BASİC-FGF, AEG-1, APC, COX-2, MMP-9 EKSPRESYONUNUN PROSTAT KARSİNOMLARINDA PROGNOSTİK FAKTÖRLER İLE İLİŞKİSİ Havva Erdem, Ümran Yıldırım, Ali Kemal Uzunlar, Handan Ankaralı, Kamil Çam, Ali Tekin, Ali Kayıkçı, Cem Şahiner, Murat Oktay, Leyla Yılmaz Aydın
Prostat kanseri, erkeklerde kanser ölümlerinin ikinci en sık nedenidir. Prostat kanserlerinin birçok epigenetik, genetik değişiklikleri tespit edilmesine rağmen nasıl başladığı ve ilerlediği ile ilgili belirsizlikler hala devam etmektedir.
Yeni bir transmembran protein olan AEG-1 uyarılmasının invaziv glioma ve prostat kanserinde invazyonu artırdığını gösteren yayınlar mevcuttur. Ek olarak FGF, MMP-9, COX-2, APC nin tümör invazyonu artırdığı tespit edilmiştir.
Basic FGF, FGF 2 ve 3 olarak ta bilinir. Hücrelerin proliferasyonu, farklılaşması, hayatta kalma, ve motilite dahil olmak üzere farklı süreçleri kontrol eder. FGF2 insan prostat kanseri, yanı sıra melanomlar, astrositom ve meme kanserleri akciğer, mesane, pankreas, baş ve boyun tümörleri dahil olmak üzere diğer birçok malign neoplazmlarda eksprese edilir.
FGF2, anjiogenezdeki rolü sebebiyle tümör gelişiminde önemli rol oynar.
Matrix metalloproteinazlar (MMP), yara iyileşmesi, doku yenilenmesi, anjiyogenez ve kanser gelişimi gibi birçok patolojik ve fizyolojik süreçlerle ilişkili olduğu uzun süredir bilinmektedir.
Matrix metalloproteinaz-9 (MMP-9), tümör invazyonu ve metastazında ekstrasellüler matriksin proteolitik parçalanmasında anahtar rol oynar. MMP-9 un çeşitli fonksiyonları kanser hastalarında metastazı önlemek için son derece umut verici bir hedef haline getirmiştir. Tümör anjiogenezisi ve progresyonunda geniş role sahiptir.
Siklooksigenazlar (COX) prostaglandin sentezinde görevli katalitik enzimlerdir. COX-2, anjiogenezin proliferasyonu, tümör metastazı, apopitozun inhibe edilmesi, epitelyal diferensiyasyonun inhibe edilmesi, mutajen üretiminin uyarılması gibi süreçlerde anahtar rol oynar.
APC nin, çeşitli çalışmalarda kolon kanserleri dışında prostat dahil olmak üzere birçok malignitede potansiyel rolü olduğu ortaya konmuştur. Primer ve metastatik prostat kanserlerinde APC de somatik bozukluklar dahil olmak üzere birçok değişiklikler tespit edilmiştir.
Bu çalışmada tümör anjiogenezisi ve progresyonunda rolü olduğu düşünülen Basic- FGF, MMP-9, COX-2, APC, AEG-1 ile prognostik parametrelerin ilişkili olup olmadığını ortaya koymaya çalıştık.
GEREÇ-YÖNTEM: Bu çalışma, 97 radikal prostatektomi örneklerinden oluşmaktadır. Uygun parafin blok seçilerek, Basic-FGF, MMP- 9, COX-2, APC, AEG-1 için immunohistokimyasal prosedürler uygulandı.
Çalışmada, seçilen vakalara ait raporlardaki mevcut prognostik parametreler (yaşı, Gleason skoru, tümör hacmi, invazyon, lenf nodu metastazı, cerrahi sınır, vezikülo seminalis invazyonu v.s.) kullanılmıştır.
İMMUNOHİSTOKİMYASAL DEĞERLENDİRME immunohistokimyasal markırlarda boyanma semikantitatif değerlendirildi. boyanma yok, grade 0 hafif, grade 1 orta, grade 2 şiddetli, grade 3 olarak değerlendirildi.
AEG-1X100 (GD:3)
APCX100 (GD:1)
C0X-2 X 100 (GD:2)
FGF X100 (GD: 1)
İstatistiksel Analiz Spearman Korelasyon Analizi, Ki-Kare Testi Analizi. İstatistiksel analizler PASW (vers. 18) kullanılarak yapıldı.
SONUÇLAR Olguların yaşları 44 ve 79 yaş (63.7 ± 7.2 yıl) arasında değişmekteydi. Tümör hacmi % 0,5-90 (14.4 ± 14.1) idi. Tümör Gleason skoru 32 olguda 6 (% 33), 53 olguda 7 (% 54,6), 5 olguda 8 (% 5.2) ) ve 7 olguda9(%7.2)idi. TNM ye göre 85 olgu PT2, 12 olguda PT3 idi..
SONUÇLAR: istatistiksel olarak MMP9 ve COX-2 arasında anlamlı ilişkiler bulunmuştur (r = 0.242, p = 0.017) (tablo-1). MMP9 ve APC (r = 0.207, p = 0.043) arasında, FGF ve AEG-1 arasında (r = 0.295 ve p = 0.004) anlamlı ilişkiler tespit edilmiştir (tablo-1).
Gleason skoru ile tümör hacmi ve yaş arasında anlamlı ilişki bulunmasına rağmen (r = 0.415 ve p = 0.0001 r = 0.246, p = 0.015) Basic-FGF, MMP-9, COX-2, APC, Ki67, AEG-1 ile ilişki bulunamamıştır.
TABLO-1
TARTıŞMA Çalışmalar göstermiştir ki sadece klinik muayene ile tedavi kararını vermek ideal metod değildir. Hem tanı hem de tedavi protokollerini geliştirmek için birçok yeni çalışma mevcuttur.
FGF2 hem normal hem de neoplastik hücrelerde potent büyüme faktörlerinden biridir.
FGF2 sinyalizasyonu potansiyel proliferasyon, sağkalım, invazyon, metastaz ve prostat kanserinde anjiyogenezi teşvik edebilir ve bu faaliyetlerin kaybı tüm kanser progresyonunun inhibisyonuna yol açabilir.
FGF2, anjiyogenezi teşvik etmek için endotel ve fibroblast hücreleri, epitel hücreleri tarafından ya da tümör uyarıcı faktör olarak hücreler tarafından salınır. mezenkimal Otokrin ve parakrin etki ile primer yada uzak metastaz meydana getirebilir.
Ropiquet ve ark. yaptığı çalışmada immortal insan prostat hücrelerinde güçlü promotor kontrol etkili olduğunu göstermişler.
Bu çalışmada FGF ile AEG-1 arasında anlamlı ilişki bulunmuştur.
AEG-1, prostatik hiperplazi ve normal prostat epitel hücreleri ile prostat kanser örnekleri karşılaştırıldığında, prostat kanser örneklerinde aşırı eksprese edildiğigörülmüştür. Belirgin klinik evre, tümör boyutu, lenf nodu yayılımı, uzak metastaz ve kötü sağkalım ile ilişkilidir.
Emdad ve ark. AEG-1 tümör metastaz ve progresyonunda önemli olduğunu ve NF-KB-bağımlı gen ekspresyonundaki değişikliklerin AEG-1 tümörojenik potansiyelinin güçlenmesinde kritik rol oynadığını belirtmişlerdir. Bu çalışmada FGF ile ilişki bulunmasına rağmen prognostik parametrelerle ilişki bulunamamıştır.
Özellikle iki ana çalışmada APC nin üzerinde durulmuştur. (Washington Aşkenazi Çalışması) bir toplum temelli çalışmada prostat kanserlerinde APC artışı ile birlikte olduğu görülmüş, İkinci çalışma vaka temelli çalışma, APC, BMI ve prostat kanseri arasında ilişkiyi modifiye edebileceği belirtilmiştir.
Poynter ark APC nin prostat kanserine yatkınlık açısından klinik olarak anlamlı bir rol oynama olasılıklarının düşük olduğunu söylemiştir.
Bu çalışmada ise MMP-9 ile APC arasında anlamlı ilişki bulunmuş olup klinik olarak anlamlı olduğu düşünülmüştür.
MMP-9 eksikliğinin perivasküler invazyonu azalttığına dair yayınlar da mevcuttur.
Bu çalışmada MMP-9 ile COX-2 ve APC arasında, FGF ile AEG-1 arasındaki ilişkinin prognoz açısından önemli olacağı sonucuna varılmıştır.
References BianX,WDu,LL,ShiJQ,ChengYS,LiuFX.CorrelationofbFGF,FGFR-1andVEGFexpression with vascularity and malignancy of human astrocytomas. Anal. Quant. Cytol. Histol. 22: 267 274, 2000. Dow JK, DeVere White RW. Fibroblast growth factor 2: its structure and property, paracrine function, tumor angiogenesis, and prostate-related mitogenic and oncogenic functions. Urology, 55: 800 806, 2000. Bjorklund M, Koivunen E. Gelatinase-mediated migration and invasion of cancer cells. Biochim Biophys Acta 2005;1755:37 69. Coussens LM, Fingleton B, Matrisian LM. Matrix metalloproteinase inhibitors and cancer: trials and tribulations. Science 2002;295: 2387 92. Roy R, Yang J, Moses MA. Matrix metalloproteinases as novel biomarkers and potential therapeutic targets in human cancer. J Clin Oncol 2009;27:5287 97. John A, Tuszynski G. The role of matrix metalloproteinases in tumor angiogenesis and tumor metastasis. Pathol Oncol Res 2001; 7: 14 23. Page-McCaw A, Ewald AJ, Werb Z. Matrix metalloproteinases and the regulation of tissue remodelling. Nature reviews Molecular cell biology. 2007; 8: 221 233. Liu X, Zhang N, Li X, Moran MS, Yuan C, Yan S, Jiang L, Ma T, Haffty BG, Yang Q. Identification of novel variants of metadherin in breast cancer. PLoS One. 2011;6 :e17582. Denkert C, Thoma A, Niesporek S, Weichert W, Koch I, Noske A, et al. Overexpression of cyclooxygenase-2 in human prostate carcinoma and prostatic intraepithelial neoplasia-association with increased expression of Polo-like kinase-1. Prostate 2007;67: 361-9. Freedland SJ, Terris MK, Csathy GS, Kane CJ, Amling CL, Presti JC Jr, et al. Preoperative model for predicting prostate specific antigen recurrence after radical prostatectomy using percent of biopsy tissue with cancer, biopsy Gleason grade and serum prostate specific antigen. J Urol 2004;171:2215-20. Ropiquet F, Berthon P, Villette JM, Le Brun G, Maitland NJ, Cussenot O, Fiet J. Constitutive expression of FGF2/bFGF in non-tumorigenic human prostatic epithelial cells results in the acquisition of a partial neoplastic phenotype. Int. J. Cancer. 1997;72: 543 547. Thirkettle HJ, Girling J, Warren AY, et al. Lyric/ AEG-1 is targeted to different subcellular compartments by ubiquitinylation and intrinsic nuclear localization signals. Clin Cancer Res 2009;15: 3003 13. Emdad L, Sarkar D, Su ZZ, Randolph A, Boukerche H, Valerie K, Fisher PB: Activation of nuclear factor kappab pathway by astrocyte elevated gene-1: implications for tumor progression and metastasis. Cancer Res 2006, b 66:1509 1516. Yoo BK, Emdad L, Su ZZ, et al. Astrocyte elevated gene-1 regulates hepatocellular carcinoma development and progression. J Clin Invest 2009;119:465 77. Nakamura T, Kuwai T, Kim JS, Fan D, Kim SJ, Fidler IJ. Stromal metalloproteinase- is essential to angiogenesis and progressive growth of orthotopic human pancreatic cancer in parabiont nude mice. Neoplasia 2007;9:979 86 41. Lehrer S, McCurdy LD, Stock RG, Kornreich R, Stone NN, Eng C. Body mass, age, and the APC I1307K allele in Ashkenazi Jewish prostate cancer patients. Cancer Genet Cytogenet 2000;122:131 3. Poynter JN, Cooney KA, Bonner JD, White KA, Tomsho LP, Rennert G, Gruber SB. APC I1307K and the risk of prostate cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006 Mar;15(3):468-73. Lokeshwar BL. MMP inhibition in prostate cancer. Ann N Y Acad Sci 1999;878:271 89. Liu Z, Li L, Yang Z, Luo W, Li X, Yang H, Yao K, Wu B, Fang W. Increased expression of MMP9 is correlated with poor prognosis of nasopharyngeal carcinoma. BMC Cancer. 2010 Jun 9;10:270.
SABRINIZ İÇİN TEŞEKKÜRLER