PAROKSİSMAL NOKTÜRNAL HEMOGLOBİNÜRİ VE GÖĞÜS HASTALIKLARI Dr. Alev GÜRGÜN Ege ÜTF Göğüs Hastalıkları AD alev.gurgun@ege.edu.tr
HİPERKOAGÜLABİLİTE PRİMER 1. Anormal fibrin oluşumuna neden olanlar: AT III eksikliği, Protein C ve bunun koafaktörü olan Protein S eksikliği, Heparin Kofaktör II eksikliği 2. Fibrinolitik sistemde bozukluk: Plazminojen eksikliği Plazminojen aktivatör (PA) eksikliği Plazminojem aktivatör inhibitör (PAI) fazlalığı Alfa 2 antiplazmin eksikliği Disfibrinojenemi 3. Endotel Zedelenmesine Neden Olanlar: Homosistünüri Paroksismal Noktürnal Hemoglobinüri (PNH) Lupus Antikoagülanı SEKONDER 1. Koagülasyon ve fibrinolitik sistemi etkileyen nedenler: Malignite Gebelik Nefrotik Sendrom Oral KS (Estrojen) kullanımı 2. Platelet Sayı ve Fonksiyonlarını Etkileyenler: Myeloproliferatif hastalıklar DM Hiperlipidemi PNH Heparine bağlı trombositopeni (Beyaz Pıhtı Sendromu) Antikardiolipin antikoları 3. Vasküler Sistemi Etkileyenler Venöz Staz Polisitemia Vera Orak hücreli anemi Sferositoz Paraproteinemiler, Vaskülitler (enfeksiyon, radyasyon, kronik oklüziv arter hastalığı, Behçet hastalığı)
Platelet aktivasyonu Serbest Hemoglobin Toksisitesi Nitrik Oksit eksikliği GPI ( Fosfatidilinozitol Glikan)-ilişkili proteinlerin yokluğu Ürokinaz tipi plazminojen aktivatör reseptör CD 55 CD59 Endotelyal Disfonksiyon İskemi/Perfüzyon hasarı ve vasküler inflamasyonda esas neden: Kompleman Aktivasyonu
Terminal Kompleman Aktivasyonu Kırmızı Kan Hücrelerini Lizis e Duyarlı Kılar Normal Eristrositler Kontrolsüz PNH Eristrositler CD59 Kompleman Aktivasyonu Intakt Eritrositler Kronik Hemoliz PNH Eritrositlerde Lizis ve plazmada serbest hemoglobin
PNH da Tromboz Mekanizmaları Serbest Hemoglobin salınımı, endoteli aktive ederek NO nun hızla tüketilmesine neden olur Prokoagülan mikropartiküllerin salınması ve trombosit aktivasyonu Ürokinaz Plazminojen aktivatör reseptör, doku faktör yolak inhibitörü ve Proteinaz 3 hemostatik dengeyi bozar
PNH ta Mortalite- Morbidite Nedenleri TROMBOZ Venous Arteriyel PE/DVT Stroke/TIA Serebral MI Dermal Hepatik/Portal Abdominal iskemi Pulmoner HT DİSPNE Kardiyak Disfonksiyon Azalmış Yaşam Kalitesi Abdominal ağrı Disfaji Kötü fiziksel durum Erektil Disfonk Kronik Böbrek Hasta Renal yetmezlik Diyaliz Anemi End Organ Hasarı Beyin Karaciğer GI Anemi Transfüzyonlar Hemosideroz (1) Parker 8 C et al. Blood 2005;106:3699-709; (2) Hillmen P et al. NEJM 1995;333:1253-58; (3) Rother R et al. JAMA 2005;293:1653-62; (4) Rother R et al. Nat Biotech 2007;25:1256-1264; (5) Socie G et al. Lancet 1996;348:573-577.
PNH taki Trombozlar Neden Önemli? Kötü prognoz (5-15.4 kat ölüm riski) Başvuruda tromboz olan hastalarda 4 yıllık sağkalım % 40
PNH da Tromboza Eğilim Olguların %40-67 sinde görülür %29-44 ünde en az 1 tromboembolik olay %19 Visseral tromboz: Hepatik, mezenterik, portal, splenik, inferior vena kava Alışılmadık yerlerde tromboz olabilir: KC (Budd-Chiari syndrome) Dalak Beyin Deri Arterial / CVA 14% Superficial 4% Cerebral 6% PE 7% Hepatic / portal 16% Arterial / MI 2% DVT: leg 18% DVT: other 15% Mesenteric / splenic 18%
Uluslar arası PNH Kayıt Çalışmasında Hastalık Yükü ve Temel Özellikleri Daha önce trombotik olan 250 olgu (% 15.5) % 67.6 sında daha önce 1 tromboz %31.1 i antikoagülan tedavi alıyor % 25.5 Eculizumab % 18.7 immunsupresif tedavi % 8.3 ağrı tedavisi
PNH da Tromboz/Pıhtı Olguların %40 ında trombozlar Ölümlerin % 40-67 si İlk trombo embolik olay fatal olabilir Tanıdan sonraki ilk PTR 2.1-2.3 yıl İlk PTE olayı ölümü 5-10 kat
Diğer Kalıtımsal Trombofililer ve PNH a Bağlı Tromboz PNH daha nadir olmasına rağmen, VTE riski diğerlerine göre oldukça yüksek
PNH da Trombozun Sık Görüldüğü Yerler Tromboemboli Tipi Hilmen 1995 (n=80) Hilmen 2007 (n=195) DVT veya PE % 33 %40 CVA/MI %16 %15 Tipik VTE (En sık) Atipik VTE > Genel Populasyon
Klinik Bulgular % 80 Yorgunluk, % 64 Dispne, % 62 Hemoglobinüri, % 44 Karın ağrısı,% 33 Göğüs Ağrısı
Hastaneye Yatan Olgularda Semptomlar
PNH Olgularında Yaşam Kalitesi Genel Fiziksel Emosyonel Sosyal Yorgunluk
Tromboz Riskinde Laboratuvar? PNH granülosit koloni boyutu ile LDH düzeyi arasında yakın bir ilişki var Klon boyutu < % 10 ise, medyan LDH düzeyi üst sınıra yakın Klon boyutu % 50 ise, medyan LDH düzeyi > 4.0x LDH üst sınırı LDH seviyeleri, PTE prevalansı yüksekliği VE göğüs ağrısı ile ilişkili
Kore Kayıt Çalışmasında Trombozla İlişkili Olan Klinik Bulgular ve Semptomlar 301 olgu
Kore Kayıt Çalışmasında Trombozla İlişkili 301 olgu Koloni boyutu arttıkça PTE görülme riski artıyor PTE ile başvuran hastalarda koloni boyutu fazla 301 olgu Olan Klinik Bulgular ve Semptomlar
Kore Kayıt Çalışmasında Trombozla İlişkili Olan Klinik Bulgular ve Semptomlar
PNH lı Hastalarda Az Tanınan Komplikasyonlar: Pulmoner basınçta artış ve Sağ ventrikül fonksiyonlarında azalma İntravasküler hemoliz Serbest Hemoglobin Endojen NO salınımında hızlı azalma Endotelyal Disfonksiyon, Düz kas kasılması
PNH lı Hastalarda Az Tanınan Komplikasyonlar: Pulmoner basınçta artış ve Sağ ventrikül fonksiyonlarında azalma Subklinik Pulmoner trombozlar (Dopler de % 36 PH) Sağ ventrikül EF sinde azalma Myokardiyal hasar
Trombozlu Hastalarda Ne Zaman PNH Aranmalı? Kalıtılan trombozlardan farklı olarak PNH lı olgulardaki trombozlarda farklı bir tedavi Aşağıdaki durumular ve açıklanamayan trombozu olan olgularda PNH aranmalı: Genç Beklenmedik yerlerde tromboz (İntra-abdominal, serebral ve dermal venler) Hemoliz bulguları Sitopeni
PNH Kimler Tedavi Edilmeli? Pıhtıları olan hastalar Hemoliz nedeni ile semptomatik anemisi olanlar Ciddi kemik iliği yetmezliği olanlar Tedavide Gri Zon Hemolizi olup semptomatik olmayanlar Uzun dönem koplikasyonların önlenmesi Trombozlar, böbrek yetmezliği, pulmoner hipertansiyon
Tedavi Seçenekleri Klasik PNH Yüksek klon boyutu (>50%) Yüksek tromboz Riski Kİ fonksiyonları iyi ve yüksek retikülosit sayısı sağlamaya çalışıyor Kırmızı hücre transfüzyonu gereksinimi Semptomatik Tedaviler Eritrosit transfüzyonu Folik Asit 3-5 mg/gün, B12 eksikliği varsa transfüzyon Demir Suplementi Bakteriyel enfeksiyondan korunma/ erken tedavi Kortikosteroidler Profilaktik warfarin? Eculizumab AA-PNH / Kİ hipofonksiyonunda immunsupresif tedavi Potansiyel Küratif Tedavi Allojenik Kemik İliği Nakli
PNH da Tromboz Tedavisi Başka bir nedene bağlı trombüslerdeki yaklaşım, (ancak kompleman aktivasyonu!) Heparin DMAH: Enoxaparin, Fondaparinux Warfarin Dabigatran
PNH da Antikoagülan Profilaksisi Vitamin K antagonistleri ile primer profilaksi riski azaltır ancak trombozu tamamen önlemez Granülosit Koloni boyutu >%50 olan olgularda warfarin profilaksi tedavisi alan olgularda: Warfarin alan 30 olguda tromboz Ø Warfarin almayan 39 olguda 10 yıllık tromboz riski % 36.5 Kanama riski
Trombotik Olaylar (#) Trombozlar Üzerinde Eculizumab ın 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 39 Tedavi Öncesi Etkisi 3 Tedavi sonrası P=0.0001 Trombotik olaylarda %92 azalma
Kompleman İnaktivasyonu Tedavisinden Sonra Antikoagülan Kesilebilir mi? İzlemde tüm olgularda 10-42 ay boyunca tromboz Ø
Gelecekte Neler Var? Günümüzdeki tedavileri geliştirmek Oral eculizumab Tedavi aralıklarını arttırmak Kompleman inaktivasyonu için başka yollar bulmak PNH hücrelerinin nasıl Kİ hücrelerin işgal ettiğini bulmak ve bunu geriye çevirmek Gen tedavisi Kök hücre nakli