Radyasyon Nefriti ve Miyelopatisi Dr. Rıza ÇETİNGÖZ Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Radyasyon Onkolojisi A.D. Ulusal Kanser Kongresi 20-24 Nisan 2005 Antalya
Sunumun amacı Radyasyon nefropatisinin ve miyelopatisinin nedenlerini, kliniğini ve tedavisini anlatmak
Sunum Planı Fizyopatoloji Etkenler Klinik Morbidite ve mortalite Laboratuvar Görüntüleme Tedavi
Radyasyon Nefriti
Radyasyon Nefriti Tanım: İyonizan radyasyon nedeniyle oluşan böbrek hasarı ve işlev bozukluğu Tek veya iki böbrek ışınlamasıyla Böbrek yetmezliğiyle sonuçlanabilir
Radyasyon Nefriti Fizyopatoloji: Hücresel hasar Tüm katmanlar: Glomerül Kan damarları Tubuler epitel
Işınlama Böbrek Tüm Vücut Işınlaması (TVI) Radyonükleid tedavi: Yttrium 90 ile somatostatin Holmium 166 ile fosfonat
İşlev bozukluğunun mekanizması tam bilinmiyor Deneysel olarak: Lokal 10 Gy den 3 hafta sonra Glomerüler endotelyal hasar 6-10 hafta sanra tübüler epitelyal hücre ölümü İnterstisyel skar oluşumu
Radyasyon Nefriti 17 Gy TVI dan sonra: En erken proteinüri ortaya çıkar (6 hafta) Azotemi ve hipertansiyon (12-15 hafta) Renin: N veya düşük Anjiotensin II: N
Radyasyon Nefriti Işınlamadan aylar sonra o.ç 2000 cgy fraksiyone tedavi KİT sonrası daha düşük dozlarda: 3 günde 12 Gy Tüm vücut Kemoterapi ile birlikte
KİT sonrası Proteinüri Azotemi Hipertansiyon Anemi Ciddi olgularda HÜS benzeri tablo Trombositopeni, mikroanjiopatik hemolitik anemi, yüksek LDH
Tek taraflı böbrek ışınlamalarında: Progresif renal skar oluşumu Renin salınımına bağlı ciddi hipertansiyon
Görülme Sıklığı 2500 cgy in üstünde % 20 KİT sonrası % 10-20 Luxton, 1953 Holmium 166 tedavisi sonrası: 30/83 da böbrek hasarı 7 sinde trombotik mikroanjiopati
Farklı kişilerdeki farklı yanıtların nedeni bilinmiyor Klinik prediktif faktör tanımlanmamış
Morbidite ve Mortalite Asemptomatik de olabilir Böbrek yetmezliği bulguları görülebilir Diyaliz ve transplantasyon gündeme gelebilir Diyaliz sonrası sağkalım daha kısa
Proteinüri: 2.5 gr/gün Hipertansiyon: Tipiktir Malign hipertansiyon % 30 hastada 11 yıl sonra bile görülebilir
Hematolojik Ciddi olgularda: hemolitik anemi trombosit sayısında azalma yüksek LDH (HÜS veya TTP ile karışabilir)
Irklar arasında Cinsler arasında Yaşlar arasında farklılık göstermez KİT sonrası gelişen nefropati çocuklarda daha sık
Öykü Böbrek lojuna yeterince yüksek dozda RT öyküsü Terapotik dozlarda radyoizotop tedavi KİT de TVI öyküsü
Öykü X, gamma ışını 20 Gy den yüksek doz Klinik bulgular geç dönemde ortaya çıkar Erken dönemde klinik bulgu görülürse başka etiyoloji araştır
Klinik Tablo Akut radyasyon nefropatisi RT den 6-12 ay sonra Kronik nefropati yıllar sonra Proteinüri/hipertansiyon aylar, yıllar sonra bile görülmeyebilir.
Klinik Tablo Noktüri Ödem Kan basıncında artış Anemi: dispne, yorgunluk İştahsızlık, kilo kaybı Kaşıntı: kreatinin klirensi % 10 un altında ise
Fizik Muayene Bulguları Hipertansiyon Sol ventrikül hipertrofisi
Ayırıcı Tanı Siklosporin toksisitesi Pamidrodonat a bağlı fokal glomerülosklerozis
Laboratuvar İncelemeleri BUN/Kreatinin 24 saatlik idrarda protein TİT: eritrosit saptanırsa akut glomerülonefrit düşün
Laboratuvar İncelemeleri Tam kan sayımı: anemi, trombositopeni KİT nefropatisinde trombositopeni kötü gidişe işaret LDH renal yetmezliğe gidiş hızını gösterir Plazma Potasyumu
Görüntüleme Böbrek USG: obstrüksiyonu dışlar kapsülü kalın, küçük böbrek Akciğer radyogramı: kalp büyümesi Plöral efüzyon Akciğer ödemi
Biyopsi Perkutan Damar yoluyla (transvenöz) Trombopeni, hipertansiyon Kanama riski
Klasik Radyasyon Nefropatisi Histoloji Arter ve arteriollerde kalınlaşma Arterioler fibrinoid nekroz İskemik/sklerotik glomerüler değişiklikler İnterstisyel fibrozis
Eskiden: glomerüler hiposelularite Hücresel dejenerasyon Elektron mikroskopisinde: endotelyal dejenerasyon Subendotelyal ekspansiyon
KİT nefropatisi Glomerüler mesanjiolizis mesanjial hücre kaybı mesanjial matrikste gevşeme Tübüler atrofi İnterstisyel fibrozis
Tedavi Son evrede böbrek yetmezliğine gidiş Hipertansiyon: inme ve kalp hastalıkları böbrek fonksiyon boz.u
Antihipertansif tedavi ACE inhibitörleri Kalsiyum kanal blokerleri Diüretikler: % 75 olguda gerekli
Tedavi Anemi: eritropoeitin Mineralokortikoidler Tuz kısıtlanmalı
Tedavi NSAİİ dan kaçınmalı Egzersiz kısıtlamasına gerek yok İV kontrastlı madde kullanılacaksa izotonik NaCl ile birlikte
İzlem Haftalık/aylık izlem ACE inhibitörlerinin erken başlanması nefropati bulgularını geciktirir veya önler
Komplikasyonlar Sıvı yüklenmesi Hiperkalemi HUS benzeri tablo Diyaliz gerektiren üremi Hasta eğitimi önemli
Sonuç Önemli klinik sorun haline dönüşebilir Böbreklere 20 Gy den az ver TVI de tolerans düşük Proteinüri ve hipertansiyon tipik
Sonuç Bulgular geç dönemde ortaya çıkar Antihipertansif tedavi önemli NSAİİ dan kaçın
Radyasyon Miyelopatisi
RT nin medulla spinalisteki hasarı Uzun zamandır bilinmekte Radyasyon Onkologlarının tedavi yaklaşımını etkiler
Doz ve fraksiyonlar arasındaki ilişki tam bilinmiyor: Sağkalım kısa Etkilenme, tümör progresyonuna mı, RT e mi bağlı?
Klinik Erken Geç M.spinalis enfarktüsü para / kuadripleji Ekstremitelerde motor nöron hastalığı (selektif olarak, ön boynuz hücrelerinde hasar)
Erken (Geçici) Radyasyon Miyelopatisi Geçici Kısa süreli
Lhermitte bulgusu Boynun fleksiyonu Elektrik çarpma hissi Simetriktir ve nörolojik olarak lokalize edilemez Tipik olarak RT den 10 16 hafta sonra (6 hafta 6 ay) ~ 9 ay sonra kendiliğinden düzelir
Lhermitte Patolojisi Lateral spinotalamik bölge Asendan sensoryal nöronlarda geçici demyelinizasyon RT sonrası oligodendroglial hücrelerde gecikmiş kayıp nedeniyle RT sonrası apoptozis nedeniyle oligodendroglialarda deplesyon Li ve ark., 1997 İJROBP
Lhermitt Bulgusu Son zamanlarda, sisplatin ve paklitaksel sonrası da, Lhermitte bulgusu saptanmış Spesifik tedaviye gerek yok Tam iyileşme kuraldır Van der Bent 1998, Neurology Lopez E, 1995, Medicina Clinica Bazı olgularda, kalıcı miyelopatilerin başlangıç bulgusu
Geç (Kalıcı) Radyasyon Miyelopatisi RT den aylar, yıllar sonra Yüksek toplam doz Fraksiyon başına yüksek doz Geçmişte aynı bölgeye RT öyküsü Çocukluk çağında RT Alt torasik ve lomber m. spinalis ışınlaması Latent periyodun kısalığıyla ilişkili
Klinik Ani Sinsi başlangıç Motor ( para / kuadripleji) Sensoryal Barsak, mesane sfinkter bozukluğu Üst bölge hasarlarında, diyafragma fonksiyon boz.
En önemli sorun, ışınlanan bölgede tam kord kesisi
Tanı Kriterleri 1. Ana lezyon, m. spinalisin RT uygulanan segmentinde olmalı 2. Diğer nörolojik nedenler dışlanmalı Pallis, 1961, Brain
Beyaz cevherde Patoloji Demiyelinizasyon Akson kaybı Fokal nekrozla karakterize
Vasküler değişiklikler Telenjektazi Fibrin eksudasyonunun eşlik ettiği endotelyal kalınlaşma Perivasküler fibrozis Vaskülitis Fibrinoid nekroz
Hemodinamik değişiklikler Vasküler obstrüksiyon Fokal hemoraji
Vasküler lezyonlar Demiyelinizasyon Radyasyon miyelopatisinde karakteristik
Patogenez tam aydınlatılamamıştır Oligodendrositler Endoteliyal hücreler Ana hedef? Ana olay mikrovasküler (özellikle venöz) hasar Schultheiss, 1990 İJROBP 1995 İJROBP
Ratlardaki beyaz cevher hasarlarında: Vazoaktif medyatörlerde değişiklik Endotel hücrelerinde ve damarlarda hasar Kan m.spinalis bariyerinde değişiklikler Stewart, 1995, İJROBP Rao, 1994, J. Neuro. Oncol
Ratlarda M.spinaliste mikroglial proliferasyon sürekli süperoksit salınımı normal geçirgenliğin bozulması astrositik yanıt Siegel, 1996, İJROBP
Endoteliyal hasar Progresif kapiller permeabilite artışı Mikrovasküler yapılarda bozulma Doku nekrozu
Görüntüleme Patognomik değil Tanıya yardımcı Direkt grafi Kemik sintigrafisi Vertebra BT si Genellikle negatiftir Başlıca etkenleri dışlamada yardımcı
Miyelogram: Negatif olmalı Kord kalınlaşması karmaşa yaratabilir Elektrofizyolojik İncelemeler: Somatosensoryal değişiklikler MRG: En yararlı tanı aracı
MRG Radyasyon miyeliti gelişen 10 nazofarenksli hasta T1 de düşük T2 de yüksek sinyal yoğunluğu Olguların yarısında Gadolinyum tutulumu (+) Kord kalınlaşması sık 3 yıldan sonra yapılan tetkiklerde Kord atrofik Sinyal yoğunluğu normal Wong, 1992, A.S. Neuro. Rad
MRG Tanının kesinleşmesinde Gadolinyum tutulumunun önemli yeri var
MRG Küçük damar oluşumları ile T2 de sinyal artışında korelasyon Komachi, 1995, J. Neurol.Sci Geç miyelopatilerde kistik formasyon Schindo, 1995, Clin. Neurol.
Alfonso ER., 1997, Europ. Radiol., 7 hasta Fraksiyon başına 20 Gy M. spinaliste ortalama 136 Gy
Tüm hastalar kaybedilmiş 4 hasta erken dönemde (36-60 gün) ex MRG lerinde anormallik (-) 3 hasta geç dönemde ex Kordda fokal kalınlaşma T2 de yüksek sinyal yoğunluğu Halka şeklinde Gadolinyum tutulumu
Histoloji: Ödem Nekroz Glial reaksiyon Obliteratif vaskülitis Alfonso ER, 1997
Volüm Etkisi Standart doz alan hastalarda, tedavi volümünün miyelit insidansına etkisi yok 1-2 cm den uzun m.spinalis ışınlamasında volüm etkisi minimal 1 cm den küçüklerde tolerans değişebilir Van der Kogel, 1993
Doz Zaman İlişkisi Tolerans sınırlarını ilk araştıranlar Boder (1948) ve Pallis (1961) ED = D x N - 0.377 x T - 0.059
Torasik miyelopatinin % 1 lik riski için 42 Gy / 25 fx. / 5 hafta 50 Gy / 25 fx. / 5 haftada miyelit riski % 3 10 Fraksiyon dozları arttıkça miyelit riski artar
Marcus ve Million, 1990, İJROBP 2 cm den daha uzun m. Spinalis 30 Gy den daha fazla doz 1 yıldan uzun izlem 1112 hasta
556 hasta 30-45 Gy Miyelit (-) 471 hasta 45-50 Gy 2 Miyelit 75 hasta > 50 Gy Miyelit (-) 50 Gy den fazla verilebilir Marcus ve Million
53 hasta > 56 Gy Miyelit (-) Mc Cunniff, 1989, İJROBP M.spinalis uzunluğunun etkisi (-)
57 61 Gy arasında miyelit riski % 5 Schultheiss, 1995 Klinik zorunluluk halinde 60 Gy e çıkılabilir
İnoperabl akciğer ca Palyatif RT 3 Randomize çalışma 1048 hasta Macbeth ve ark, 1996, Clin.Oncol
5/1048 inde geç dönem radyasyon miyelopatisi α / β : 2 Gy M.spinalis için maksimum tolerans dozu: 48 Gy (2 Gy/fraksiyon)
Hiperfraksiyone RT Çıkarımlar günlük tek fraksiyon için Birden fazla fraksiyonlarda tam olmayan onarım CHART, tiroidin hiperfraksiyone RTsonrası beklenin üzerinde myelopati
Hiperfraksiyone RT Fraksiyon aralığı 24 saatten 6 saate indirildiğinde m. spinalis toleransı % 10-15 azalır. Schultheiss,1995
1.2 Gy / Çoklu fraksiyon 4-6 saat ara 50 Gy Miyelopati (-) Marcus ve Million, 1990, İJROBP Jeremic, 1998, İJROBP
Hiperfraksiyone ışınlamalarda fraksiyonlar arası süre ve fraksiyon dozu önemli
Kemoradyoterapi Radyasyon miyeliti oluşumuna katkısı olduğuna ilişkin yeterli kanıt yok
Reirradyasyon Büyük çekince Hayvan modellerinde onarım gösterilmiş
Farelerde 9-10.25 Gy lik multipl fraksiyon 4 gün-52 hafta sonra 12.5-18.5 Gy ikinci ışınlama Tolerans ve paralizi gelişmesi için latent period 8 haftadan sonra artmış. Wong ve Hao, 1997, İJROBP
Maymunlarda servikal m.spinalis ışınlaması 44-70.4 Gy den sonra ikincil ışınlamalar da oluşan hasarların çoğunluğu 2 yılda onarılmış. Schultheiss 1990,IJROBP
TEDAVİ Etkili bir tedavi seçeneği yok Ödem ve enflamasyona etkisi nedeniyle steroidlerden geçici yarar 3 aylık antikoagülan tedavilerden sonra bulgularda düzelme veya stabilizasyon Roehler, 1996, Clin Neur δ Neurooncology Glontz, Neurology 1994
Hiperbarik Oksijen Profilaktik verildiğinde yakınmalarda düzelme Felmerier, 1993 Angibaud, 1995
Ağrılı miyelopatilerde Gabapentin
Miyelopatide TNF in rolü? Üretim ve işlevinin engellenmesi Nörotoksik ajan olan nitrik oksit ve poliaminlerin engellenmesi
SONUÇ Bilinenlerden daha yüksek dozlar verilebilir Klinik zorunluluk halinde 60 Gy e çıkılabilir. Fraksiyon başına 2 Gy veya daha az Geç onarım nedeniyle ikincil ışınlamalar uygulanabilir mı?
SONUÇ Volüm etkisi gösterilememiştir Hiperfraksiyone tedavilere dikkat MRG tanıda yardımcı Hiperbarik oksijen ve antikoagülan tedavinin rolü araştırılmalı Mediatörlerin rolü araştırılmalı