uzaktan kumandalı aletler genellikle 5 mg RaEq lık sezyum kaynaklarını içerir. Kaynaklar uterus ve vajene farklı aplikatör sistemleriyle yerleştirilir. Manuel ve uzaktan kumandalı sonradan yüklemeli tedavide klinik, radyobiyolojik ve fiziksel prensipler aynıdır. Aplikatörlerin hemen hepsinde uterusa yerleştirilen tandem bulunur. Fletcher-Suit-Delclos aplikatör sistemi en çok kullanılan sistemdir. Bu sistemde, vajinal kaynaklar merkezdeki iki silindirik kolpostatın içerisinde bulunur. Kaynaklar intrauterin hatta dik olup, kolpostatın genişliğine göre serviksin yüzeyinden 1-1.5 cm uzaklıktadır. ABS 2002 yılında LDR brakiterapi uygulamaları ile ilgili bazı önerilerde bulunmuştur (59).Bu önerilere göre, küçük cerrahi işlem olarak kabul edilen işlemilerin genel anestezi altında yapılması, derin ven trombozunu önlemek için, pnömotik araçların kullanılması ve düşük doz (5.000 ünite/günde iki kez) subkütan heparin verilmesi önerilmektedir. Uterus perforasyonu şüphesinde antibiyotik kullanılabilir. ABS, özellikle büyük tümörlerde iki LDR aplikasyonu önermektedir. İlk aplikasyon eksternal RT nin 2.-4. haftalarında yapılmalı, ikinci aplikasyon da ilk aplikasyondan bir veya iki hafta sonra yapılmalıdır. Bütün tedavi yaklaşık 8 hafta içerisinde bitirilmelidir. Serviksin pozisyonu ve vajinal aplikatörlerin yerini daha iyi görüntülemek amacıyla serviks veya komşu dokulara kontrast madde konması önerilmektedir. LDR brakiterapinin, radyobiyolojik olarak avantajlı olduğu bilinmektedir. Bu yöntemde radyoterapinin 0,4-0,6 Gy hızla verilmesi önem taşımaktadır. Doz hızlarının artırılması (0,8-1 Gy/saat) ile intrakaviter radyoterapi süresinin kısaltılması mümkün olur. Bununla birlikte bu yaklaşım komplikasyonların artmasına neden olabilir. Brakiterapinin önemli bir komplikasyonu perforasyon gelişmesidir. Bu komplikasyon, deneyimli klinisyenler tarafından gerçekleştirilen işlemlerde bile infiltre olmuş serviks