HEMATOPOETĠK KÖK HÜCRE NAKLĠ ERKEN DÖNEM KOMPLĠKASYONLARI ġerife Koçubaba Ankara Onkoloji Eğitim ve AraĢtırma Hastanesi Kök Hücre Nakli Ünitesi
Hematopoetik kök hücre nakli (HKHN) uygulaması sırası ve sonrasında gelişen yaşamı tehdit edici komplikasyonların erken tanısı ve etkili tedavisi,naklin erken dönem mortalitesinin azaltılmasında büyük önem taşımaktadır
SUNUM KAPSAMI 1-Hepatik Sinüzoidal Obstrüksiyon Sendromu (HSOS) 2-Engrafman Sendromu 3-Graft Yetmezliği 4-Hemorajik Sistit 5-HKHN İlişkili Trombotik Mikroanjiyopati(TMA) 6-Diffüz Alveoler Hemoraji 7-İdiyopatik İnterstisyel Pnömoni Sendromu
1 - HEPATĠK SĠNÜZOĠDAL OBSTRÜKSĠYON SENDROMU (HSOS) Ağrılı hepatomegali, hiperbilirübinemi ve asit ile karakterize olan, HKHN sonrası gelişen karaciğer hastalığıdır. Damar problemi olmadan da meydana gelebildiği ve obstruksiyonun sinüzoidlerden başladığının saptanması nedeniyle VOD olan adı HSOS olarak değiştirilmiştir
ETYOPATOGENEZ Total vücut irradiyasyonu, kemoterapi ajanları ve ajanların spesifik sinerjist etkili kombinasyonları karaciğer sinüzoidal endotel hücrelerinde şekil değişikliğine yol açarlar Sinüzoidal döşemenin bozulması eritrositlerin direkt temasına yol açarak, sinüzoidal kan akımını obstrüksiyona uğratırlar
HSOS GELĠġĠMĠ ĠLE ĠLĠġKĠLĠ NAKĠL ÖNCESĠ RĠSK FAKTÖRLERĠ Kronik karaciğer hastalığı Karaciğerde metastaz varlığı Karaciğer bölgesine radyoterapi öyküsü Daha önceden HKHN yapılmış olması Daha önceden myeloablatif rejime maruziyet Nakil öncesi dönemde KCFT yüksekliği Nakil öncesi geçirilen infeksiyonlar İleri yaş Vankomisin, asiklovir kullanımı
HSOS GELĠġĠMĠ NAKĠL ĠLE ĠLĠġKĠLĠ RĠSK FAKTÖRLERĠ Busulfan ile hazırlık rejimi (özellikle po.) TBI Siklofosfamid, BCNU kombinasyonu Yüksek doz hazırlık rejimi Akraba dışı vericiden kök hücre nakli (Unrelated) Akraba HLA tam uygun olmayan vericiden kök hücre nakli(haploidentik)
KÖTÜ PROGNOZ Bazal serum kreatinin seviyesinin iki katına çıkması AST/ALT değerinin >750 U/L olması Refrakter trombositopeni Oksijen saturasyonunun düşmesi Ensefalopati + 7 gün/+ 14 günlerden önce gelişen tablo
KLĠNĠK HKHN ne sekonder gelişen HSOS hızlı seyredebilir. KHN sonrası genellikle 10-20.günlerde diğer olası sebeplerin dışlandığı; Hiperbilirubinemi Ağrılı hepatomegali Sıvı artışı Asitin sebep olduğu kilo artışı İleri olgularda plevral efüzyon ve nefes darlığı ile karakterizedir
HSOS KLĠNĠK TABLOSU 1-HAFĠF:Klinik olarak tanı kesin olmakla birlikte tedavisiz düzelir. 2-ORTA:Semptomlar için diüretik veya ağrı tedavisi gerekir. 3-AĞIR:Tedavi gerektirir. Ağır formda görülen böbrek yetmezliği genellikle hepatorenal kaynaklıdır ve organ yetmezliği ile ilişkilidir. Hepatorenal sendrom önemli bir mortalite nedenidir.
Hiperakut GvHH Sepsise sekonder kolestaz İlaç toksisitesi HSOS AYIRICI TANI Tümör infiltrasyonu Kalp yetmezliği benzeri semptomların neden olduğu durumların dışlanmasından sonra klinik ve laboratuar yardımı ile konur.
USG / Dopler USG Hepatomegali TANI Hepatik akımının azalması veya tersine dönmesi Hepatik venlerin ve safra yollarının dilatasyonu Asit Karaciğer biyopsisi Kesin tanı Ancak tablonun geliştiği dönemde hastanın klinik durumu uygun olmadığından genellikle biyopsi yapılamamaktadır
HSOS TANI KRĠTERLERĠ Seattle Kriterleri Transplant sonrası ilk 30 gün içinde aşağıdakilerden en az ikisinin varlığı İkter Hepatomegali ve sağ üst kadran ağrısı Asit ve/veya açıklanamayan kilo artışı
Baltimore Kriterleri Transplant sonrası 21. günden önce total serum bilirübin düzeyi 2mg/dL ve aşağıdakilerden en az ikisinin varlığı Ağrılı hepatomegali Vücut ağırlığının %5 ini aşan kilo artışı Asit
Modifiye Seattle Kriterleri Transplant sonrası ilk 20 gün içinde aşağıdakilerden en az ikisinin varlığı Hiperbilirübinemi (total serum bilirubin düzeyi 2mg/dL ) Hepatomegali veya karaciğer kaynaklı sağ üst kadran ağrısı Sıvı birikimi nedeni ile vücut ağırlığının %2 sini aşan kilo artışı
ÖNLEYĠCĠ TEDBĠRLER Bireysel yüksek risk faktörlerini tespit etmek ve hastalığın oluşmasında yüksek riske sahip olan rejimlerden kaçınılması Hepatik fibrozisi olan hastalarda hepatotoksik olmayan non-myeloablatif rejim kullanılması BU+CY rejimlerinde öncelikle CY verilmesi,iv BU tercih edilmesi Metronidazol ile BU aynı anda kullanımından kaçınılması Defibrodite Ursodeoksikolik asit Düşük doz heparin ve düşük moleküler ağırlıklı heparin kullanılması N-Asetilsistein
TEDAVĠ En önemli tedavi şekli destekleyici tedavidir. Hastaların %70-85 inde HSOS spontan olarak geriler. Asiti azaltma amacı ile diüretik tedavisi verilir. Sodyum kısıtlaması yapılır. Alınan sıvı/çıkarılan sıvı dikkatli takip edilmeli ve günlük kilo takibi yapılmalı. Karaciğere toksik ajanlardan kaçınılmalı. Enfeksiyonlar erken dönemde tanımlanıp, tedavi edilmeli. Anüri ve multiorgan yetmezliği tablosu olan genel durumu kötü hastalarda, hemodiyaliz ve mekanik ventilasyon gibi diğer destekleyici tedaviler kullanılabilir.
DEFĠBROTĠDE Endotele yapışmayı azaltan Lökosit kümeleşmesini azaltan Antitrombotik Anti-iskemik etkili polideoksiribonükleotiddir Önerilen uygulama şeması 25 mg/kg/gün, 4 eşit dozda, 2 saat İV infüzyon, 14 gündür.
2- ENGRAFMAN SENDROMU Nötrofil engrafmanının başladığı ilk 72-92 saat içerisinde proinflamatuar sitokinlerin aşırı üretimi nedeniyle sıklıkla Enfeksiyonla ilişkisiz ateş Alerjik olmayan deri döküntüsü ile gelişen tablodur İleri formunda (Aseptik şok sendromu) Derin hemodinamik kollaps Non kardiyojenik pulmoner ödem Multi organ yetmezliği
TANIDA MAJÖR KRĠTERLER Tanımlanmış infeksiyon etyolojisi olmadan ateşin 38.3 C ve üzerinde olması Vücut yüzey alanının %25 ve üzerini kaplayan tedavi ile ilişkisiz eritrodermik döküntü Diffüz pulmoner infiltrasyon Hipoksik nonkardiyojenik pulmoner ödemdir
TANIDA MĠNÖR KRĠTERLER Total bilirübinin 2 mg/dl den veya transaminaz seviyelerinin iki katından yüksek olması ile karakterize karaciğer yetmezliği Serum kreatinin seviyesinin bazal değerlere göre iki katından fazla artması ile karakterize böbrek yetmezliği Bazal vücut ağırlığının %2.5 una varan kilo artıģı Diğer nedenlerle açıklanamayan geçici ensefalopatidir.
TANI 3 major kriter 2 major kritere + en az 1 minör kriter varlığında konulur
ENGRAFMAN SENDROMUNDA TEDAVĠ Diürez ve steroidler temel tedavi stratejilerindendir Pulmoner semptomları ön planda olan, diffüz alveoler hemoraji gelişmiş hastalarda kortikosteroidler kullanılabilir Entübasyon ve mekanik ventilasyon gerektiren solunum yetmezliği ölümcül seyredebilir.
3 - GRAFT YETMEZLĠĞĠ Kemik iliği kaynaklı KHN sonrası 28 gün, Periferik KHN sonrası 21 günden fazla süren pansitopeni ve ciddi hiposellüler kemik iliği primer graft yetmezliği olarak tanımlanır. Primer engrafman sonrası takipte hastanın graftını kaybetmesi sekonder graft yetmezliğidir. Engrafmanın gecikmesi veya yeterli olmaması infeksiyon riskini ve mortalite riskini arttırır
RĠSK FAKTÖRLERĠ Yetersiz sayıda hematopoetik hücre infüzyonu Kemik iliği kaynaklı AKHN de yeterli engrafman için en az 2x10 8 mononükleer hücre infüze edilmelidir HKHN de infüze edilen kök hücre miktarının 2x10 6 CD 34+ hücre/kg altında olması graft yetmezliği riskini arttırır Myelofibrozisli hastalarda myeloid düzelme yavaş, eritrosit ve trombosit düzelmesi daha uzun olduğu için engrafman gecikebilir Splenomegali Nonmyeloablatif hazırlık rejimi uygulanan hastalar
RĠSK FAKTÖRLERĠ GvHH prfilaksisi amacı ile yapılan T hücre deplesyonu Transplantasyon sonrası ATG, MTX, gansiklovir, trimetoprim-sulfametaksazol kullanımı Transplantasyon sonrası CMV, HSV, mantar infeksiyonları, akut ve kronik GvHH,EBV ilişkili lenfoproliferatif hastalık Aplastik anemili hastalarda 1. derece akrabadan yapılan transfüzyonlar Unrelated nakiller Haploidentik nakiller Kordon kanı nakli
TEDAVĠ Primer graft yetmezliği:atg ve pentostatin ile immunsupresyonu takiben 2 ci nakil denenebilir Geç graft yetmezliği: Tam kimerizm durumunda 2 ci nakil yapılabilir Tam kimerik değil ise DLİ yapılabilir. Myelopoezisi uyaran rekombinant G-CSF kullanımı graft yetmezliğini önleyebilir. Zayıf graft fonksiyonlu hastaların %50-60 ında büyüme faktörü tedavisinden 14-21 gün sonrasında myelopoezis gelişebilir.
4 - HEMORAJĠK SĠSTĠT Hazırlık rejiminde kullanılan alkilleyicilerin yada virüslerin oluşturduğu bir komplikasyondur. Mesane başta olmak üzere üriner sistem mukozasını ilgilendiren, kanama ile seyreden bir tablodur. Hematüri, dizüri,pollaküri ve suprapubik ağrı ile ortaya çıkar. Profilaksi uygulanmadığında % 70,uygulanan olgularda %5-%35 sıklıkla görülmektedir.
ETYOLOJĠ ERKEN BAġLANGIÇLI HEMORAJĠK SĠSTĠT Yüksek doz hazırlama rejimlerinde kullanılan siklofosfamid,/ifosfamid in toksik metaboliti olan akroleinin üriner sistem toksisitesinden kaynaklanır. Busulfan,Melfelan TBI GEÇ BAġLANGIÇLI HEMORAJĠK SĠSTĠT Virüsler (BK virüs,adenovirüs,sitomegalavirüs ) Nadiren GvHH
TANI Klinik verilere dayanır Asemptomatik mikroskopik hematüriden,makroskopik hematürinin eşlik ettiği anüri tablosuna kadar geniş bir spektrumda görülebilir Üriner infeksiyonu dışlamak amacı ile orta akım idrar kültürü gönderilir. İdrar sitoloji incelemesinde (Anormal şekilli, hiperkromatik çekirdekli üriner epitel hücreleri görülebilir ) USG (mesane duvarında kalınlaşma, lümen içi hematom izlenebilir ) Sistoskopi
HEMORAJĠK SĠSTĠT KLĠNĠK EVRELEMESĠ Evre 0: İrritasyon semptomlarının olmaması Evre 1: Mikroskopik hematüri Evre 2: Makroskopik hematüri Evre 3: Makroskopik hematüri ve küçük pıhtılar Evre 4: Masif makroskopik hematüri nedeniyle idrar retansiyonu oluşumu Oluşan pıhtıları uzaklaştırmak için girişim gereksinimi
KORUNMA HĠDRASYON :3L/m²/gün MESNA Mesane koruyucu ajan olarak kullanılır Sülfidril bileşiğidir Ürotoksik ilaç metabolitlerine bağlanır ve inaktive eder Siklofosfamid/İfosfamid başlangıcından en az 30 dk önce infüzyona başlanmalıdır Yarılanma ömrü 20 dakikadır Sık bölünmüş dozlarda yada 24 saat infüzyon şeklinde verilir Genellikle mesna dozu ilaç dozunun %60-%120 sinden fazladır
TEDAVĠ Hafif seyirli olgular spontan düzelebilir Ağır veya uzayan semptomlar gerekir nedeniyle tedavi Trombositopeni düzeltilmeli,plateletler >50.000 olacak şekilde transfüzyon yapılmalıdır Kanama eğilimini artıran faktörler giderilmelidir Makroskopik hematüri varlığında hiperhidrasyon ve mesane irigasyonu yapılır Pıhtıların temizlenmesi veya kanayan odakların koterizasyonu için sistoskopi gerekebilir
TEDAVĠ Mesane içi uygulamalar Gümüş nitrat Formalin Prostaglandin %1-2 lik Aluminyum Mesane içi kompresyon balonu yerleştirilmesidir. Hiçbir yöntemle kontrol edilmeyen HS olgularında hipogastrik arterlerin ön dallarının ligasyonu veya embolizasyonu gibi girişimler yapılabilir
TEDAVĠ CMV Gansiklovir BK virus Sidofovir Ciddi hipogammagulobulinemisi olan hastalarda BK eradikasyonu için IVIG yararlı olabilir. Geç dönem hemorajik sistit gelişen hastalarda yeterli hidrasyon ile birlikte immunsupresyonun azaltılarak kesilmesi yeterli olabilir
TAKĠP BFT,hemoglobin/hematokrit ve platelet sayımı günlük bakılır.eğer kanama şiddetli ise daha sık kontrol edilmelidir. Hemostaz takibi yapılır. Alınan sıvı/çıkarılan sıvı dikkatli takip edilmeli ve günlük kilo takibi yapılmalıdır. İdrarda pıhtı varlığı takip edilmeli. Haftalık idrar kültürü bakılmalı.
5 -TROMBOTĠK MĠKROANJĠYOPATĠ (TMA) AKHN sonrası gelişebilen fakat net tanımlanmamış klinik tablodur. TMA için tanımlanan klinik ve laboratuar özelliklerin spesifik olmaması ve diğer transplant ilişkili komplikasyonlarla karışması nedeniyle görülme insidansı ve mortalitesi üzerinde çelişkili ifadeler mevcuttur.
ETĠYOPATOGENEZ TMA nın patogenezi mikrovasküler endotel hücre hasarı ile ilişkilidir Etyolojisi net olarak bilinmemekle birlikte - Hematopoetik kök hücre transplantasyonu - İlaçlar (siklosporin,sirolimus,yüksek doz kt vb.) - Radyoterapi - GvHH - Anjioinvaziv fungal veya viral infeksiyonlar neden olmaktadır
TMA GELĠġĠMĠNDE RĠSK FAKTÖRLERĠ Kalsinörin inhibitörleri kullanımı Akraba dışı donör Akut GvHH Sistemik infeksiyonlardır Dirençli hastalık Kadın cinsiyet
TANI Mikroanjiyopatik hemolitik anemi (MAHA) Trombositopeni İnfeksiyon dışı ateş Renal ve/veya nörolojik değişiklikler Klinik tablonun ortaya çıkışı genellikle +60.gün civarında olsa da bu süre ilk haftadan ikinci yıla kadar değişebilir.
TMA TANI KRĠTERLERĠ Periferik kan yaymasında > 4 şistosit varlığı İlerleyici trombositopeni Ani ve sürekli LDH artışı Hemoglobin düzeyinde azalma Transfüzyon ihtiyacında artış Serum haptaglobulin düzeyinde azalma Kreatin yüksekliği
TEDAVĠ Genel olarak destek tedavisi yapılır. Birinci basamakta mümkün ise kalsinörin inhibitörleri kesilmeli veya dozları azaltılmalıdır. Ancak bu hastalarda eş zamanlı akut GvHH tablosu gelişebildiği için bu ajanları kesmek zordur. Bu nedenle akut GvHH için glukokortikoidler ve ATG alternatif tedavi olarak düşünülebilir. Rituximab tedavi seçeneği olabilir.
6 - DĠFFÜZ ALVEOLER HEMORAJĠ (DAH) HKHN yapılan hastalarda noninfeksiyöz etyolojiye bağlı olarak gelişebilen bir alveoler hemorajidir. Sıklıkla nakilden sonraki ilk iki haftada gelişir Progresif dispne Hipoksi Nonprodüktif öksürük Nadiren hemoptizi Ateş Göğüs röntgeninde diffüz infiltratlar
ETĠYOPATOGENEZ Kesin olarak bilinmesede, kemoterapi ve radyoterapiye sekonder alveoler hasar ile nötrofil, sitokinler ve altta yatan infeksiyonları içeren çeşitli faktörlerin etkileşimi ile oluştuğu düşünülmektedir.
DAH RĠSK FAKTÖRLERĠ Yoğun kemoterapi AKHN GvHH Total vücut irradiyasyonu Torasik irradiyasyon İleri yaş Renal yetmezliktir
TEDAVĠ Koagülopatinin düzeltilmesi Yüksek doz kortikosteroid uygulanır. Tedavi süresi ve dozu hastanın yanıt düzeyine göre değişir. Trombosit sayısı 50.000/mm³ ün üzerinde tutulmalıdır. Küçük olgu serilerinde faktör VIIa ve aminokaproik asit kullanılabilir Enfeksiyoz nedenleri dışlamak amacı ile bronkoskopi,bal önerilir
7 ĠDĠYOPATĠK ĠNTERSTĠSYEL PNÖMONĠ İnterstisyel pnömoni yapan diğer nedenlerin dışlanması ile tanı konulabilir Genellikle HKHN sonrası 2-7. haftalar arasında ortaya çıkar
RĠSK FAKTÖRLERĠ GvHH İleri yaş Transplant öncesi yoğun kemoterapi Yüksek doz siklofosfamit Kan transfüzyonu Metotreksat kullanım öyküsü Total vücut ışınlamasıdır
TEDAVĠ Sürekli O2 desteği İnfeksiyondan kaçınmaya yönelik önlemler Yüksek doz kortikosteroid tedavide kullanılsa da etkin bir tedavisi yoktur Nütrisyon desteği Fizik tedavi
TEġEKKÜRLER
Kaynaklar: İ.Sarı-F.Altuntaş.Kök hücre naklinde erken dönem komplikasyonlar.hematolog 2011Kemik iliği transplantasyonu; J.Bruton-C.DeLeon-C.Williams.Hayatı tehdit eden nakil ilişkili toksisitelerin tedavisi.kan ve kemik iliği nakli destekleyici tedavi el kitabı.2008