T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI OKMEYDANI EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ NÜKLEER TIP KLİNİĞİ Klinik Şefi: Doç.Dr.Tevfik ÖZPAÇACI TİROGLOBULİN SEVİYESİ YÜKSEK, IYOT-131 TÜM VÜCUT TARAMA SİNTİGRAFİSİ NEGATİF DİFERANSİYE TİROİD KANSERLİ OLGULARDA F-18 FDG PET/BT GÖRÜNTÜLEMENİN ROLÜ UZMANLIK TEZİ Dr. RABİYE USLU İstanbul 2009 1
TEŞEKKÜR Uzmanlık eğitimim boyunca göstermiş olduğu sevgi ve hoşgörüsüyle,sonsuz bilgi ve tecrübesiyle eğitimime olan katkılarından dolayı klinik şefimiz değerli hocam Doç.Dr.Tevfik ÖZPAÇACI ya saygılarımla teşekkür ederim. Engin bilgi ve tecrübelerini benimle paylaşarak uzmanlık eğitimim boyunca çok şey öğrendiğim klinik şef yardımcımız Uzm.Dr.Mehmet MÜLAZIMOĞLU na saygılarımla teşekkür ederim. Tezime katkılarından dolayı Uzm.Dr. Ercan UYANIK, Uzm.Dr. Sevil EROL, Uzm.Dr. Özgür EKER, Uzm.Dr.Tamer ÖZÜLKER ve Uzm.Dr.Filiz ÖZÜLKER e, teşekkür ederim. Yardımlarını esirgemeyen başasistanımız ve tüm uzman doktorlarımıza,birlikte çalışmaktan mutluluk duyduğum tüm asistan arkadaşlarıma ve klinik personeline teşekkür ederim. Kliniğimizden desteklerini esirgemeyen hastanemiz başhekimi sayın Doç.Dr.Adem AKÇAKAYA ya ve hastanemiz idari personeline teşekkür ederim. Tüm hayatım boyunca sonsuz sevgi ve desteklerini benden esirgemeyen,bugünlere ulaşmamı sağlayan sevgili aileme de her zaman yanımda oldukları için teşekkür ederim. Dr.Rabiye USLU 2
İÇİNDEKİLER: I-GİRİŞ 1 II-GENEL BİLGİLER 3 II-GEREÇ VE YÖNTEM 29 IV-BULGULAR 33 V-TARTIŞMA VE SONUÇ 40 VI-ÖZET 45 VII-KAYNAKLAR 47 3
I.GİRİŞ VE AMAÇ Tiroid kanserleri tüm endokrinolojik kanserlerin yaklaşık %90 ını oluşturmasına karşın, kansere bağlı ölümlerin ancak %0.4 ünden sorumlu olduğu için, istatistiki açıdan küçük bir sağlık problemi olarak görülebilmektedir. Göreceli benign klinik seyirlerine karşın tiroid kanserlerine bağlı ölümler diğer endokrin tümörlerin tümüne bağlı ölümlerden daha fazla sayıdadır. Otopsi serilerinde prevalansın %5-7 olarak bildirilmesi ve klinik seyri birbirinden oldukça farklı histolojik tiplerin varlığı nedeniyle tiroid kanserleri önemini korumaktadır. Dünya genelinde yapılan birçok çalışmada tiroid kanseri görülme sıklığının tanı yöntemlerindeki gelişmeler ile açıklanamayacak bir artış gösterdiği vurgulanmaktadır. Diferansiye tiroid karsinomu kadınlarda erkeklerden yaklaşık 3 kat daha sık rastlanmaktadır. Her yaşta görülebilmekle birlikte medyan yaşı bayanlarda 40, erkeklerde 44 olarak bildirilmiştir. Tiroid bezi, iyottan tiroksin ve triiyodotironin sentezleyen foliküler hücreler, kalsitonin sekrete eden parafoliküler hücreler, bağ dokusu hücreleri ve bağışılık sistemi hücrelerinden oluşur. Tiroid kanserlerinin büyük bir çoğunluğunu oluşturan diferansiye tiroid kansinomları (papiller ve folliküler karsinomların ortak adı) ve anaplastik karsinoma foliküler hücrelerden kaynaklanır. Diferansiye tiroid karsinomu genel olarak iyi prognozlu ve tedavi edilebilir olmakla birlikte yıllar içinde nüksler, yakın ve uzak metastazlarda gelişebilmektedir. Hastalığın değişen prognozu üzerinde hastanın yaşı, cinsiyeti, tümörün patolojik alt tipleri ve bölgesel yaygınlığı, lenf bezlerini durumu, metastazları durumu etkilidir. Total tiroidektomi ve I-131 ablasyon tedavisine mükemmel yanıt alınmasına karşın I-131 tutmayan tümör tiplerinde radyoterapi ve kemoterapi gibi alternatif tedavi yöntemleri de etkisiz kalmaktadır. Tedavi sonrası takipte kullanılan I-131 tüm vücut tarama ve serum tiroglobulin (Tg) ölçümü ile rezidüel tümör ve metastatik odakların tümünün saptanması mümkün olamamaktadır. Özellikle I-131 tutmayan tümör tiplerinde standart takip yöntemleri yanı sıra boyun ultrasonografisi, Tc-99m Sestamibi, Tc-99m Tetrofosmin ve Tl-201 gibi alternatif radyofarmasötikler ile yapılan tüm vücut taramalar önem kazanmaktadır. Son yıllarda aynı hasta grubunun takibinde 2-[18f]-fluoro-2-deoxy-d-glucose Pozitron Emisyon Tomografinin (F-18 FDG PET) diğer ajanlardan üstün olduğuna dair raporlar yayımlanmaktadır. PET, 20 yıl süresince sadece araştırma amaçlı kullanıldıktan sonra artık kıymetli bir tanı aracı haline gelmiştir. Tüm dünyada olduğu gibi ülkemizde de PET merkezlerinin sayısı 4
günden güne artış göstermektedir. Hem kullanılan radyofarmasötikler hem de görüntüleme cihazları açısından PET diğer Nükleer Tıp uygulamalarından önemli farklılıklar içerir. Yöntemin en önemli avantajı görüntülemede organik moleküllerin radyoaktif işaretli formlarının kullanılıyor olmasıdır. Bu yanı ile PET görüntüleme metabolik bir görüntüleme yöntemi olarak da tanımlanabilir. Tüm dünyada PET uygulamalarının büyük kısmını onkolojik uygulamalar oluşturmaktadır. Bu çalışma diferansiye tiroid kanserli olguların takibinde F-18 FDG PET/BT görüntülemenin etkinliğinin araştırılması amacıyla planlanmıştır. 5
II.GENEL BİLGİLER Diferansiye tiroid kanserleri göreceli olarak iyi prognozlarına karşın önemli oranda hastada rekürrens ve metastaz saptandığından total tiroidektomi ve I-131 ablasyon tedavisi sonrası olguların uzun süreli takibi gerekli görülmektedir (1). Diagnostik I-131 tüm vücut tarama (TVT) ve tiroglobulin (Tg) ölçümleri takipte kullanılan standart yöntemler olmaya devam etmektedir. Antitiroglobulin (Anti-Tg) antikoru negatif olan ve ablasyon yapılmış olgularda Tg yüksekliği hemen her zaman rekürrensi düşündürür. Bu olguların çoğunda I-131 TVT ile metastatik odakların görüntülenmesi ve yüksek doz I-131 ile tedavi edilmesi mümkün olmaktadır (2). Ancak, iyi diferansiye kanserlerin daha az diferansiasyon gösteren bir kısmı metastatik odakların görüntülenmesine yetecek kadar I-131 akümülasyonu göstermez ve bu nedenle de I131 ile etkin biçimde tedavi edilemezler. Sıklıkla bu tümörlerde mortalite belirgin olarak daha yüksektir (3,4). Bu olgularda I-131 TVT ile tespit edilemeyen metastatik odakların belirlenmesi ve daha etkin tedavi yöntemlerinin planlanabilmesi büyük önem taşır. I-131 TVT negatif, Tg pozitif bu hasta grubunda tercih edilecek tedavi ve takip yöntemleri konusunda görüş ayrılıkları sürmekle birlikte metastatik odakların tespiti ve tedavisi için yüksek doz I131 tedavisi öneren araştırmacılar çoğunluktadır (5). Tedavi sonrası Tg değerlerinde azalma sağlansa bile bu tedavinin klinik olarak anlamlı bir yarar sağladığı konusunda henüz yeterli veri yoktur (6). Kanser hücrelerindeki artmış glikolitik hız nedeniyle son yıllarda 2-[18f]-fluoro-2-deoxyd-glucose Pozitron Emisyon Tomografi (F-18 FDG PET) tümör görüntülemede etkin bir yöntem olarak dikkat çekmiştir. Tümörlerin çoğunda FDG akümülasyonu ile tümör grade i arasında yakın ilişki bulunmuştur. Bu yöntemin diferansiye tiroid kanserlerinde de duyarlı olduğuna ilişkin çalışmaların sayısı artmıştır (7,8,9,10,11,12). Özellikle I-131 akümülasyonu göstermeyen ve bu nedenle I-131 TVT ile gözden kaçan metastazların tespitinde FDG PET in daha yararlı olduğu ve aynı amaçla kullanılan diğer radyofarmasötiklerden daha yüksek duyarlılık ve özgüllük gösterdiği ileri sürülmektedir (13). Asıl konumuz olan diferansiye tiroid kanserlerinin takibine geçmeden önce konu bütünlüğü açısından tiroid bezi hakkında genel bilgilere, tiroid kanserlerinin tanısına,sınıflamasına ve tedavisine kısa kısa değinmenin faydalı olacağına inanıyoruz. 6
A.TİROİD BEZİ İLE İLGİLİ GENEL BİLGİLER Tiroid Bezinin Embriyolojisi: Tiroid bezinin embriyolojik gelişimi median ve lateral olmak üzere iki taslak şeklinde incelenebilir. Median taslak fötal hayatın onyedinci günü civarında, farinks tabanında kalple yakın komşuluk gösteren bir endodermal hücre grubu olarak belirir. Dilin foramen çekumunda, dile bir duktus ile bağlı görünümde iki loblu veziküler bir yapı halindedir. Fötal hayatın beşinci ve yedinci haftaları arasında, komşuluk yaptığı kalp ve büyük damarların kaudal yönde hareketiyle birlikte tiroidin medial taslağı da bu yönde hareket ederek yedinci haftada lateral taslakların düzeyine inmiş olur. Median taslak follikül hücrelerinin kökenini oluşturur. Lateral taslak ise ultimobrankial cisim de denilen beşinci brankial yarıktan köken alır. Ultimobrankial cisim önceleri farinksle bağlantılı iken sonraları bu bağını kaybederek median taslak ile birleşir. Le Dourain ve ark. ise embriyonik yaşam sırasında tiroid C hücrelerinin lateral taslaktan köken aldığını göstermiştir (14,15). Tiroid Bezinin Anatomisi: Normal erişkin tiroidi, isthmusla bağlanan iki lobdan oluşur. Yaklaşık üç insandan birinde isthmustan yukarı doğru uzanan piramidal lob da yer alır. Trakeanın ön bölümüne gevşek bir bağ dokusu ile tutunmuş ve her iki yönden karotis damarları ve sternokleidomastoid kasları ile sınırlanmış durumdadır (Şekil.1). Normal tiroid bezinin ağırlığı 20-30 gram olmakla birlikte; yaş, cinsiyet, diyetle alınan iyot miktarı ve hormonal duruma göre büyüklüğü değişir. Paratiroid bezleri ve rekürren laringeal sinirler ise bezin arkasında uzanır (16). Tiroidin kanlanması üst ve alt tiroid arterleriyle (Arteria thyroidea inferior ve superior) sağlanır. Venöz kan ise üst ve orta tiroid venleri (Vena thyroidea superior ve media) yoluyla eksternal juguler vene (Vena jugularis externa), alt tiroid veni (Vena thyroidea inferior) yoluyla da brakiosefalik vene (Vena brachiocephalica) dökülür. Tiroidin lenfatik drenajı iki ayrı bölgeye olmaktadır. Üst grup internal juguler lenf nodlarına, alt grup ise pre ve paratrakeal lenf nodlarına drene olur. Tiroidin parasempatik sinirleri Nervus Vagus dan köken alır. Sempatik sinirleri ise boyun ganglion cervicale media ve ganglion cervicale inferior dan gelir. Parafolliküler C hücreleri her iki tiroid lobunun 1/3 üst ve 2/3 alt bölüm birleşim yerinde yoğun olarak bulunurken tiroid kitlesinin % 0.1 den azını oluşturur (16). 7
Şekil.1 Tiroid bezinin yerleşimi ve komşulukları. Tiroid Bezinin Histolojisi: Tiroid bezinin parankimini, follikül adı verilen ve ortalama 10-500 mikrometre arasında değişen boyuttaki temel birimlerden oluşturur. Follikül, santral bir lümen etrafında sıralanmış epitel hücrelerinden meydana gelir. Follikül lümeninde kolloid denen salgı maddesi bulunur. Bu maddenin yapısında ise bir glukoprotein olan Tg, karbonhidratlar ve bazı enzimatik maddeler yer alır. Öte yandan, interfolliküler stromada ve follikül epitel hücreleri arasında tek tek ya da küçük gruplar halinde, C hücreleri denen parafolliküler hücreler yer alır. Bu hücreler epitel hücrelerinin bazal yüzüyle yakın komşuluktadırlar ve aynı bazal membrana otururlar. Parafolliküler hücreler, folliküler epitel hücrelerine kıyasla çok iridirler. C hücrelerinin ayırıcı özelliği stoplazmalarında yer alan membranla çevrili nörosekretuar granüllerdir. Tiroid Bezinin Fizyolojisi: Tiroid bezinin fonksiyonları iyodun konsantre edilmesi, tiroid hormonlarının sentezi, depolanması ve gerektiğinde dolaşıma verilmesidir. Normal diyetle günde 100-150 mikrogram kadar iyot alınır. İyodun absorbsiyonu mide ve ince bağırsakların proksimal kesiminden olur. Vücuttaki iyodun %95 i tiroidde depo haldedir. Tiroid bezi, tiroksin (T4) ve triiyodotironin (T3) hormonlarını üretir. Tiroid hormonlarının yapımı ve dolaşıma verilmesi Tirotiropin Stimüle Edici Hormon (TSH) ve Tirotropin Releasing Hormon (TRH) un kontrolündedir (Şekil.2). Hormon sentezi sırasında iyodürler enerji gerektiren aktif bir mekanizma ile dolaşımdan follikül hücresine nakledilir ve bir peroksidaz enzimiyle organik formlara okside 8
edilir. Organik iyodürler Tg molekülündeki tirozin ile bağlanarak, mono ve diiyodotirozinleri meydana getirir. Mono ve diiyodotirozinlerin birbirleri ile bağlanmalarıyla T3 ve T4 oluşur. Kolloidde Tg molekülüne bağlı olarak depolanan T3 ve T4 follikül hücresine endositoz yoluyla alınır. Tg-hormon kompleksine sahip vakuollerin lizozomlarla birleşerek hidroliziyle serbestleşen T3 ve T4 kana verilir. Bu hormonlar tiroksin bağlayıcı globulin, tiroksin bağlayıcı prealbumin ve albumine bağlı olarak taşınır. Dolaşımdaki T3 ün ancak %20 si doğrudan tiroid bezinden salınırken %80 lik bölüm ise T4 ün periferal enzimatik monodeiyodinasyonu sonucu oluşan inaktif T3 (reverse T3) dür. T3 ün aktif serbest formu T4 den daha fazladır. Tiroid hormonlarının başlıca etkisi pek çok vücut dokusunda metabolik aktiviteyi artırmaktır. Ayrıca nükleer reseptörlere bağlanarak büyüme faktörleri, enzimler ve hormonların üretimini de uyarırlar (17,18). Şekil.2 Tiroid hormonlarının salınım döngüsü. B. TİROİD KANSERLERİ Tiroid tümörleri benign ve malign olmak üzere 2 grupta toplanır. Benign tiroid tümörleri genellikle adenom tabiatında olurlar. Hemen hemen tüm adenomlar folliküler paternlidir. Tiroidin malign tümörlerini ise genellikle epitelyal karsinomlar teşkil eder. Klinik olarak tespit edilebilen tiroid kanserleri nadir rastlanan kanserler arasındadır ve insandaki malign neoplazilerin %1 inden daha azını oluştururlar. Kadınlarda insidansı daha yüksektir ve bir çok ülkede erkek/kadın oranı yaklaşık 1:1.5-3 arasında değişir. Klinik olarak tespit edilen tiroid kanserleri kadınlarda daha yüksek insidansla görülmesine karşın okkült tiroid kanseri görülme sıklığı cinsler arasında belirgin farklılık göstermez. 9
Popülasyonda tiroid nodülü yaygın olmakla birlikte malignite oranı özellikle iyot eksikliği olan bölgelerde daha belirgin olmak üzere düşüktür. İnsidansı 100.000 de 3-10 arasında olup, çocuklar ve yaşlılarda daha agreziv seyreder (19). Ömür boyu bir insanda tiroid nodülü gelişme riski %5-10 kadar olup kadınlar 4 kat daha fazla risk altındadır (20). Bu popülasyon verileri klinik olarak tespit edilebilen nodüllerin %15 kadarında malignite tespit edilebileceğini göstermektedir (21,22). Geniş otopsi serilerinde olguların %50 sinde tek veya birden fazla nodül tespit edilmiş olup geniş serilerde yapılan ultrasonografik çalışmalar da bu sonuçları desteklemektedir. İnce iğne aspirasyon biyopsilerinin yaygınlaşması histopatolojik inceleme amacıyla yapılan cerrahilerin sayısını %75 azaltırken cerrahi sırasında tespit edilen malignite sayısı da 2-3 kat artmıştır. Soliter nonfonksiyone nodüllerde %15, multinodüler guatrlarda %1-5 arasında malignite riski vardır. Soliter nodül, nodül boyutunda hızlı artış, nodülün sert ve çevre dokulara yapışık olması, eşlik eden lenfadenopati, düşük ve ileri yaşlar (<15 ve >40), boyun bölgesine radyoterapi öyküsü, ultrasonografide nodülün hipoekoik olması, sınır düzensizliği göstermesi ve mikrokalsifikasyonlar içermesi tiroid malignitesi yönünden uyarıcı olabilecek belirti ve bulgular arasında sayılabilir. Tablo.1 Dünya Sağlık Örgütü nün tiroid kanser sınıflandırması 1. 1.1. 1.1.1. 1.1.2. 1.2. 1.2.1. Epitelial Tümörler Benign Folliküler Adenom Diğerleri Malign Folliküler karsinom minimal invaziv (enkapsüle) yaygın invaziv oksifilik hücreli şeffaf hücreli varyant 1.2.2. Papiller karsinom papiller mikrokarsinom enkapsüle varyant folliküler varyant diffüz sklerozan varyant oksifilik hücreli 1.2.3. 1.2.4. 1.2.5. 2. 3. 4. Miks medüller-folliküler karsinom Medüller karsinom Anaplastik karsinom Diğerleri Non-epitelial tümörler Malign lenfoma Çeşitli tümörler 10
5. 6. 7. Sekonder tümörler Sınıflanamayan tümörler Tümör benzeri lezyonlar Etyolojisi kesin olarak bilinmemekle birlikte birçok faktör sorumlu tutulmaktadır. Genetik faktörler dışında çevresel etkenler (başlıca beslenme alışkanlığı) ve kısmen de ülkelerde tıp standardındaki farklılıklar nedeniyle bu konudaki çalışma sonuçları arasında farklılıklar bulunmaktadır. Radyasyona maruz kalma ve radyoterapi öyküsü, yaş, cinsiyet, benign tiroid hastalıkları (Hashimoto tiroiditi, Graves), uzun süreli TSH yüksekliği, meme kanseri, tonsillektomi, kalsiyum ve Vitamin D eksikliği, şişmanlık, alerji ve multiparite etyolojide suçlanan faktörler arasında sayılabilir. Tablo.2Tiroid kanserlerinin TNM sınıflandırması. T Primer Tümör TX Primer tümör bilinmiyor T1 Tümör 1 cm den küçük ve tiroide sınırlı T2 Tümör 1-4 cm arasında ve tiroide sınırlı T3 Tümör >4 cm ve tiroide sınırlı T4 Tiroid kapsülü dışına yayılmış herhangi bir çapta tümör N Bölgesel Lenf Nodları N0 Bölgesel lenf nodu tutulumu yok N1 Bölgesel lenf nod tutulumu var N1a İpsilateral tutulum N1b Bilateral, orta hatta veya kontralateral servikal veya mediastinal lenf nodu M Uzak Metastaz M0 Uzak metastaz yok M1 Uzak metastaz var Evre 45 Yaş Altı Evre I Evre II Papiller ve Folliküler Karsinom Herhangi bir T Herhangi bir T Herhangi bir N Herhangi bir N M0 M1 11
45 Yaş Üstü Evre I Evre II Evre III Evre IV T1 T2/T3 T4 Herhangi bir T Herhangi bir T N0 N0 N0 N1 Herhangi bir N M0 M0 M0 M0 M1 Tiroid kanserleri, prognozu tüm kanser tipleri arasında en iyi olanlardan birisidir. Bu nedenle birkaç dekat süren kohort çalışmalar yapmaksızın tanı ve tedavi modalitelerinin olumlu etkilerini ortaya çıkartmak mümkün değildir. ABD de Ulusal Kanser Veritabanının 53.856 tiroid kanserli olgu üzerinde 1985-1995 yıllarını kapsayan çalışmasının sonuçlarına göre 5 ve 10 yıllık sürvi, papiller karsinom için %91 ve %85; folliküler karsinom için %91 ve %85; Hürthle hücreli karsinom için %91 ve %76; medüller kanser için %80 ve %75 olarak bildirilmiştir (23). Histolojik tip ve hasta yaşı dışında diferansiye tiroid kanserleri için en önemli prognostik faktörler tümör çapı, tümör yayılımı, tümör diferansiasyonu, metastaz varlığı ve tedavi modalitesidir. Tiroid kanserleri için birçok prognostik skorlama sistemi öne sürülmüş olmakla birlikte bu sistemlerden hiçbirinin AJCC nin TNM sınıflandırmasına üstün olduğu gösterilememiştir (Tablo.2). 1. Papiller Karsinom: En sık görülen formudur (tüm olguların %80 i). Her yaşta görülebilirse de 30-40 yaşlarında sıklığı artar.kadınlarda daha sıktır, toplumlara göre bu sıklık değişkenlik gösterir.erkek:kadın oranı 1:2 ile 1:10 arasında değişir.. Daha önce iyonize radyasyona maruz kalan kişilerde gelişen tiroid karsinomlarının büyük çoğunluğunu oluşturur. Nadiren ailesel geçiş gösterir. Diyette ve çevrede iyot miktarı arttıkça papiller tiroid karsinomunun diğer tiroid karsinomu türlerine göre oranı artar.(24). Papiller tiroid karsinomlarına Basedow hastalığı, Hashimato hastalığı, adenomlar, nodüller eşlik edebilir, ararlındaki ilşki kesin değildir.(25) Günümüzde papiller karsinom tanısı papiller yapıların bulunmasından çok nükleer özelliklere dayanılarak konulmaktadır. Papiller karsinom hücrelerinin nükleusları hücreye optik olarak berrak görüntü veren ve buzlu cam olarak adlandırılan çok ince dağılmış kromatin içerirler (Şekil.3). Bu tümörlerde sıklıkla psammom cisimciği denilen konsantrik olarak kalsifiye olmuş yapılar izlenir. 12
Şekil.3 Tiroid papiller karsinomun mikroskopik görünümü. Papiller karsinomlar infiltratif ve multisentrik olma eğilimindedir. Kan damarlarına invazyon yapma eğilimleri azdır. Genellikle lenfatik yolla yayılır ve lenf bezlerine metastaz yaparlar. Olguların yarıya yakınında tanı konulduğu anda komşu lenf nodu metastazı vardır. Hastaların az bir kısmında tanı anında, en sık akciğerlerde olmak üzere hematojen metastaz vardır. Papiller karsinomların çoğu yavaş seyirlidir. Tüm papiller karsinomların yaklaşık %60 ını klasik tip, geri kalanını ise varyantları oluşturur. Papiller karsinomun varyantları, prognoz olarak birbirinden farklılıklar gösterirler. Papiller karsinomun sık görülen varyantları ve bunların klinik davranışları şöyledir: Papiller mikrokarsinoma: Çapı 1 cm. den küçük tümörlere denilir (26). Çocukluk çağında nadirdir. Davranışı klasik tip gibidir.% 20 si çok odaklıdır. Lenfatik metastaz yapma eğilimi olduğu için bu tümörlerde diğer papiller karsinom tipleri gibi uygun cerrahiden sonra radyoaktif iyot-131 ile tedavi edilmelidir. Prognoz genellikle çok iyidir. Enkapsüle varyant: Çevresi tamamen fibroz kapsülle sarılmıştır. Papiller tiroid karsinomlarının %10 nunu oluşturur. Rekürrens hızı düşüktür. Kansere özel mortalite hızı ise sıfıra yakındır.(27) Folliküler varyant: Histopatolojik olarak folliküler karsinoma benzemesine rağmen tipik nükleus özelliklerinden dolayı papiller karsinom içerisinde sınıflandırılmıştır (28,29). Olguların çoğu infiltratif formdadır ancak bazıları kapsüllü (Lindsay tümörü) olabilir. Akciğer metastazları sıktır ve tedaviye iyi yanıt verirler. Prognozu ise klasik tipe benzerdir. Diffüz sklerozan varyant: Daha sıklıkla çocuklarda ve genç erişkinlerde bulunur (30). Lenf nodu metastazı vakaların tamamına yakınında mevcuttur ve uzak metastaz sık görülür. Prognoz ise klasik tipe göre daha kötü olmasına rağmen tedaviye yanıt sıklıkla iyidir. Uzun hücreli (tall cell) varyant ve kolumnar hücreli varyant: Sıklıkla yaşlı hastalarda 13
bulunurlar (31,32). Tümör hücrelerinin %30-70 inden fazlasının, boyunun eninden 2 kat fazla olduğu papiller karsinom varyantıdır. Tümör, genellikle tiroid kapsülünün dışına yayılmıştır. Vasküler invazyon sıklıkla izlenir. Bu olgularda prognoz kötüdür. Warthin tümör benzeri varyant: Papiller karsinomun nadir görülen formu olup mikroskobik görüntü tükrük bezlerinde görülen Warthin tümörüne benzer. Prognoz klasik tiple aynıdır. Hürthle hücreli (oksifilik) varyant: Tümör hücrelerinde mitokondri sayısı fazladır. Yapılan çalışmalarda otoimmün tiroidit ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Ailesel olma eğilimi vardır.iiab ile ayırt edilemez. Daha geniş alanı kapsayan kesitler incelenerek papiller mimari görülür ve tanı konur. Klinik seyri genellikle klasik papiller karsinomdan pek farklı olmasa da bazı çalışmalarda daha agreziv seyrettiği bildirilmiştir (33). Kribriform-morular varyant: Nadir görülen papiller karsinom şekli olup klinik açıdan önemi, Familyal Adenomatöz Polipozis hastalarında görülmesidir. Sıklıkla birden fazla odak mevcuttur. Trabeküler varyant: Tümörün %50 den fazlasını trabeküler yapıların oluşturduğu varyanttır. Prognoz klasik papiller karsinomdan daha kötüdür. 2. Folliküler Karsinom: İkinci sıklıkta görülen tiroid karsinomlarıdır (tüm olguların %15 i). Genellikle papiller karsinomlardan daha ileri yaşlarda ortaya çıkarlar. Makroskobik olarak iyi sınırlı yada infiltratif olabilirler. İyi sınırlı lezyonları adenomlardan makroskobik olarak ayırt etmek olanaksız olabilir. Daha büyük lezyonlar tiroid kapsülünü aşıp boyundaki çevre yumuşak dokuları infiltre edebilirler. Mikroskobik olarak folliküler karsinomların çoğu normal tiroid yapısını anımsatacak şekilde küçük folliküler yapılar oluşturan oldukça üniform hücrelerden oluşurlar (Şekil.4). Bazı olgularda ise folliküler ayrımlaşma daha az belirgindir. Bazı tümörlerde bol, granüler, eozinofilik sitoplazmalı hücreler (Hürthle hücreleri) baskındır. Çevre tiroid parankiminin yaygın invazyonu olduğunda karsinom tanısı rahatlıkla konulabilir. Fakat, bazı olgularda invazyon kapsül ve damarlardaki mikroskobik odaklarla sınırlıdır. Bu tür karsinomları adenomlardan ayırt etmek için çok sayıda kesit alıp histolojik olarak incelemek gerekebilir. 14
Şekil.4 Tiroid folliküler karsinomda mikroskopik görünüm. Folliküler karsinomlar sıklıkla hipoaktif soliter nodül olarak ortaya çıkarlar. Genellikle yavaş büyüyen bir tiroid nodülüdür ve ilk tanı konulduğunda olguların %25 inde ekstratiroidal invazyon, %5-10 unda lokal lenf nodlarında metastaz ve %10-20 sinde ise uzak metastaz vardır. Peritiroidal kas dokusuna ve trakeaya invazyon karakteristik özelliğidir. Bu tümörler hematojen yolla akciğerlere, kemiklere ve karaciğere metastaz yapma eğilimindedirler. Papiller karsinomaya göre mortalitesi daha yüksektir. Minimal invaziv tipi vakaların yaklaşık %50 den fazlasını oluşturur. Ekstratiroidal yayılım nadirdir. İnce iğne aspirasyonu ile tanı koymak mümkün olmayabilir. Tanı için dokunun tamamının incelenmesi ve kapsül veya damar invazyonunun gösterilmesi gerekir.yaygın invaziv folliküler karsinomda ise vasküler invazyon vardır. Hematojen olarak akciğerlere ve kemiğe metastaz yapabilir. Bu grupta prognoz daha kötüdür. Folliküler karsinomun bazı varyantları ve klinik özellikleri ise şu şekildedir: Clear cell varyant: Nadir görülür (34,35,36). Histopatolojik yapı ve klinik seyir olarak klasik folliküler karsinomaya benzer. Bu tümörler clear cell adenomdan, paratiroid adenomu veya karsinomundan ve clear cell renal karsinomun metastazından ayırt edilmelidirler. Onkositik veya oksifilik hücreli varyant (veya Hürthle hücreli tip): Geniş bol granüllü, eozinofilik sitoplazmalı, iri nukleuslu ve belirgin nukleoluslu hücrelerden oluşur. Sitoplazmanın granüler görünümü çok sayıdaki mitokondriden kaynaklanır (37,38). Onkositik karsinomada tipik folliküler karsinomaya oranla ekstratiroidal invazyon, lenf nodu metastazı ve uzak metastaz daha sık görülür. Bir çok seride prognoz daha kötü olarak rapor edilmiştir (39,40). 15
İnsular karsinoma: Bazı karsinomlar morfolojik ve davranış olarak ne iyi diferansiye nede anaplastik gruba soulabilirler. Tiroid karsinmlarından insular tiroid karsinomuda bu gruba uyar. Kadınlarda daha sıktır. Tanı anında ortalama yaş 55 tir. Tümör çapı tanı anında genellikle 5 cm nin üstündedir.uzak organlarda ve bölgesel lenf nodlarında metastaz sıktır. Prognoz ise yüz güldürücü değildir. İnsüler tiroid karsinomu Dünya Sağlık Örgütü tarafından folliküler tiroid karsinomunun varyantı olarak tanınmaktadır.(25) 3. Hürthle Hücreli Karsinom (HHK): HHK dünya sağlık örgütü tarafından papiller ve folliküler tiroid kanser varyantı kapsamında sınıflandırılmıştır. HHK, iyi diferansiye tiroid kanserlerinin %0.4 ile %10 unu oluşturur (41,42). Hürthle hücreleri ilk olarak 1898 de Askanazy tarafından tanımlanmıştır. HHK, folliküler tiroid kanserinin oksifilik varyantıdır. Olguların yarısında bilateraldir. Nadiren papiller görünüm sergileyebilir. Bu tipler ise papiller kanserin oksifilik varyantı olarak adlandırılır (43,44). HHK en sık 50-70 yaşları arasında görülür. İlk tanı anında %25 olguda servikal lenfadenopati mevcuttur (45,12). Uzak metastaz oranı ise %5 kadardır. HHK ların %30 unda tümör multifokal, %50 sinde ise bilateraldir. Buna karşılık folliküler karsinomlar genellikle soliterdir. HHK da sıklıkla bölgesel lenf nodları tutulurken, folliküler kanserlerde genellikle tutulmaz. HHK daha agreziv davranışı ve radyoaktif iyot tutmaması nedeniyle, ilk girişimde olgulara total veya totale yakın tiroidektomi ve santral boyun diseksiyonu tavsiye edilmektedir (46,45). Kemoterapi ve eksternal radyasyon çoğu kez etkisizdir. Radyoaktif I131 tedavisinin etkinliği tartışmalıdır. C.TİROİD KANSERLERİNDE TANI 1)Anamnez ve fizik muayene bulguları: Hastaların hikayesinde çocukluk ve genç erişkinlik çağında boyun bölgesine radyoterapi yapılmış olması önemli bir bulgudur. Uzun zamandan beri mevcut olan guatrın son zamanlarda hızla büyümesi anaplastik karsinom için uyarıcıdır. Fizik muayenede tiroid kanserini düşündüren bulguların en önemlisi soliter tiroid nodülüdür. Ancak tiroid nodüllerinin çoğu beningdir. Nodülün veya kitlenin trakeaya fiksasyonu, sert olması, son zamanlarda hızla büyümesi, disfaji, disfoni veya ses kalınlaşması ve büyümüş servikal lenf bezlerimalign hastalık olasılığını güçlendirir(47). 2)Laboratuar testleri:1-1,5 cm den büyük tiroid nodüllerinde serum tirotropin (TSH) ölçümü yapılmalıdır. Çünkü TSH değerini düşürebilecek hiperfonksiyone nodüllerin bening olma ihtimali yüksektir. Diferansiye tiroid karsinomunun takibinde kullanılan serum tiroglobulin (tg) ölçümü tanıda nonspesifiktir. 16
3)Ultrasonografik bulgular:palpasyon veye başka bir görüntüleme yöntemiyle saptanan nodülün büyüklüğünü ölçmek, bening olma ihtimali yüksek olan basit kistleri ayırtetmek, malignite riskini artıran sınır düzensizliği, hipoekojenite, diffüz mikrokalsifikasyon varlığı gibi özellikleri tesbit etmek için ultrasonografi yararlıdır (47). 4)Sintigrafik bulgular: Serum TSH değeri düşük olan tiroid nodüllü hastalarda nodülün fonksiyon durumunu saptamak için tiroid sintigrafisi yapılır. Tiroid nodülleri sintigrafide radyoaktif iyodu konsantre edebilme yeteneklerimne göre dört gruba ayrılırlar. Hiperonksiyone nodül iyodu normal tiroid dokusuna göre daha fazla konsantre ederken, fonksiyone nodül normal tiroid dokusuyla aynı oranda, hipofonksiyone nodül ise daha az oranda konsantre eder. Fonksiyonsuz nodül ise iyodu hiç konsantre etmez. Fonksiyone olan nodüllerde malignite olasılığı fonksiyonsuz nodüllere göre çok daha düşüktür. 5)İnce iğne aspirasyon biopsisi(iiab):boyun ultrasonografisi eşliğinde yapılan İİAB günümüzde tiroid nodülüne standart yaklaşım olmaya başlamıştır. İİAB yapılacak nodülün seçiminde boyut önemli bir kriterdir. 10 mm den küçük nodüllerde beklenen yaşam süresinin toplumdan farklı olmaması nedeniyle takip tercih edilmektedir İİAB nin önemli bir eksiği benign folliküler nodül ile folliküler tiroid karsinomu ve folliküler varyant papiller tiroid karsinomunu ayırt edememesidir. Bir diğer sorun bazı biopsilerde tanı için yeterli materyal elde edilememesi ve işlem sonucunun biyopsiyi yapan hekim ve sitopatoloğun deneyim ve yeteneği ile değişebilmesidir. D.DİFERANSİYE TİROİD KANSERLİ HASTALARDA TEDAVİ Diferansiye tiroid karsinomu tanısı konulan her hastaya yapılacak ilk tedavi cerrahidir. Operasyonda primer ve metastatik tüm tümör odakları olabildiğince rezeke edilmelidir (48,4). Ameliyat mutlaka bu konuda uzman ve deneyimli cerrahlar tarafından yapılmalıdır. Ameliyat öncesi değerlendirme, ameliyatın tipi ve postoperatif takip çok önemlidir (49). Ameliyat öncesi değerlendirmede hastanın, ulaşılabilen tüm tiroid nodüllerinden ince iğne aspirasyonu yapılmalıdır. Hastalığın yaygınlığı, özellikle de lenf nodu büyümeleri, dikkatli boyun palpasyonu ve ultrasonografi ile değerlendirilmelidir. Tedavi seçiminde ve hastanın takibinde tümörün evrelemesi de önemli rol oynamaktadır. Bu evrelemede operasyon öncesi bulgular, patoloji bulguları, cerrahın gözlemi, son tanı ve yapılacak I-131 TVT önemli bilgi verir. 17
Tiroid cerrahisi: Teorik olarak düşük riskteki hastaları seçip bunlarda sınırlı cerrahi yapmak, radyoaktif iyot vermemek ve böylece cerrahinin ve radyoaktif iyot tedavisinin komplikasyonlarından kaçınırken; yüksek riskli hastaları seçip bunlara total veya totale yakın tiroidektominin arkasından radyoaktif I-131 ablasyonu yapmak için çeşitli sınıflama metotları geliştirilmiştir (50). Bu yaklaşım teorik olarak doğrudur. Ancak çoğu vakada operasyon sırasında doğru evreleme yapılamamaktadır. Çünkü operasyon sırasında son patolojik tanı, lenf bezlerinin durumu ve I-131 TVT sonucu henüz bilinmemektedir. Total veya totale yakın tiroidektomi, takip esnasında rekürren hastalığın erken tanısına olanak sağlamaktadır. Lobektomi sonrası serum Tg değeri %50 hastada saptanabilir düzeylerde seyretmektedir (51). Ölçülebilir düzeyde serum Tg düzeyi olan hastalarda, geriye kalan lobdaki anormallikler, ancak ultrasonografi ile değerlendirilebilir (52). Total tiroidektomi sonrası ise serum Tg seviyesi, rekürren hastalığın tespiti açısından duyarlı bir göstergedir. Ek olarak bu hastalarda iyot uptake i, lobektomi yapılan hastalara oranla daha yüksektir. Yani başarılı bir I-131 ablasyonu için total veya totale yakın tiroidektomiye ihtiyaç duyulmaktadır. Ayrıca yapılan histolojik çalışmalarda papiller karsinomalı hastaların yaklaşık %30-82 sinde diğer tiroid lobunda da mikroskobik kanser odağı gösterilmiştir (53). Lobektomi sonrası diğer lobda rekürrens, hastaların %5-24 ünde tespit edilmiştir. Bu nedenlerden dolayı tiroid kanserli olgulara cerrahi olarak total veya totale yakın tiroidektomi önerilir. Lenf nodu cerrahisi: Lenf nodu metastazı, hem tiroid tümörünün histolojik tipi hem de tümörün yaygınlığı ile ilişkilidir. Papiller karsinomu olan hastalarda, lenf nodu metastazı vakaların yaklaşık %35-60 ında bulunmaktadır ve çocuk hastalarda bu oran daha da artmaktadır (54). Folliküler karsinomu olan hastalarda ise lenf nodu metastazı, daha düşük oranlarda saptanmış olup, vakaların %20 sinden daha azında izlenmiştir (55). Diferansiye tiroid karsinomu olan hastalara yapılacak cerrahi girişimin belirlenmesinde diğer bir yöntem de klinik evrelemedir. Modifiye boyun diseksiyonu kararı klinik evre II-III ve IV olgular için önerilmektedir (56). Radyoaktif İyot (I-131) Tedavisi : Radyoaktif iyot ile ablasyon tedavisi; diferansiye tiroid kanserlerinde total veya totale yakın tiroidektomiden sonra geri kalan normal tiroid dokusunun radyoaktif iyot ile ortadan kaldırılması işlemine denir. Ablasyon işleminin teorik olarak üç yararı vardır (20): 1.Varsa postoperatif geri kalan mikroskopik tümör odaklarını yok etmek 2.Operasyondan geriye kalan normal tiroid dokusunu ortadan kaldırarak Tg ve I-131 TVT 18